Меланотан-1, загар, витилиго, ЭПП

Ноотропные пептиды
24.04.2018
1. Противораковые пептиды. Классификация. Утвержденные препараты
01.05.2018

Меланотан I (Afamelanotide, Афамеланотид, CUV1647, Scenesse) – синтетический аналог альфа-меланоцитстимулирующего гормона (α-MSH). Имеет последовательность Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2. Этот пептид был открыт в университете Аризоны в результате исследования субстанций, способных стимулировать выработку меланина в коже. Кожный пигмент меланин — это природная защита от действия УФ-лучей, которые, как известно, являются одним из факторов риска возникновения рака кожи — меланомы. Действие меланотан I заключается в запуске каскада биохимических реакций и активации физиологических путей синтеза меланина в эпидермальном слое.

Аналогами меланотана I являются другие варианты α-MSH с несколькими перестановками-заменами аминокислот и корректировкой структуры в его исходной последовательности, в частности, пептиды меланотан II, PT-141 (бремеланотид). От меланотана I их отличает меньшая специфичность связывания с рецепторами, что обусловливает большее количество побочных эффектов. Так, например, меланотан I связывается только с рецептором MC1 (один из меланокортиновых рецепторов), запуская дальнейшую цепь реакций приводящую к меланогенезу. Меланотан II может активировать целый набор рецепторов (MC1, MC3, MC4, MC5), и в каждом случае проявляется физиологическая реакция, соответствующая функции рецептора. Наиболее часто побочные эффекты (от Меланотан II, ЗЕ-141) проявляются в виде головной боли и тошноты, несколько реже встречаются и другие нежелательные симптомы: слабость, сонливость, диарея, зуд, эрекция и некоторые другие.

Наличие D-аминокислот и норлейцина в аминокислотной последовательности известных аналогов α-MSH, в том числе и Меланотана I, позволяет повысить устойчивость пептидов к действию ферментов, т.е. увеличить их время жизни, а значит и воздействия на рецепторы.

(а) ящерица до (слева) и после (справа) введения меланотана I.

(b) ящерица до (слева) и после (справа) введения аналогаα-MSH без норлейцина и D-аминокислот.

Видно, что в отсутствие «нестандартных» аминокислот в пептиде пигментация быстро спадает.

Известно, что у человека время полувыведения Меланотана I составляет около получаса. Для достижения оптимальных результатов используют специальные формы введения Меланотана I в организм, в частности, подкожные «депо», из которых субстанция постепенно вымывается в кровяное русло. Таким образом, время между инъекциями препарата может увеличиваться до 5 дней. Например, доступны импланты фирмы Clinuvel, в каждом содержится 16 мг пептида. В качестве биодеградируемой подложки используется PLGA – сополимер гликолевой и молочной кислот.

Подобные импланты использовались в экспериментах по терапии витилиго – патологической депигментации кожи с не до конца выясненной этиологией. Пациенты получали 4 импланта в месяц, а также подвергались экспозиции ультрафиолетовым светом (UV-B). Результаты эсперимента приведены на иллюстрации.

Меланотан I также испытывался как перспективный препарат против эритропоэтической протопорфирии (EPP). Это врожденное заболевание, проявляющееся в виде повышенной чуствительности кожи к солнечному свету – возникает зуд, отеки, жжение, может повышаться температура. Было показано, что Афамеланотид способен увеличить время нахождения пациента при солнечном свете, повышает качество жизни, побочные эффекты при этом проявляются умеренно.

В 2010 году Афамеланотид под торговой маркой Scenesse получил разрешение на использование в качестве терапевтического средства против EPP в Италии. Через 5 лет Афамеланотид был разрешен европейским агентством лекарственных средств (EMA) для лечения пациентов с EPP.

По разным данным один имплант Scenesse эффективен в течение 60 дней и стоит 6200 USD: https://rosacea-support.org/scenesse-approved-for-epp-in-europe.html. Стоимость годового курса может превышать 80 тыс. евро: https://globenewswire.com/news-release/2017/04/12/959306/0/en/CLINUVEL-reaches-agreement-on-German-SCENESSE-pricing-through-AMNOG-Arbitration-Board.html

 

  1. Kanavy, H. E.; Gerstenblith, M. R. Ultraviolet radiation and melanoma. Semin. Cutaneous Med. Surg. 2011, 30 (4), 222−228.
  2. Design of MC1R Selective γ‑MSH Analogues with Canonical Amino Acids Leads to Potency and Pigmentation. J. Med. Chem. 2017, 60, 9320-9329
  3. Abdel-Malek, Z.; Suzuki, I.; Tada, A.; Im, S.; Akcali, C. The melanocortin-1 receptor and human pigmentation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1999, 885, 117−133.
  4. «Scenesse: Summary of Product Characteristics». EMA. 27 January 2016.
  5. Afamelanotide for Erythropoietic Protoporphyria N Engl J Med 2015; 373:48-59 DOI: 10.1056/NEJMoa1411481
  6. The Efficacy of Afamelanotide and Narrowband UV-B Phototherapy for Repigmentation of Vitiligo. AMA Dermatol. 2013;149(1):68-73. doi:10.1001/2013.jamadermatol.386