1. Противораковые пептиды. Классификация. Утвержденные препараты

Меланотан-1, загар, витилиго, ЭПП
26.04.2018
Пептидные стимуляторы гормона роста
04.05.2018

 

Рак, наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями, является основной причиной смерти в промышленно развитых странах мира. Как считают британские онкологи, список наиболее распространенных видов рака мало изменился за последние 40 лет. Четыре наиболее распространенных видов рака – легких, груди, кишечника и простаты – составляют 42% всех случаев заболеваний раком во всем мире, по данным проекта Globoscan, который представляет собой базу данных, ведущуюся Международной ассоциацией регистрации рака. Рак легких является наиболее распространенным видом рака среди мужчин во всем мире, в том время как рак груди наиболее распространен среди женщин.

Классическая терапия раковых заболеваний недостаточно эффективна из-за резистентности раковых клеток к лекарственным средствам и отсутствия их избирательности по отношению к опухоли. Пептидная терапия является новым и перспективным подходом к лечению многих заболеваний, включая рак. Основные достоинства и недостатки пептидной терапии представлены в таблице (Chem Biol Drug Des. 2013;81(1):136–47):

Достоинства Недостатки
Высокая эффективность Метаболическая нестабильность
Высокая специфичность и селективность Плохое проникновение через мембраны
Широкий круг возможных рецепторов- мишеней Низкая биодоступность при оральном пути введения
Низкая токсичность Плохая растворимость
Малое число побочных эффектов Быстрый клиренс (выведение из организма)
Низкий уровень аккумуляции в тканях Высокая стоимость производства
Большое разнообразие Высокая терапевтическая концентрация

По характеру взаимодействия с раковыми клетками пептиды можно разделить на следующие три группы (Curr Med Chem. 2012;19(22):3794–804):

1) Антимикробные / поро-формирующие пептиды (AMP) – это вид пептидов, способных формировать поры в клеточной мембране раковых клеток, вызывая их гибель за счет некроза или апоптоза.

2) Пептиды, проникающие через клеточную мембрану (CPP) – пептиды с небольшой массой (до 30 аминокислот), способные проникать через клеточные поры; обычно используются как транспортные белки для переноса активных веществ внутрь раковых клеток.

3) Пептиды направленной доставки (TTP) – эта группа пептидов позволяет осуществлять направленную доставку лекарств к раковым клеткам за счет связывания со специфическими маркерами на поверхности их мембран.

По механизму воздействия на опухоли известны следующие группы пептидов:

– воздействующие на пути передачи межклеточных сигналов;

– воздействующие на клеточный цикл;

– вызывающие гибель клеток (некроз или апоптоз);

– активаторы белка-супрессора опухолевого роста;

– влияющие на транскрипционные факторы;

– влияющие на уровень выработки гормонов (при лечении гормонозависимых опухолей);

– иммуномодуляторы.

За последние годы (J. Med. Chem. 2018, 61, 1382−1414), были успешно завершены клинические испытания шести онкопептидов и принято положительное решение американских и европейских регуляторов фармацевтического рынка о возможности их применения в качестве лекарственных средств. Еще 35 потенциально активных онкопептидов проходят различные фазы доклинических и клинических испытаний. Рассмотрим подробнее пептиды, которые на данный момент разрешены к выпуску.

Во-первых, это большая группа препаратов, предназначенных для лечения рака предстательной железы. Этот вид рака является гормонозависимым и поддается лечению, направленному на снижение выработки мужских половых гормонов. Агонисты гонадотропин-релизинг гормона (ГнРГ) необратимо снижают уровень тестостерона до посткастрационного уровня, что существенно снижает рост и активность опухоли.

Абареликс (Abarelix) – синтетический пептид, содержащий как натуральные, так и «синтетические» – не встречающиеся в природе – аминокислоты.

Ac-D-2Nal-D-Phe(4-Cl)-D-3Pal-Ser-N(Me)Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2

Выпускается немецкой фармацевтической компанией Praecis Pharmaceuticals в виде инъекционного препарата Plenaxis®. Согласно (Rev Urol. 2009 Spring; 11(2): 52–60) прием препарата в течение 253 суток увеличивает продолжительность жизни пациентов на 21% (с 88 до 106 месяцев).

Гозерелин (Goserelin) – синтетический декапептид — аналог (агонист) ГнРГ.

Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHNHCONH2

Выпускается компанией AstraZeneca в форме капсул пролонгированного действия для подкожного введения под торговой маркой Золадекс®. По данным (Rev Urol. 2005; 7(Suppl 5): S3–S12.) продолжительность жизни пациентов увеличивается на 39% (примерно до 120 месяцев).

Лейпролид (Lupron, Leuprorelin, Eligard, Lucrin) – еще один синтетический агонист ГнРГ с аналогичным действием.

Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt

Его действие, в отличие от Абареликса и Гозерелина, является обратимым и после прекращения применения препарата физиологическая секреция гормонов восстанавливается. Выпускается в форме гранулята для приготовления суспензии компаниями Sandoz Pharmaceuticals, AbbVie Inc., Takeda Pharmaceutical Company. По данным (Rev Urol. 2005; 7(Suppl 5): S3–S12.) после 453 суток приема Лейпролида у 51% пациентов (из 119 человек) наступила устойчивая ремиссия даже после отмены назначения препарата.

Дегареликс (Degarelix, Firmagon) является селективным синтетическим антагонистом ГнРГ.

Ac-D-2Nal-D-Phe(4-Cl)-D-3Pal-Ser-Phe(4-S-dihydroorotamido)-D-Phe(4-ureido)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2

Способен конкурентно и обратимо связывать гипофизарные ГнРГ-рецепторы, резко снижая высвобождение гонадотропинов, лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ). В отличие от агонистов ГнРГ, антагонисты этого гормона не индуцируют выброс ЛГ с последующей активацией выброса тестостерона, развитием опухоли и возможным симптоматическим обострением после начала лечения. Выпускается Rentschler Biotechnologie GmbH (Германия) в форме лиофилизата для приготовления раствора для подкожного введения (Фирмагон®). Согласно (Ther Adv Urol. 2013 Feb; 5(1): 11–24.) состояние устойчивой ремиссии наблюдалось у 65% пациентов (из 610 человек) после года приема препарата.

 

Следующий онкопептид, Мифамуртид (Mepact), являются иммуномодулятором.