3. Противораковые пептиды. Доклинические испытания

2. Противораковые пептиды. Клинические испытания.
08.06.2018
Семаглутид, пероральная форма
16.06.2018

 

В этом обзоре, посвященному противораковым пептидам, будут рассмотрены пептиды и пептидные комплексы, находящиеся на различных стадиях доклинических испытаний, которые проводятся преимущественно in vitro на культурах человеческих или мышиных раковых клеток, или in vivo на животных.

 

Условное обозначение и описание пептида Вид испытаний Объекты исследований
Антимикробные / поро-формирующие пептиды являются частью иммунной системы. Такие пептиды имеют положительный заряд и за счет этого присоединяются к отрицательно заряженной мембране раковых клеток, формируют в клеточной мембране поры, и вызывают гибель клеток за счет некроза (вызывается клеточный лизис) или апоптоза (разрушается мембрана митохондрий раковых клеток)
Магаинин II – Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Lys-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Asn-Ser – пептид, выделенный из кожи гладкой шпорцевой лягушки. Разрушает раковые клетки за счет образования пор в их плазматической мембране in vitro Клетки рака мочевого пузыря
NRC-3 (Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Lys-Trp-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Lys-Gly-Val-Lys-Ile-Ile-Gly-Gly-Ala-Ala-Leu-Asp-His-Leu) и NRC-7 (Arg-Trp-Gly-Lys-Trp-Phe-Lys-Lys-Ala-Thr-His-Val-Gly-Lys-His-Val-Gly-Lys-Ala-Ala-Leu-Thr-Ala-Tyr-Leu) – катионные пептиды, выделенные из зимней камбалы. Усиливают проницаемость мембран раковых клеток при совместном применении с цисплатином, что увеличивает эффективность последнего в 5,5 раз. in vitro и in vivo Рак молочной железы, мышиные раковые клетки молочной железы
Буфорин IIb Arg-Ala-Gly-Leu-Gln-Phe-Pro-Val-Gly-[Arg-Leu-Leu-Arg]3 – выделен из желудка дальневосточной жабы. Взаимодействует с ганглиозидами на клеточной мембране и индуцирует апоптоз раковых клеток. in vitro и in vivo Карцинома шейки матки, лейкемия, клетки рака легких
BR2 – Arg-Ala-Gly-Leu-Gln-Phe-Pro-Val-Gly-[Arg-Leu-Leu-Arg]2– является производным буфорина. Механизм действия схож с буфорином, дополнительно обладает способностью проникать внутрь раковых клеток, разрушая внутриклеточные мембраны in vitro Карцинома шейки матки, рак толстой кишки, клетки мышиной миеломы
Пептиды, проникающие через клеточную мембрану, имеют небольшой размер (до 30 аминокислот), используются как транспортные белки для переноса активных веществ внутрь раковых клеток. Эти пептиды имеют гидрофобную природу и состоят преимущественно из оснóвных остатков.
DoxTAT – комплекс доксорубицина и транс-активатора транскрипции (ТАТ). ТАТ представляет собой пептид (Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Pro-Gln), выделенный из ВИЧ, и отвечающий за проникновение вируса внутрь клеток. ТАТ позволяет переносить молекулы лекарственного препарата доксорубицина непосредственно внутрь раковых клеток. in vitro Рак молочной железы, клетки карциномы простаты крысы
Пептиды направленной доставки позволяют осуществлять направленную доставку лекарств к раковым клеткам за счет связывания со специфическими маркерами на поверхности их мембран.
RGD-SSL-Dox – представляет собой комплекс из стерически стабилизированных липосом (SSL) с включенным внутрь доксорубицином (Dox) и интегрированными на поверхности липосом пептидами RGD (Arg-Gly-Asp), которые связываются с белками интегрина, расположенными на поверхности раковых клеток. В результате такой целевой доставки эффективность доксорубицина увеличивается в 6-8 раз. in vitro и in vivo Меланома, клетки меланомы мыши
LPDPEGNGR – комплекс, содержащий липосомы поликатионного типа с включенными внутри них малыми интерферирующими РНК (миРНК) и интегрированными на поверхности липосом пептидами NGR (Asn-Gly-Arg), специфически связывающимися с рецепторами CD-13 на поверхности эндотелиальных раковых клеток. Доставленная таким комплексом миРНК ингибирует белок c-myc и индуцирует апоптоз. in vitro Клетки фибросаркомы
Терапевтические пептиды, воздействующие на пути передачи межклеточных сигналов – влияют в первую очередь на серин/треонин киназы, которые запускают каскады сигналов, передающих клеткам информацию о внешних стрессах. Существенная активация этих путей передачи сигнала наблюдается в различных видах опухолей.
PNC-2 и PNC-7 – пептиды (96 и 37 а.о. соответственно), являются производными GAP-связывающей области онкогенного белка р21. Введение этих пептидов вызывает трансформацию раковых клеток к их исходному фенотипу. in vitro Панкреатические раковые клетки
Кардиотонические натрийуретические пептиды: предсердный натрийуретический пептид, сосудо-расширяющий пептид, натрийуретический пептид длительного действия и калийуретический пептид проявляют противораковую активность за счет ингибирования межклеточных сигнальных киназ раковых клеток. in vitro и in vivo Рак поджелудочной железы, рак почки, аденокарцинома молочной железы, карцинома яичника, глиобластома, клетки легочной карциномы
RGDPEGSucPD0325901 – представляет собой конъюгат из пептида (RGD) – связывающегося с поверхностью раковых клеток, молекулы (PD0325901) – ингибитора МЕК-киназы, вызывающей остановку клеточного деления на фазе G1, и полиэтиленгликоля (PEG), необходимого для уменьшения скорости выведения препарата почками (ренального клиренса). Совместно препарат показывает высокую степень ингибирования роста метастаз. in vitro и in vivo Глиобластома
VWCS (Val-Trp-Cys-Ser) – синтетический тетрапептид, который блокирует АТФ-связывающий сайт киназы p38α. Эта киназа активно используется в качестве сигнала к делению клетками плоскоклеточного рака органов головы и шеи. Таким образом, введение пептида VWCS ингибирует пролиферацию данного типа раковых клеток in vitro Плоскоклеточный рак органов головы и шеи; клетки карциномы ротовой полости
FWCS (Phe-Trp-Cys-Ser) – синтетический тетрапептид, который блокирует другой важный сайт киназы p38α. Действие аналогично предыдущему пептиду. in vitro Плоскоклеточный рак органов головы и шеи; клетки карциномы ротовой полости
Терапевтические пептиды, воздействующие на клеточный цикл, влияют на переход клеток между фазами деления. Влияние осуществляется за счет связывания пептидов с циклин-зависимыми протеинкиназами (CDK) и их ингибиторами (CKI). Таким образом, предотвращается возможность деления раковых клеток.
p16 – Arg-Gln-Ile-Lys-Ile-Trp-Phe-Gln-Asn-Arg-Arg-Met-Lys-Trp-Lys-Lys (84-103 аминокислотная последовательность ингибитора циклинзависимых протеинкиназ p16) – связывается с CDK4/6 и ингибирует переход между фазами клеточного деления G1 и S, подавляя рост опухоли. in vitro Клетки опухоли поджелудочной железы
Bac-7-ELPp21 – конъюгат, состоящий из катионного антимикробного полипептида бактеницина (Bac-7) Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Arg-Pro-Pro-Arg-Leu-Pro-Arg-Pro-Arg-Pro-Arg, эластин-подобного полипептида ELP, обеспечивающего транспорт всего конъюгата и полипептидного фрагмента (Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Gly-Pro-Pro-Val-Ile-Ala-Pro-Ala-Pro-Glu-His-Thr-Lys-Ser-Val-Tyr-Thr-Arg-Ser) ингибитора протеинкиназ p21, вызывающего остановку деления (на стадии S или G2/М) и некроз раковых клеток. in vitro Клетки рака яичника
PenELPp21 – конъюгат, аналогичный предыдущей структуре, в которой антимикробный полипептид бактеницин заменен на полипептид пенетратин (Pen, Arg-Gln-Ile-Lys-Ile-Trp-Phe-Gln-Asn-Arg-Arg-Met-Lys-Trp-Lys-Lys), способный проникать через клеточные мембраны. in vitro Клетки рака яичника и рака шейки матки
Терапевтические пептиды, индуцирующие гибель клеток. Эта группа пептидов способна вызывать программируемую клеточную гибель – апоптоз (внутренний или внешний) или некроз — патологическую форму клеточной смерти, вызванную внешними воздействиями (физическими или химическими).
TAT-Bim – комплекс ТАТ-пептида, обеспечивающего проникновение внутрь клетки и BH3-доменного пептида Bim (Asp-Met-Arg-Pro-Glu-Ile-Trp-Ile-Ala-Gln-Glu-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-Asn-Ala-Tyr-Tyr-Ala-Arg-Arg), вызывающего апоптоз раковых клеток. in vitro и in vivo Мышиная Т-клеточная лимфома, рак поджелудочной железы, клетки меланомы
PoropeptideBax – пептид белка Bax (Asn-Trp-Gly-Arg-Val-Val-Ala-Leu-Phe-Tyr-Phe-Ala-Ser-Lys-Leu-Val-Leu-Lys-Ala-Leu-Ser-Thr-Lys-Val-Pro-Glu-Leu-Ile-Arg), вызывающего апоптоз раковых клеток за счет формирования пор во внутренних мембранах митохондрий, что способствует выделению в цитозоль зараженных клеток цитохрома С из митохондрий. in vitro Клетки меланомы
R8-Bax – в этом комплексе проапоптотический пептид Bax усилен полиаргининовым пептидом (R8 – 8 остатков аргинина), обеспечивающим проникновение через клеточную мембрану. in vitro и in vivo Рак шейки матки и мышиные клетки рака молочной железы
CT20p-NP – состоит из пептида (CTP20 – Val-Thr-Ile-Phe-Val-Ala-Gly-Val-Leu-Thr-Ala-Ser-Leu-Thr-Ile-Trp-Lys-Lys-Met-Gly), являющегося С-терминальной частью проапоптотического белка Bax и сверхразветвленной полимерной наночастицы (NP), нарушающей целостность мембран раковых клеток и обеспечивающих проникновение апоптотического фактора. in vitro и in vivo Рак груди и рак толстой кишки
RRM-MV – Asp-Asp-Asp-Cys-Trp-His-Val-Leu-Glu-Lys-Trp-Thr-Asp-Asp-Asp-Arg-Gln-Ala синтетический пептид, являющийся миметиком части белка M5 вируса миксомы, обеспечивающей проникновение вируса в клетку. Оказывает цитотоксическое действие на некоторые виды раковых клеток. in vitro Плоскоклеточная карцинома и злокачественная меланома
Терапевтические пептиды, активирующие белки-супрессоры опухолевого роста. Группа пептидов, которые нарушают взаимодействие белков-супрессоров опухолей со специальными белковыми факторами опухолей (MDM2), подавляющими белки супрессоры. Также эта группа пептидов запускает принудительную активацию белков супрессоров.
PNC-27; PNC-21; PNC-28 – эти три коротких пептида (15, 9 и 10 а.о. соответственно) синтезированы комплементарно MDM2-связывающим сайтам белка-супрессора p53. Введение этих пептидов уменьшает различные виды опухолей за счет активации белка-супрессора, при этом, не влияя на клетки незараженных тканей. in vitro Клетки рака шейки матки, рака толстой кишки, рака молочной железы, остеосаркомы, лейкемии, рака поджелудочной железы, меланомы
TAT-αHDM2 – пептидный комплекс, состоящий из ТАТ-пептида, обеспечивающего проникновение в клетку и пептида αHDM2, (Gln-Glu-Thr-Phe-Ser-Asp-Leu-Trp-Lys-Leu-Leu-Pro) препятствующего взаимодействию белка-супрессора p53 с онкогеном HDM2 (аналогом MDM2). В результате введения комплекса активность белка p53 восстанавливается. in vitro и in vivo Меланома, ретинобластома, остеосаркома, карцинома шейки матки
Терапевтические пептиды, влияющие на транскрипционные факторы, такие как c-Myc, N-Myc и L-Myc, регулирующие не только на процессы транскрипции, но и на клеточную дифференцировку, рост клеток и апоптоз.
IntH1-S6A, F8A – пептид, Arg-Gln-Ile-Lys-Ile-Trp-Phe-Gln-Asn-Arg-Arg-Met-Lys-Trp-Lys-Lys-Asn-Glu-Leu-Lys-Arg-Ala-Phe-Ala-Ala-Leu-Arg-Asp-Gln-Ile ингибирующий сайты присоединения транскрипционного фактора c-Myc с ДНК, что нарушает процессы транскрипции в раковых клетках. in vitro Клетки рака молочной железы
Pen-ELP-H1 – в данном конъюгате анти-транскрипционный пептид H1 (см. выше) усилен пенетратином, обеспечивающим проникновение в клетку и эластин-подобным полимером, обеспечивающим доставку конъюгата. Конъюгат существенно сокращает скорость роста опухоли. in vitro Клетки рака молочной железы
BACl-ELP-H1 – аналог предыдущего конъюгата, в котором пенетратин заменен бактерином. Уничтожает до 80% глиомных клеток. in vitro Глиома