Тимозины

Трипептид меди GHK-Cu, как стимулятор роста волос
11.10.2018
Тимозин бета 4 (ТB-500) и его актин-связывающий сайт. Стимуляция роста волос
27.10.2018

Тимозины представляют собой группу полипептидов, обладающих важными биохимическими функциями. Первоначально они были выделены из тимуса в 1966 году, а потом найдены во многих тканях и клетках. Выделяют два подсемейства тимозинов, различающихся по своим функциям и локализации:

α-тимозины локализуются в ядрах клеток и участвуют в репликации ДНК и/или процессах транскрипции;

β-тимозины находятся в основном в цитоплазме и обладают большим сродством к G-актину, регулируя клеточную моторику.

Оба подсемейства играют большую роль в регуляции иммунного ответа и функционировании сосудов, патогенезе рака, имеют хорошие перспективы использования в качестве молекулярных маркеров.

Таблица 1. Аминокислотные последовательности тимозинов:

Название Последовательность
Тимозин α1 Ac-SDAAVDTSSEITTKDLKEKKEVVEEAEN-OH
Тимозин α11 Ac-SDAAVDTSSEITTKDLKEKKEWEEAENGREAPAN-OH
Тимозин β4 Ac-SDKPDMAEIEKFDKSKLKKTETQEKNPLPSKETIEQEKQAGES-OH
Тимозин β8 Ac-ADKPDLGEINSFDKAKLKKTETQEKNTLPTKETIEQEKQ-OH
Тимозин β9 Ac-ADKPDLGEINSFDKAKLKKTETQEKNTLPTKETIEQEKQAK-OH
Тимозин β10 Ac-ADKPDMGEIASFDKAKLKKTETQEKNTLPTKETIEQEKRSEIS-OH
Тимозин β11 Ac-SDKPNLEEVASFDKTKLKKTETQEKNPLPTKETIEQEKQAS-OH
Тимозин β12 Ac-SDKPDLAEVSNFDKTKLKKTETQEKMPLPTKETIEQEKQATA-OH
Тимозин β15 H2N-SDKPDLSEVETFDKSKLKKTNTEEKNTLPSKETIQQEKEYNQRS-OH

 

В подсемейство α-тимозинов входят: паратимозин α, протимозин α, тимозин α1 и тимозин α11. Наиболее важным из них является тимозин α1 или тимальфазин, исходно выделенный из тимуса. Он представляет собой пептид, состоящий из 28 аминокислот (см. табл.), ацилированный по N-концу и имеющий кислотную группу на С-конце; прекурсором тимозина α1 является протимозин α1, состоящий из 111 аминокислотных остатков. Благодаря его иммунорегулирующим свойствам, тимозин α1 используется для лечения заболеваний, в которых участвует иммунная система: гепатитов В и С, а также рака печени. Хронический гепатит В является заболеванием, связанным с дисфункцией иммунной системы, и может повлечь за собой цирроз или гепатоклеточную карциному. Тимозин α1 действует как модулятор иммунной системы, активируя естественные клетки-киллеры, а также производство клеток CD3, CD4 CD8 у больных с хроническим гепатитом В и печеночной карциномой. Он также активирует производство цитокинов Th1, отвечающих за антивирусный иммунный ответ. Ряд in vitro исследований на клеточных моделях подтвердили возможность использования тимозина α1 в качестве средства, подавляющего вирусную активность ВИЧ и парагриппа. Тимозин α1 также увеличивает выживаемость иммуносупрессных животных, зараженных вирусом простого герпеса, гриппом или кандидозом.

Синергетический эффект тимозина α1 с другими цитокинами в лечении гепатита С показан в эксперименте на мышах, в котором он применялся в сочетании с интерфероном IFNα/β и амантадином. Показано, что сочетание всех трех препаратов значительно увеличивает выживаемость подопытных животных по сравнению с их раздельным применением.

В рандомизированном контролируемом исследовании, направленном на сравнение эффективности тимозина α1 и IFN α-2b при лечении гепатита В у трудноизлечимых больных, показано, что тимозин α1 более толерантный и, следовательно, дает меньше побочных эффектов у людей с пониженным иммунным ответом.

В модельном раке у мышей, тимозин α1 демонстрирует способность предотвращать возникновение рака внутренних органов, легких и меланомы, особенно при его использовании в комбинированной терапии с интерфероном IFN α-2b и циклофосфамидом.

На данный момент тимозин α1 применяется в качестве рекомендованного FDA орфанного лекарственного противоракового средства Zadaxin. В Российской Федерации он является активной фармацевтической субстанцией противоопухолевого препарата «Рефнот».

Вторым подсемейством является группа тимозинов β, в которую входят тимозины β-4, β-8, β-9, β–10, β-11, β-12, β-15 (см. табл.).

Тимозин β4 содержит 43 аминокислоты и экспрессируется на стадии эмбрионального развития, соответствующей образованию сердца. Это открытие, выполненное в ходе доклинических исследованиях на животных, подчеркивает возможности использования тимозина β4 для лечения пациентов с инфарктом миокарда. В доклинических исследованиях на мышах с индуцированным инфарктом, лечение тимозином β4 вызывало дифференциацию эндотелиальных и стимулировало миграцию здоровых кардиальных клеток к очагам поражения. Тимозин β4 также регулирует синтез хемокинов и цитокинов, образующихся при воспалении, контролирует функционирование белка актина, связываясь с ним, индуцирует синтез ламинина-5, необходимого для корректной адгезии клеток в процессе заживления ран для улучшения ре-эпитализации и синтеза коллагена.

Тимозин β15 состоит из 44 аминокислотных остатков. Он сверхэкспрессируется опухолями простаты, способствуя распространению раковых клеток из предстательной железы. Этот пептид может быть использован как биомаркер для диагностики рака и для дифференциальной диагностики доброкачественной и злокачественной опухоли предстательной железы. Тимозин β15 также запатентован в качестве средства лечения ран.

Тимозин β10 содержит 43 аминокислоты и экспрессируется эмбриональными клетками, а также клетками кишечной аденокарциномы. Тимозин β10 имеет высокую степень гомологии с тимозином β4, вследствие чего также способен связываться с актином и ингибировать его полимеризацию. Этот процесс наблюдается, в том числе, в клетках рака яичников, вызывая их апоптоз и может быть использован для лечения этого вида рака.

Тимозины группы β в виде готовых лекарственных форм на данный момент на фармацевтическом рынке не представлены.