Прамлинтид (Pramlintide, Симлин, Symlin)

IGF-1 (ИФР-1, Инсулиноподобный Фактор Роста 1)
02.02.2019

           Регуляцию содержания глюкозы в крови выполняют ряд пептидных гормонов поджелудочной железы, которые включают инсулин и амилин. Прамлинтид (торговое наименование Симлин) представляет собой инъекционный аналог гормона поджелудочной железы амилина, применяемый для лечения диабета (как типа 1, так и 2), разработанный Amylin Pharmaceuticals (в настоящее время полностью дочерней компанией AstraZeneca  AZ).

Аминокислотная последовательность:

KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2 (S-S)

Амилин, или островной амилоидный полипептид (IAPP), представляет собой пептидный гормон, состоящий из 37 аминокислотных остатков. Он секретируется совместно с инсулином из β-клеток поджелудочной железы в соотношении приблизительно 100: 1 (инсулин:амилин). Амилин играет роль в гликемической регуляции, замедляя опорожнение желудка и способствуя насыщению, тем самым предотвращая постпрандиальные (возникающие после еды) скачки уровня глюкозы в крови. Выделение амилина у больных диабетом понижено.

            Прамлинтид имеет такую же длину пептидной цепи как и амилин, но по строению отличается от природного гормона: в 25 положении остаток аланина, а в 28 и 29  положении -остатки серина замещены на пролин.

            По механизму действия прамлинтид является амлиномиметиком, функциональным аналогом природного гормона поджелудочной железы амилина. Амилин обладает активностью в ряде желудочно-кишечных и глюкодинамических систем. Имитируя его активность, прамлинтид действует для улучшения гликемического контроля посредством модуляции скорости опорожнения желудка, предотвращения постпрандиального повышения уровня гормона глюкагона. Глюкагон заставляет печень превращать накопленный гликоген в глюкозу, которая выделяется в кровоток. С другой стороны, высокий уровень глюкозы в крови стимулирует выделение инсулина. Инсулин позволяет глюкозе поглощаться и использоваться инсулинозависимыми тканями. Таким образом, глюкагон и инсулин являются частью системы обратной связи, которая поддерживает стабильный уровень глюкозы в крови. Амилин усиливает ощущение сытости, тем самым уменьшая потребление калорийной пищи и потенцируя потерю веса. Прамлинтид не пердназначен для похудения, хотя его применение несомненно помогает контролировать избыточный вес при диабете. Снижение веса при его применении индивидуально и может отличаться от пациента к пациенту. По-видимому, существует по меньшей мере три различных рецепторных комплекса, которые связываются с высоким сродством к амилину. Все три комплекса содержат рецептор кальцитонина в ядре плюс один из трех белков, модифицирующих активность рецептора, RAMP1, RAMP2 или RAMP3.

            И амилин, и инсулин высвобождаются одновременно при высоком уровне сахара в крови, которое обычно наблюдается после еды. При диабете типа 1 и типа 2 уровень амилина может быть низким, что приводит к накоплению сахара в крови.

            Прамлинтид применяется совместно с инсулином и помогает снизить уровень сахара в крови, который особенно высок после еды, поэтому прамлинтид вводят во время приема пищи. Использование прамлинтида не заменяет ежедневный прием инсулина, но может снизить необходимое количество инсулина, особенно перед едой.

            Лечащий врач может назначить прамлинтид, если прием только одного инсулина во время еды недостаточно снижает уровень сахара в крови. Это инъекционное лекарство, отпускаемое по рецепту, которое применяют при диабете 1 или 2 типа у взрослых.

            У пациентов с диабетом 1 типа уменьшают дозы инсулина во время еды на 50%, затем подкожно вводят SYMLIN в дозе 15 мкг, вводя непосредственно перед каждым основным приемом пищи.

Увеличивают дозу SYMLIN до следующего шага (30, 45 или 60 мкг), если не наблюдается тошнота в течение 3 дней. Если значительная тошнота сохраняется при уровне дозы в 45 или 60 мкг, дозу SYMLIN следует уменьшить до 30 мкг. Если доза 30 мкг также вызывает тошноту, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии SYMLIN.

            С диабетом типа 2, использующим инсулин во время еды уменьшают дозы инсулина во время еды (включая предварительно смешанные инсулины) на 50%, затем применяют SYMLIN в дозе 60 мкг подкожно, которую вводят непосредственно перед каждым основным приемом пищи. Увеличивают дозу SYMLIN с 60 до 120 мкг перед каждым основным приемом пищи, когда нет клинически значительной тошноты по меньшей мере менее в течение 3 дней. Если при дозе 120 мкг сохраняется значительная тошнота, дозу SYMLIN следует уменьшить до 60 мкг.

            Пациент должен проверять свой уровень сахара в крови так часто, как советует врач, например до и после каждого приема пищи и перед сном.

Фармакокинетические параметры прамлинтида изменяются при смешивании SYMLIN в одном шприце с обычными, NPH и 70/30 предварительно смешанными смесями рекомбинантного человеческого инсулина. Поэтому Симлин и инсулин нельзя смешивать, их нужно вводить в виде отдельных инъекций

            Инъекции производятся подкожно с помощью специального приспособления в виде ручки SymlinPen®, снабженной съемной иглой и дозатором, позволяющим вводить определенную дозу лекарственного препарата.

            Инъекция SYMLIN® (прамлинтид ацетата) может вызвать серьезные побочные эффекты, в том числе сильное понижение уровня сахара в крови (гипогликемию). Другие наиболее распространенные побочные эффекты SYMLIN включают в себя: тошноту,     рвоту, снижение аппетита, боль в животе, головную боль,
реакции в виде кровоподтеков, отека или зуда в месте инъекции.

            Наиболее тяжелым осложнением из вышеперечисленных является гипогликемия.

Даже когда терапия SYMLIN  применяется правильно в дополнении к инсулинотерапии,  уровень сахара в крови может упасть слишком низко, особенно при диабете 1 типа.      Гипогликемия развивается в пределах 3 часов после инъекции симлина. Симптомы сильного понижения уровня сахара в крови включают в себя:

°головокружение

°пошатывание

°потливость

°голод

°быстрое сердцебиение

°проблемы с концентрацией внимания или путаница

°изменение в зрительном восприятии

°головную боль

°раздражительность

°сонливость

            Люди с очень низким уровнем сахара в крови могут получить травмы во время вождения автомобиля, эксплуатации тяжелой техники или другой опасной деятельности.  Больному необходимо  иметь с собой всегда «быстрый» сахар (например, карамель, таблетки глюкозы, сок) или глюкагон для инъекций.

            Больше шансов получить очень низкий уровень сахара в крови, если пациент не следует инструкциям, чтобы уменьшить дозу  инсулина перед едой, использует больше SYMLIN или инсулина, чем предписано лечащим врачом, изменяет дозу инсулина без проверки уровня сахара в крови, ест меньше еды чем обычно, в том числе из-за плохого самочувствия, более физически активен, чем обычно, имеет низкий уровень сахара в крови перед едой, употребляет алкоголь.

            Доклинические исследования показывают, что амилин действует как нейроэндокринный гормон, который после высвобождения из β-клеток поджелудочной железы связывается с высокой аффинностью со специфическими рецепторами амилина в отдельных областях мозга, включая область пострема, где он вызывает висцеральные эффекты через блуждающий нерв. Амилин дополняет действие инсулина на регуляцию глюкозы во время еды благодаря нескольким эффектам, которые в совокупности регулируют скорость постпрандиального притока глюкозы в кровоток, тем самым лучше согласовывая скорость инсулин-стимулированной утилизации глюкозы. Эти эффекты включают подавление стимулируемой питательными веществами секреции глюкагона и замедление опорожнения желудка.

            Клинические исследования на пациентах с инсулином и сахарным диабетом 2 типа показали, что подкожная инъекция прамлинтида, синтетического, эквипотентного и растворимого пептидного аналога человеческого амилина во время приема пищи снижает постпрандиальную гиперглюкагонемию, замедляет скорость опорожнения желудка и следовательно, улучшенные постпрандиальные отклонения глюкозы в этой популяции пациентов.

            Прамлинтид  был изучен на взрослых с диабетом типа 1 и типа 2 в клинических испытаниях в течении периодов (тип 1: один 26-недельный, один 29-недельный, два 52-недельный; тип 2: один 26-недельный, один 52-недельный) в ходе которых была оценена эффективность и безопасность прамлинтида плюс инсулин во время еды по сравнению с одним инсулином во время еды. Прамлинтид был одобрен FDA для использования пациентами с диабетом 1 и 2 типа, которые используют инсулин. Прамлинтид позволяет пациентам использовать меньше инсулина, снижает средний уровень сахара в крови и существенно снижает повышение уровня сахара в крови, которое происходит у диабетиков сразу после еды. Помимо аналогов инсулина, прамлинтид является единственным препаратом, одобренным FDA для снижения уровня сахара в крови у диабетиков 1 типа с момента появления инсулина в начале 1920-х годов. В настоящее время в  США нет утвержденных  дженериков  Symlin. На аналоги  Symlin выдан патент США – Пептиды-агонисты амилина и их применение. Патент 5686411. Выдано: 11 ноября 1997 г. Изобретатель (и): Gaeta; Laura S. L. & Jones; Howard & Albrecht; Elisabeth Цессионарий (и): Amylin Pharmaceuticals, Inc. В патенте предложены аналоги-агонисты амилина и родственных фармацевтических композиций, а также способы лечения диабета и других состояний, требующих введение инсулина, а также способы лечения гипогликемии. Срок действия патента: 16 марта 2019 г. В настоящее время прамлинтид продается в США за 168.99 долл. за упаковку.

            С долями в 50% для BMS и 50% для AZ  Симлин наряду с другими противодиабетическими препаратами значительно усилил противодиабетические портфели компаний-покупателей (второе направление по мировым расходам после противоопухолевых препаратов — The Global Use of Medicines: Outlook Through 2016, IMS Health).

            В России рынок препаратов для лечения диабета остается импортозависимым – 93% стоимостного объема и 88% натурального объема обеспечивается иностранными производителями. После регистрации Симлин может занять свою нишу на рынке в России.