Семаглутид в терапии сахарного диабета 2-го типа

Получен сертификат соответствия на пептид TB-500
03.04.2019
Тимозин альфа 1 – иммуностимулятор широкого спектра
15.05.2019

 

Сахарный диабет 2-го типа (СД-2, диабет 2-го типа или инсулиннезависимый диабет, код по МКБ 10 – Е11) это хроническое метаболическое заболевание, которое характеризуется высоким уровнем сахара в крови (гипергликемией), резистентностью к инсулину и относительным недостатком инсулина, развивающееся как следствие нарушения взаимодействия инсулина с клетками тканей.

Общие симптомы включают повышенную жажду и сухость во рту, увеличенное образование мочи (полиурия), ожирение, зуд кожи, общую и мышечную слабость, а также плохую заживляемость ран. Зачастую симптомы появляются медленно. Долгосрочные осложнения включают болезни сердца, инсульты, диабетическую ретинопатию, которая может приводить к слепоте, почечную недостаточность и нарушение кровообращения в конечностях, что может явиться причиной ампутации. Кетоацидоз встречается редко. Диагностируют диабет с помощью анализов крови (уровень глюкозы в плазме натощак, тест на толерантность к глюкозе, уровень гликированного гемоглобина). Диабет 2-го типа зачастую возникает в результате ожирения и отсутствия физических нагрузок. В некоторых случаях имеется генетический риск развития данного заболевания.

Диабет 2-го типа составляет 80–90% случаев диабета, остальные связаны, главным образом, с сахарным диабетом 1-го типа и гестационным диабетом. Заболеваемость диабетом 2-го типа заметно увеличились с 1960 года, вместе с ростом числа случаев ожирения. По состоянию на 2015 год, данное заболевание было выявлено у 392 млн. человек, тогда как в 1985 году – лишь у 30 млн. человек. В 2018 году в мире насчитывалось уже более 500 млн. случаев диабета 2-го типа, причем его распространенность в странах с высоким и низким уровнем доходов сопоставима. Согласно прогнозам, в ближайшее десятилетие заболеваемость будет продолжать расти во всех странах, причем наибольший рост будет наблюдаться в странах с низким уровнем дохода. Аналитики предполагают, что количество больных к 2025 году удвоится. В России также наблюдается тенденция роста заболеваемости диабетом. Так, с 2003 по 2015 год включительно заболеваемость диабетом выросла с 2 до 4 млн. человек. На начало 2018 года в России было зарегистрировано 4,5 млн. человек с диагнозом диабет, причем в 94 % случаев – диабет 2-го типа. Предполагается, что фактическая распространенность диабета в России больше регистрируемой в 2–3 раза, и, таким образом, число больных может превышать 10 млн. человек. Количество болеющих и тенденции увеличения их количества свидетельствуют о высокой актуальности разработки и внедрения в медицинскую практику новых эффективных медицинских препаратов для лечения диабета.

Одним из современных перспективных противодиабетических препаратов является семаглутид (Semaglutide, Ozempic), разработанный датской компанией Novo Nordisk в 2012 году, и показавший эффективность для лечения ожирения благодаря подавлению чувства голода и тяги к еде. Принцип действия данного препарата основан на том, что семаглутид химически сходен с глюкагоноподобным пептидом-1 человека (GLP-1), степень их сродства составляет 94 %. Взаимодействие лиганда с рецептором GLP-1 стимулирует индуцируемую глюкозой секрецию инсулина. Рецептор функционирует на поверхности клетки и активируется в ответ на GLP-1 и его аналоги. Также он играет важную роль в сигнальных каскадах, ведущих к секреции инсулина, и проявляет нейропротекторные эффекты. Полиморфизмы в гене, кодирующем GLP-1, связаны с диабетом, поэтому данный белок является важной лекарственной мишенью для терапии диабета 2-го типа.

По сравнению с GLP-1, в молекуле семаглутида произведены две аминокислотные замены: аланин и лизин заменены на 2-аминоизомасляную кислоту и аргинин, соответственно (см. Рис. 1). Замена аланина предотвращает расщепление препарата ферментом дипептидилпептидазой-4. Кроме того, ацилирование длинноцепочечной (С18) алифатической дикислотой усиливает связывание лекарственного средства с белком крови (альбумином), что продляет его присутствие в системе кровообращения. Семаглутид увеличивает выработку инсулина и, по-видимому, также усиливает рост β-клеток в поджелудочной железе, являющихся участками биосинтеза инсулина. С другой стороны, препарат ингибирует глюкагон, который повышает уровень сахара в крови. Это ведет к уменьшению потребления пищи за счет снижения аппетита и замедляет пищеварение в желудке. Такое действие препарата ведет к снижению жировых отложений.

Рисунок 1. Структурная формула семаглутида.

Период полураспада семаглутида в крови составляет около 7 дней (165–184 часа), благодаря чему пациенту достаточно всего лишь одной инъекции в неделю. При этом препарат имеет незначительные побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, диарея, боли в животе или запоры. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями может возникнуть ретинопатия. В целом,       результаты исследования безопасности семаглутида сходны с таковыми для других агонистов рецептора GLP-1.

В настоящее время семаглутид одобрен для применения в качестве лекарственного препарата в США, Канаде, странах ЕС и Японии. Он может использоваться как в форме инъекционного, так и перорального препарата. В промежутке с 2008 по 2019 год успешно завершено 11 клинических испытаний семаглутида; 29 исследований находятся в активной фазе. По данным ClinicalTrials.gov (США), семаглутид подвергался не менее 94 клиническим исследованиям. Объектами являлись совершеннолетние пациенты мужского и женского пола, страдающие диабетом 2-го типа, а также здоровые люди. Во всех случаях размеры выборки участников являлись статистически значимыми. Исследования эффектов семаглутида на лицах младше 17 лет не проводились. Препарат сравнивался с плацебо и с уже известными лекарственными средствами, такими как Dulaglutide, Exenatide, Liraglutide, Insulin aspart (Novolog), Insulin glargine (Lantus), Sitagliptin, Empagliflozin, Canagliflozin, и Dapagliflozin (Farxiga). Кроме того, исследованы его эффекты на фоне приема метформина, оральных контрацептивов и ряда других широко используемых лекарственных средств. Ниже приведены важнейшие результаты клинических испытаний.

Так, основываясь на данных программы клинических испытаний SUSTAIN (FDA), семаглутид для применения раз в неделю одобрен в двух терапевтических дозах: 0,5 мг и 1 мг в форме предварительно наполненной шприц-ручки для подкожного введения. Его следует вводить один раз в неделю, в один и тот же день каждую неделю, и его можно принимать в любое время дня независимо от приема пищи.

Важным критерием эффективности противодиабетического препарата является уровень гликированного гемоглобина HbA1c (гликогемоглобин) в крови, поскольку он является интегральным показателем гликемии за три месяца. Высокий уровень HbA1c говорит о высокой гликемии за три последних месяца, что ассоциировано с угрозой возникновения осложнений (ретинопатии, нефропатии и др.). Этот показатель применяют обычно для оценки эффективности лечения диабета. В исследованиях семаглутид к 12-ой неделе дозозависимо снижал уровень HbA1c с исходного уровня, составлявшего 8,1 %, на -1,7 %, а массу тела на -4,8 кг. До 81 % пациентов достигали уровня HbA1c <7 %. Снижение уровня HbA1c и массы тела при использовании 1,6 мг семаглутида было выше, чем при применении лираглутида в дозировке 1,2 и 1,8 мг. Лечение препаратом также привело к статистически значимому снижению массы тела.

По данным клинических испытаний PIONEER 10 (57 недель, 8845 больных диабетом 2-го типа, завершены в 2018 году), через 52 недели при применении пероральной формы семаглутида в дозировке 14 мг наблюдалось статистически значимо большее снижение HbA1c на 1,8 % по сравнению со снижением на 1,3 % при использовании 0,75 мг дулаглутида при исходном уровне HbA1c 8,3 %. Снижение уровня HbA1c составило 0,7 % и 1,4 % у пациентов, получавших перорально 3 и 7 мг семаглутида, соответственно. Снижение массы тела на 52-ой неделе по сравнению с исходным также было статистически значимо и более значительно при пероральном введении семаглутида в дозе 14 мг со снижением на -1,9 кг по сравнению с увеличением массы тела на 1,1 кг при использовании дулаглютида. Люди, получавшие перорально 3 и 7 мг семаглутида, испытывали прибавку в весе на 0,1 кг и снижение массы тела на -1,0 кг, соответственно. По данным Японского диабетического общества, в результате терапии целевой уровень HbA1c менее 6,5% был достигнут у 21%, 43% и 58% людей, получавших перорально по 3, 7 и 14 мг семаглутида, соответственно, по сравнению с 41% людей, получавших 0,75 мг дулаглутида.

В результате исследования SUSTAIN 3 (56 недель, 813 пациентов) средний уровень HbA1c, на момент начала эксперимента составлявший 8,3 %, был снижен на 1,5 % при использовании семаглутида и лишь на 0,9 % при использовании эксенатида. Средняя масса тела (95,8 кг на начальном уровне) снижена на 5,6 кг при применении семаглутида и на 1,9 кг – эксенатида. Значительно больше пациентов (67%), получавших семаглутид, достигли уровня HbA1c <7,0 % по сравнению с теми, кто принимал эксенатид (40 %).

В исследовании SUSTAIN 4 (30 недель, 1089 пациентов) в качестве препарата сравнения на фоне приема метформина был выбран инсулин гларгин. При среднем исходном уровне HbA1c, равном 8,17 %, на 30-ой неделе пациенты достигли снижения на 1,21 % и 1,64 % при применении 0,5 и 1,0 мг семаглутида, соответственно, против уменьшения на 0,83 % при лечении инсулин гларгином. Средний вес тела в начале исследования составлял 93,45 кг; на 30-ой неделе пациенты достигли снижения веса на -3,47 кг и -5,17 кг (0,5 · и 1,0 мг семаглутида, соответственно) против прибавки в весе на 1,15 кг при лечении инсулин гларгином.

Как видно из результатов исследований, семаглутид выгодно отличается от прочих противодиабетических препаратов. Так, по сравнению с лираглутидом, требующим ежедневного введения, в случае семаглутида достаточно еженедельного применения, что делает его более комфортным для пациентов. Что касается дулаглутида, то, несмотря на аналогичную частоту введения, эффективность семаглутида, как показано в результате клинических испытаний SUSTAIN 7, последний значительно превосходит дулаглутид как по снижению уровня HbA1c, так и по уменьшению массы тела пациентов. Также, семаглутида сильнее и в меньшей дозировке снижает HbA1c, чем эксенатид. В отличие от инсулин гларгина, семаглутид при одновременном приёме с метформином ведет к снижению массы тела, но не к ее повышению, также он эффективнее регулирует уровень HbA1c.

Таким образом, семаглутид имеет хорошие перспективы в терапии сахарного диабета 2-го типа и обладает существенными преимуществами перед другими противодиабетическими препаратами.

Semaglutide (0,5 mg)