Aviptadil в лечении эректильной дисфункции

Косметические пептиды 2.0
Косметические пептиды 2.0
10.06.2019

Вазоактивный Интестинальный Пептид (Vasoactive intestinal polypeptide, VIP, ВИП,) представляет собой пептид из 28 аминокислотных остатков (Рис. 1), принадлежащий к семейству глюкагонов/секретинов и являющийся лигандом рецепторов, сопряженных с G-белком класса II (GPCRs). VIP вырабатывается во многих тканях позвоночных, включая кишечник, поджелудочную железу и супрахиазматические ядра гипоталамуса. У человека пептид кодируется геном VIP. VIP стимулирует сердечные сокращения, вызывает расширение сосудов, увеличивает гликогенолиз, снижает артериальное давление и расслабляет гладкую мышцу трахеи, желудка и желчного пузыря. Период полураспада (t½) VIP в крови составляет около двух минут. VIP воздействует на рецепторы VPAC1 и VPAC2. При связывании с VPAC2 запускается G-альфа-опосредованный сигнальный каскад. В ряде систем VIP-связывание активирует аденилциклазу, приводя к активации протеинкиназы А (PKA) и циклического аденозинмонофосфата. Затем PKA запускает другие внутриклеточные сигнальные пути, такие как фосфорилирование CREB и других транскрипционных факторов. Кроме того, уровень GABA связан с VIP, поскольку они вырабатываются совместно. За период с 1998 по 2004 гг. проводились четыре клинических исследовании, в т.ч., фазы I, по действию VIP при ХОБЛ, лёгочной гипертензии и синдроме острой дыхательной недостаточности у взрослых, однако результаты не были опубликованы. В 2018 г. стартовала фаза II испытаний по изучения влияния растворимой формы VIP (PB1046; PhaseBio Pharmaceuticals, Inc.) с t½ увеличенным до 60 часов на пациентах, страдающих легочной артериальной гипертензией.

Aviptadil в лечении эректильной дисфункции

На основе VIP был разработан препарат Авиптадил (Aviptadil, Senatek) представляет собой инъекционную форму VIP в комбинации с адренергическим лекарственным средством фентоламином (Рис. 1). Такое сочетание обусловлено тем, что фентоламин (регитин) – обратимый неселективный α-адренергический антагонист. Его основное действие проявляется в расширении сосудов из-за блокады постсинаптических α1-адренорецепторов. При инъекционном введении вызывает расширение кровеносных сосудов, увеличивая тем самым кровоток. При введении в половой член (интракавернозно) он увеличивает приток крови и приводит к эрекции. Два активных компонента имеют дополняющее действие: VIP оказывает сильное влияние на вено-окклюзионный механизм (а именно, снижает отток крови), но мало влияет на артериальный приток, тогда как фентоламин увеличивает артериальный кровоток, не влияя на вено-окклюзионный механизм. Аналогичная комбинация используется в препарате Invicorp (Plethora Solutions), также вводимом интракавернозно.

Aviptadil в лечении эректильной дисфункции

Рисунок 1. Аминокислотная последовательность VIP и структура фентоламина.

Такие препараты, как правило, снабжаются специально разработанным автоинъектором, который делает процесс самоинъекции весьма легким и помогает обеспечить точную и относительно безопасную доставку препарата. Интракавернозная инъекция представляет собой инъекцию в основание (лат. rádix pénis) полового члена. Этот участок часто используется у взрослых мужчин для введения препаратов с целью диагностики или лечения эректильной дисфункцией (ЭД), под которой понимается неспособность мужчины поддерживать эрекцию во время полового акта в ≥ 25 % из всех случаев, и которой страдает около 150 млн. человек старше 40 лет. Лекарственные препараты против ЭД, вводимые интракавернозно, обычно вызывают набухание полового члена в течение 10–15 минут. Общие побочные эффекты могут включать приапизм, кровоподтеки, фиброз, болезнь Пейрони и боль.

В 1997 года компания Senetek подала заявку на регистрацию авиптадила в Дании и в Ирландии для лечения ЭД средней и тяжелой степени, а также на получение разрешения для продажи авиптадила в Швейцарии, Южной Африке и Новой Зеландии. В 2000 году препарат одобрили для применения в Новой Зеландии. Все клинические испытания были отложены в 1999 г. после того, как FDA сообщило о проблемах безопасности, связанных с препаратом конкурентов (Vasomax; Zonagen Inc / Schering-Plough Corp), содержащим фентоламин. Это не повлияло на мероприятия по поддержке регистрации авиптадила в ЕС, однако клинические исследования некоторое время не проводились. В 2000 г. изучение канцерогенности на животных моделях не выявило отношения препарата к показателю канцерогенного риска для людей. В июле 2000 г. FDA позволило проводить исследования в США на людях с продолжительностью не более 3 месяца и общим количеством доз, не превышающим трех в неделю. В 2003 г. препарат показал нейропротекторный эффект на мышиной модели болезни Паркинсона, который связан с блокировкой активации микроглий. Авиптадил (25 мкг) в сочетании с 1–2 мг фентоламина продемонстрировал клиническую эффективность в 74 % по сравнению с 13 % с плацебо, За период 12-месячного наблюдения сообщалось о редких побочных эффектах этой комбинации: частота приапизма, боли и фиброза была низкой – 0,06, 0,5 и 0 %, соответственно. Комбинированная терапия авиптадилом/фентоламином также оказалась эффективна у 67–73 % пациентов, которые не реагируют на однократные инъекции монопрепаратов. По состоянию на 2018 г., комбинация авиптадил/фентоламин (Invicorp©) в аналогичных авиптадилу фирмы Senetek пропорциях (25 мкг и 1 или 2 мг мезилата фентоламина) была клинически одобрена в Дании, Великобритании и Новой Зеландии. Клинические исследования показали, что Invicorp эффективен у ≥ 80 % мужчин с ЭД, включая тех, кто не отреагировал на другие методы лечения.

Таким образом, авиптадил в сочетании с фентоламином, при наличии сексуальной стимуляции, является эффективным средством интракавернозной терапии для пациентов с ЭД средней и тяжелой степени, практически не имеет неприятных побочных эффектов и связан с очень низкой частотой возникновения боли в пенисе и незначительным риском приапизма. По оценкам специалистов, в одних только США насчитывается > 6 млн. мужчин, для которых пероральные препараты от ЭД не являются приемлемым вариантом лечения и для которых вводимые интракавернозно средства оказываются безопасной и эффективной альтернативой. Последнее указывает на актуальность дальнейших разработок препаратов на основе вазоактивного интестинального пептида.

PT-141 и либидо