Матрикины Pal-GHK, Pal-GQPR и Pal-KTTKS

PT-141 для терапии женской сексуальной дисфункции одобрен FDA
PT-141 для терапии женской сексуальной дисфункции одобрен FDA
26.06.2019
MGF и PEG-MGF: Механический Фактор Роста и его биоактивность
MGF и PEG-MGF: Механический Фактор Роста и его биоактивность
15.07.2019

Матрикины Pal-GHK, Pal-GQPR и Pal-KTTKS – эффективные антивозрастные пептиды, в составе “Anti-age” косметики.

Матрикинами называют пептидные последовательности длиной до 20 аминокислотных остатков, которые являются продуктами гидролиза белков дермального матрикса – коллагена, фибронектина и эластина. Высвобождаемые пептиды являются аутокринными и паракринными мессенджерами, регулирующими процесс заживлении поврежденной дермальной ткани, воздействуя на соответствующие рецепторы [1]. Кроме того, некоторые из этих пептидов способны регулировать пролиферацию, апоптоз и миграцию клеток, а также продуцирование протеазы [2]. Благодаря своей активности, матрикины могут играть значительную роль в нормальных физиологических или патологических процессах, таких как заживление ран или инвазия опухолей. В основе механизма действия матрикинов лежит их способность сообщать фибробластам о повреждении компонентов матрикса, что стимулирует фибробласты к синтезу новых белков. Такой механизм работает не только при повреждении, но и в нормальной ткани, регенерируя нарушенные в результате старения структуры. Также они активируют определенные гены, участвующие в процессе обновления внеклеточного матрикса и пролиферации клеток [3]. Матрикины относятся к пептидным биорегуляторам. Такие биорегуляторы нашли широкое применение в разработке лекарственных препаратов, а также косметических средств. Зачастую пептидные биорегуляторы получают из животного или растительного сырья, но явными преимуществами обладают их синтетические аналоги, поскольку химически синтезированные пептиды значительно безопаснее и эффективнее благодаря возможности обеспечить нужное качество и чистоту продукта, то есть избежать загрязнения близкими по молекулярной массе и химическим свойствам биоактивными примесями. Однако роговой слой кожи является мощным защитным барьером, поэтому трансдермальная доставка биологически активных пептидов вызывает затруднения.

Как правило, проникающая способность зависит от различных факторов: физико‑химических свойств вещества (константа диссоциации кислоты [pKa], размер молекулы, стабильность, склонность к связыванию с другими веществами, растворимость и коэффициент распределения); время проникновения; целостность и толщина кожи; область нанесения; продолжительность применения и т.д. [4]. В связи с этим, можно сформулировать ряд требований к соединению, предназначенному для нанесения на кожу:

  1. Молекулярный вес менее 500 Da;
  2. Логарифм коэффициента распределения октанол/вода в диапазоне 1–3;
  3. Температура плавления менее 200 ºС;
  4. Растворимость в воде > 1 мг/мл;
  5. Незначительное количество полярных фрагментов.

Поскольку пептиды содержат много полярных амидных связей и обладают большой молекулярной массой, они имеют низкую диффузионную способность по отношению к коже. Кроме того, пептиды по своей природе гидрофильны. Следовательно, липофильный роговой слой кожи значительно препятствует их проникновению. Одним из популярных подходов к улучшению доставки пептидов при нанесении их на кожу заключается во введении в структуру молекулы фрагментов жирных кислот для повышения липофильности всей структуры. С этой целью довольно часто применяют пальмитоильные производные. Далее мы рассмотрим три из наиболее известных пальмитоил‑матрикинов: пальмитоил трипептид‑1 (Pal‑GHK), пальмитоил тетрапептид‑7 (Pal‑GQPR) и пальмитоил пентапептид‑4 (Pal‑KTTKS), которые нашли широкое применение в косметике и средствах для ухода за кожей.

 

 Pal‑GHK (Palmitoyl Tripeptide‑1; Biopeptide‑CL)

Пальмитоил трипептид‑1 (аминокислотная последовательность: Pal‑Gly‑His‑Lys = Pal‑GHK), представляет собой сигнальный пептид запуска обновления коллагена [5]. Незамещенный GHK первоначально был выделен из плазмы человека в 1973 году, а его способность стимулировать заживление ран обнаружили в 1985 году [4]. GHK сопоставим по активности с ретиноевой кислотой, однако он не вызывает раздражения при нанесении на кожу. При применении, GHK стимулирует синтез коллагена и гликозаминогликана, и, таким образом, укрепляется эпидермис и уменьшаются морщины. Предполагается, что данный пептид действует на трансформирующий ростовой фактор бета (TGFβ), посредством этого стимулируя фибриллогенез. Изначально считалось, что GHK является лишь пептидом‑носителем ионов меди, так как он значительно улучшает способность меди к прониканию через кожу. Медь хорошо известна своей ролью в ферментативных реакциях, связанных с восстановлением кожи и выработкой коллагена. Например, трансдермальная GHK-доставка меди может способствовать активизации медьзависимого фермента лизилоксидазы, который обеспечивает сшивание тропоэлазина во внеклеточном матриксе [6]. Тем не менее, было показано, что и в отсутствии меди GHK также оказывал благотворное влияние. GHK, не содержащий Cu, способствовал образованию стволовых клеток и усиливал пролиферацию базальных эпителиальных клеток, а также увеличивал экспрессию интегрина кератиноцитами [7]. Другое исследование показало, что GHK отвечает за усиление пролиферации фибробластов [8]. Следовательно, GHK можно отнести как к пептидам‑носителями, так и к сигнальным пептидам.

Pal‑GHK (biopeptide‑CL), является пальмитоил‑производным GHK, которое является весьма липофильным, благодаря чему легче проникает сквозь роговой слой кожи и вызывает меньшее раздражение, чем ретинол и третиноин, что делает липофильные производные GHK привлекательным вариантом для применения в средствах, предназначенных для уменьшения мелких морщин на коже, причем такая дериватизация пептида проходит без ущерба для желаемого антивозрастного действия на кожу и других его полезных свойств [8, 9].

Pal‑GHK используется в средствах по уходу за кожей против морщин и косметических композициях. Его эффективность доказана рядом клинических испытаний. В исследовании на 15 женщинах‑добровольцах крем, содержащий пальмитоил трипептид‑1, наносился два раза в день в течение четырех недель, что привело к статистически значимому сокращению длины морщин, их глубины и шероховатости кожи. В другом исследовании в течение четырех недель наносили инертный крем или крем, содержащий пальмитоил трипептид‑1, на кожу 23 здоровых женщин‑добровольцев [10], документируя небольшое, но статистически значимое увеличение толщины кожи (~ 4 % по сравнению с плацебо) при концентрации Pal‑GHK 4 ppm. в креме-носителе [11].

Комбинация Pal‑GHK‑трипептида и Pal‑GQPR‑тетрапептида продается как средство против морщин с торговым названием Matrixyl™ 3000. Слепое рандомизированное клиническое исследование, в котором 28 добровольцев дважды в день наносили крем, включающий активное соединение, на половину лица и одно предплечье, а также плацебо на другую половину лица и другое предплечье, показало повышение плотности кожи и ее утолщение, а так же  наблюдалось значительное улучшение структуры волокон кожи в папиллярной области, что указывает на эффективность данной комбинации пептидов против морщин [12]. Содержание Pal‑GHK и Pal‑GQPR в таком креме, заявленное в патенте, может находиться в диапазоне 0.0001 % и 5 % от массы данной композиции [12]. Оптимальным содержанием Pal‑GHK в композиции, очевидно, можно считать 3 %, поскольку именно в такой дозировке рекомендуют вводить в конечный продукт ингредиент Apep Poly-3, представляющий собой собственно Pal‑GHK [13].

Для улучшения биодоступности незамещенного GHK и уменьшения деградации пептида под действием ферментов на коже был изучен подход, используемый в мезотерапии (микроинъекции препарата или нанесение препарата на кожу с микропроколами). В 2019 году клиническое исследование было проведено на 24 пациентах (возраст 18–35 лет), страдающих акне. В результате была показана эффективность такого подхода в зажислении шрамов от акне [14].

В настоящее время Pal‑GHK входит в состав компонентов для производства декоративной косметики/макияжа и средств для ухода за кожей, включая солнцезащитные средства, под названиями Apep Poly-3, C‑Pep™, Bio‑bustyl™ , Regestril™, Maxi‑lip™, Bio‑bustyl™ PH, Haloxyl™ и Matrixyl®.

Компанией Sederma получено два действующие на территории Франции и стран ЕС патента (EP2699223 и EP2714001 от 2014 года [15]) на новые косметические средства, содержащие Pal‑GHK.

 

Pal‑GQPR (Palmitoyl tetrapeptide‑7; Rigin™)

Пальмитоил тетрапептид‑7 (аминокислотная последовательность: Pal‑Gly‑Gln‑Pro‑Arg = Pal‑GQPR) формально не является матрикином, поскольку он получен из макромолекулы матрицы, и представляет собой фрагмент природного иммуноглобулина IgG. К пептиду присоединена пальмитиновая кислота, алифатическая цепочка которой резко повышает его липофильность и, таким образом, повышает его сродство к коже человека, увеличивая биодоступность препарата. Pal‑GQPR не только снижает выработку противовоспалительного медиатора интерлейкина‑6 базальными кератиноцитами, стимулирует синтез макромолекул в клеточной культуре, но также способствует снижению базального и УФ‑индуцированного высвобождения IL‑6 в кератиноцитах и фибробластах, служит противовоспалительным агентом после воздействия УФ‑бета‑излучения, что приводит к повышению упругости кожи in vivo [16]. Результатов биологических испытаний незамещенного GQPR описано мало. Показано, что in vitro GQPR вызывает фагоцитоз S. aureus и продуцирование IL-1 и TNF-α моноцитами, оказывает антибактериальное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие [17, 18].

Клинические испытания на человеке подтвердили высокую биоактивность Pal‑GQPR. Исследования с помощью конфокальной микроскопии in vivo показали, что смесь пальмитоилолигопептида и пальмитоил тетрапептида‑7 усиливает структуру внеклеточного матрикса по сравнению с плацебо. Шестьдесят здоровых добровольцев в возрасте 45–80 лет с признаками старения кожи от воздействия солнечного излучения в течение 12 месяцев применяли крем. Уменьшение морщин на лице было задокументировано при долгосрочном использовании данного состава. Улучшение внешнего вида кожи связано с отложением богатых фибриллином микрофибрилл в дерме обработанной кожи [19]. Косметический «антивозрастной» продукт, продаваемый без рецепта, продемонстрировал явное преимущество по сравнению с биологически инертным носителем по степени отложения фибриллина‑1 в течение 6‑месячного испытательного периода. Наблюдалась соответствующая тенденция к клиническому улучшению мимических морщин. Клинические улучшения в группе, получавшей препарат, усилились после дальнейшего использования в течение 6 месяцев. Это исследование демонстрирует, что косметическое средство, содержащее Pal‑GQPR, может уменьшать появление морщин, а также показывает, что уровень фибриллина‑1, который является основным гликопротеиновым компонентом фибриллин‑обогащенных микрофибрилл (окситалановых волокон), можно использовать в качестве надежного биомаркера восстановления кожи, старение которой было вызвано воздействием солнечного излучения [19]. В другом исследовании две группы из 28 и 22 женщин применяли крем, содержащий 4,7 μмоль пальмитоилолигопептида и 2,2 μмоль Pal‑GQPR, в течение 2 месяцев, что оказало положительное влияние толщину и плотность кожи [20]. Тетрапептид Pal‑GQPR в смеси с Pal‑GHK продается как средство против морщин Matrixyl™ 3000 (см. выше) [12].

Известно, что УФ‑излучение ускоряет выработку интерлейкина. In vitro Pal‑GQPR вызывает заметное дозозависимое снижение выработки интерлейкина. Когда клетки подвергаются воздействию ультрафиолетового излучения, а затем – действию Pal‑GQPR, то происходит снижение выработки интерлейкина на 86 %, что приводит к уменьшению воспаления и вызванных повреждений. В клинических исследованиях было показано, что комбинация пальмитоил олигопептида и пальмитоил олигопептида‑7 уменьшает глубину морщин на 45 % через два месяца [21].

Стоит отметить, что недавно были проведены исследования по включению Pal‑GQPR в кубосомы фитантриола (т.н. Palpepcubes), который является известным компонентом косметических средств и снижает адгезию активного препарата. Было изучено высвобождение пальмитоилпептидов из Palpepcubes in vitro и показано замедленное высвобождение введенных пептидов. Обнаружена хорошая стабильность водных растворов пальмитоилпептидов и Palpepcubes, хранящихся при комнатной и при пониженной температуре (4 °C). Последнее указывает на то, что включение в кубосомы значительно повышает стабильность пептида и делает перспективной разработку косметических средств на основе кубосом, содержащих Pal‑GQPR [22].

Для улучшения биодоступности Pal‑GQPR было исследовано введение пептида с помощью мезотерапии. Целью исследования была оценка влияния микропроколов на проникновение пептидов в кожу. Методом конфокальной лазерной сканирующей микроскопии с применением флуоресцентномеченных пептидов в концентрации 500 μг/мл на иссеченной человеческой коже отмечено усиление характеристического сигнала в 1,7 раза через час после нанесения, что свидетельствует об улучшении доставки Pal‑GQPR [23].

В качестве добавки в косметические средства и антивозрастные средства для ухода за кожей Pal‑GQPR доступен под названием Rigin™. Патентованная дозировка лежит в диапазоне 0,0001–5 % от массы продукта. Применение Pal‑GQPR в различных композициях защищено патентами на территории более чем ста стран мира (EP2714001, WO2012164488, Sederma, 2014 г.).

 

Pal‑KTTKS (Palmitoyl pentapeptide‑4; palmitoyl oligopeptide; Matrixyl)

Пальмитоил пентапептид‑4 (palmitoyl pentapeptide‑3 – название, использовавшееся до 2006 года) (аминокислотная последовательность: Pal‑Lys‑Thr‑Thr‑Lys‑Ser = Pal‑KTTKS) – это синтетический сигнальный пептид, представляющий собой пальмитоил‑замещенный фрагмент проколлагена I. Pal‑KTTKS содержит 5 аминокислот, связанных с алифатической цепочкой, содержащей 16 атомов углерода для улучшения проникновения молекулы через липидные структуры кожи. Стимулирует выработку коллагена I, III и VI, фибронектина, эластина и глюкозаминогликана [9].

Незамещенный KTTKS представляет собой пептидный фрагмент карбоксильного конца пропептида коллагена типа I, аминокислотные остатки 212–216. Обнаруженный в 1993 году KTTKS был расценен как минимальная последовательность, необходимая для стимуляции продукции коллагена I и III типа, а также фибронектина и эластина различными мезенхимальными клетками [9]. Стимулирующее действие KTTKS на продуцирование коллагена I и III типа и фибронектин, по‑видимому, связано, главным образом, с биосинтетическим путем, а не с путями секретирования или деградации [5]. Способность KTTKS регулировать синтез внеклеточного матрикса не является клеточноспецифичной. Благодаря ауторегуляторной обратной связи, KTTKS может усиливать синтез внеклеточного матрикса на 80 %, а также синтез проколлагена в фибробластах в зависимости от дозы и времени [24, 25]. Также было показано, что KTTKS увеличивает уровень мРНК проколлагена в клетке, воздействуя на TGFβ [26]. Кроме того, установлено, что аскорбиновая кислота может ковалентно связываться с коротким пептидом KTTKS. Такой конъюгат, называемый стабильным аскорбилпентапептидом (stable ascorbyl pentapeptide; SAP), стоек к разрушению на поверхности кожи, не вызывает цитотоксичности и, как было показано, в большей степени способствует биосинтезу коллагена по сравнению с KTTKS или одной только L‑аскорбиновой кислотой. Это соединение ингибирует активность тирозиназы и меланогенез, указывая на его потенциал для использования в качестве антивозрастного косметического средства [27].

KTTKS имеет молекулярную массу 563,64 Da, более длинная молекула Pal‑KTTKS – 802,05 Da. Из‑за большой молекулярной массы и гидрофильной природы молекулы, KTTKS с трудом проникает в дерму. По этой причине, подобно GHK, KTTKS превращают в производное пальмитиновой кислоты для повышения липофильности. Pal‑KTTKS коммерчески доступен под названием Matrixyl, и он в 17 раз более эффективно проникает сквозь эпидермальный барьер, чем незамещенный KTTKS [28]. Этот матрикин, используемый в косметике против морщин. был запущен в продажу в 2000 году как активный ингредиент для производства средств личной гигиены под торговой маркой Matrixyl французским производителем косметических активных ингредиентов Sederma SAS.

Исследования (in vitro и in vivo), демонстрирующие эффективность этого пептида против морщин, были проведены и опубликованы не только компанией Sederma, но и независимыми организациями [10, 29, 30].

В стареющей коже внеклеточные липидные слои, формирующие наружный слой эпидермиса, постепенно истончаются. Клиническое исследование показало, что смесь Pal‑KTTKS и оливкового масла, нанесенная на клетки кожи человека в течение 6 часов, усиливала экспрессию генов, участвующих в биосинтезе холестерина, улучшая защитную функцию наружного слоя эпидермиса [31].

В клетках, обработанных Pal‑KTTKS, активируются гены, связанные с заживлением ран, а также наблюдается повышение уровня лизилоксидазы, которая помогает сшивать эластиновые филаменты, что позволяет сохранять эластичность кожи [32]. «Короткая» форма Pal‑KTTKS, Pal‑KT, также продемонстрировала эффективность в разглаживании морщин и восстановлении эпидермиса кожи [33].

Недавнее исследование показало, что Pal‑KTTKS формирует лентообразные структуры в дермальных фибробластах человека и может агрегировать, образуя фибриллярные структуры, при этом липофильная часть образует внутренний двойной слой. Это говорит о том, что биоактивность нанесенного на поверхность кожи Pal‑KTTKS индуцируется посредством самосборки таких структур, причем введение пальмитоильного остатка в молекулу KTTKS не только способствует проникновению последнего через кожу, но также помогает распределить пептидные фрагменты внутри фибробластов. Эксперименты, проведенные с использованием окрашивания пикросириусом красным (Sirius red), показали увеличение производства коллагена фибробластами в дермальных фибробластах, обработанных Pal‑KTTKS [29].

Одно из исследований также показало, что Pal‑KTTKS‑индуцированный синтез проколлагена связан с уровнями коферментов окислительно‑восстановительных реакций в клетке, включая соотношение уровней NAD+ и NADH. Смесь экстракта укропа и трехкомпонентного комплекса, состоящему из ниацинамида, Pal‑KTTKS и биоактивных ингредиентов, выделенных из натуральной оливы, достоверно усиливает способность дермальных фибробластов вырабатывать проколлагеновые и эластиновые волокна [34].

В плацебо‑контролируемом двойном слепом исследовании препарат, содержащий Pal‑KTTKS (0,005 %), наносили на правую периокулярную область два раза в день в течение 28 дней [35]. Как было продемонстрировано с помощью оптической профилометрии, это привело к количественному уменьшению глубины сгиба, толщины сгиба и жесткости кожи на 18 %, 37 % и 21 %, соответственно. Эти результаты были подтверждены в двух других плацебо‑контролируемых двойных слепых исследованиях на женщинах-добровольцах (42 и 35 субъектов) с периорбитальными морщинами от умеренной до отчетливой выраженности и применявших по 0,5 г крема, содержащего 3 ppm Pal‑KTTKS [33]. Для оценки клинической эффективности Pal‑KTTKS было проведено двойное слепое, плацебо‑контролируемое рандомизированное исследование с участием 93 пациентов. В качестве критерия эффективности препарата выступало уменьшение выраженности морщин кожи [30]. В другом четырехмесячном двойном слепом исследовании 49 женщинам было предписано наносить на лицо либо крем, содержащий Pal‑KTTKS, либо биологически инертный крем два раза в день. Результаты показали, что, по сравнению с неактивным кремом-носителем, Pal‑KTTKS продемонстрировал значительное улучшение в виде уменьшения шероховатости кожи, объема и глубины морщин. Эти результаты связывают с увеличением плотности и толщины эластиновых волокон под действием Pal‑KTTKS, а также с улучшенной регуляции коллагена IV в эпидермальном слое кожи [36]. В целом, сведения об эффективности Pal‑KTTKS обширны, что показано в многочисленных рандомизированных контрольных исследованиях по его действию на морщины кожи, уменьшению пор на щеках, сглаживанию неровной текстуры и возрастных пятен на коже [9]. Для улучшения биодоступности Pal‑KTTKS также изучен мезотерапевтический подход. В результате выявлено весьма слабое улучшение доставки  Pal‑KTTKS по сравнению с интактной кожей [23].

В продаже доступны ингредиенты для производства косметики и средств для ухода за кожей по название DermaPep™ и Apep PPP‑5. Для Apep PPP‑5, содержащего 0,05 % Pal‑KTTKS, рекомендованная дозировка в косметическом продукте составляет 3–5 % [37]. В США, Китае и Южной Корее защищены патентами композиции на основе Pal‑KTTKS для лечения остеоартроза (US2018194805, CN107670021), для ухода за кожей (CN106794130, KR20170049331), составов с антивозрастным эффектом (KR20160047365) и для осветления кожи (KR101167285).

В заключении, стоит упомянуть о лидере в области разработки и производства биологически активных соединений, в том числе матрикинов и их производных, предназначенных для косметической промышленности, которым является Sederma SAS. Компания разработала уникальный ассортимент активных веществ с клинически подтвержденной эффективностью для ухода за кожей лица, тела, защиты от воздействия солнца, ухода за волосами и т.д.

Sederma SAS – французская фирма, основанная в 1964 году и вошедшая в состав Croda International Group в 1997 году. Sederma занимается разработкой активных ингредиентов и созданием инновационных концепций для косметики, основанных на современной биотехнологии, тонком органическом синтезе, культивировании растительных клеток и выделении растительных экстрактов [38]. Будучи хорошо оснащенной высокопроизводительным оборудованием и отвечающими современным требованиям лабораториями, компания Sederma проводит тесты in vitro, ex vivo и in vivo для исследования эффективности своей продукции. Компанией были получены следующие сертификаты качества: ISO 14001 в 2003 году, OHSAS 18001 в 2007 году и GMP производства косметических ингредиентов в 2014 году. Sederma является изобретателем и единственным официальным поставщиком ассортимента линейки продукции Matrixyl, в состав которой входит Pal‑KTTS. В 2015 году Matrixyl, будучи первым пептидом, применяемым для производства средств личной гигиены, получил награду в области инноваций, в которой этот продукт был отмечен, как оказавший наибольшее влияние на рынок косметических ингредиентов за последнюю четверть века. В настоящее время компания производит такие продукты, как Matrixyl® 3000 (против старения кожи и против морщин – первый антивозрастной косметический ингредиент на основе матрикина), Matrixyl® synthe’6® (устраняет морщины путем стимуляции 6 основных компонентов матрикса кожи) и новый препарат линейки Matrixyl® Inside – Matrixyl® Morphomics™ (для борьбы с вертикальными морщинами). Перечисленные препараты защищены патентами и доступны в странах Азии, Европы, Латинской и Северной Америке.

 

Таким образом, матрикины и их пальмитоил‑производные не только уже нашли применение в производстве косметики и средств для ухода за кожей, но и оставляют широкое поле для дальнейших исследований по разработке новых косметических и антивозрастных рецептур, а также лекарственных препаратов.

 

Список литературы

  1. Simeon, A., Monier, F., Emonard, H., Wegrowski, Y., Bellon, G., Monboisse, J., Gillery, P., Hornebeck, W., Maquart, F., Fibroblast—cytokine—extracellular matrix interactions in wound repair, in Tissue Repair and Fibrosis. 1999, Springer. p. 95-101.
  2. Maquart, F.X., Bellon, G., Pasco, S., Monboisse, J.C., Matrikines in the regulation of extracellular matrix degradation. Biochimie, 2005. 87(3): p. 353-360. DOI: 10.1016/j.biochi.2004.10.006.
  3. Maquart, F.-X., Siméon, A., Pasco, S., Monboisse, J.-C., Régulation de l’activité cellulaire par la matrice extracelulaire : le concept de matrikines. Journal de la Société de Biologie, 1999. 193(4-5): p. 423-428. DOI: 10.1051/jbio/1999193040423.
  4. Gorouhi, F., Maibach, H.I., Role of topical peptides in preventing or treating aged skin. International journal of cosmetic science, 2009. 31(5): p. 327-345. DOI: 10.1111/j.1468-2494.2009.00490.x.
  5. Schagen, S., Topical Peptide Treatments with Effective Anti-Aging Results. Cosmetics, 2017. 4(2). DOI: 10.3390/cosmetics4020016.
  6. Reddy, B.Y., Jow, T., Hantash, B.M., Bioactive oligopeptides in dermatology: Part II. Experimental dermatology, 2012. 21(8): p. 569-575. DOI: 10.1111/j.1600-0625.2012.01527.x.
  7. Choi, H.R., Kang, Y.A., Ryoo, S.J., Shin, J.W., Na, J.I., Huh, C.H., Park, K.C., Stem cell recovering effect of copperfree GHK in skin. Journal of Peptide Science, 2012. 18(11): p. 685-690. DOI: 10.1002/psc.2455.
  8. Gruchlik, A., Chodurek, E., Dzierzewicz, Z., Influence of selected peptides and their copper complexes on antioxidant enzyme activities in human skin fibroblasts. Postepy Dermatologii i Alergologii, 2010. 27(1): p. 29.
  9. Cosmeceuticals and Active Cosmetics. 3 ed. 2015, Boca Raton, U.S.: CRC Press Taylor & Francis Group. p. 437.
  10. Lintner, K., Peschard, O., Biologically active peptides: from a laboratory bench curiosity to a functional skin care product. International Journal of Cosmetic Science, 2000. 22(3): p. 207-218. DOI: 10.1046/j.1467-2494.2000.00010.x.
  11. Safety Assessment of Palmitoyl Oligopeptides as Used in Cosmetics. Cosmetic Ingredient Review, 2012. 1-22.
  12. New Cosmetic or Dermopharmaceutical Topical Use of a Mixture of a Ghk Tripeptide and Gqpr Tetrapeptide. WO2012164488A2, Sederma. Available from: Available online: www.google.com/patents/WO2012164488A2?cl=en (accessed on 27 June 2019).
  13. Apep Poly-3 Technical Datasheet | Supplied by A&PEP. https://cosmetics.specialchem.com/product/i-a-pep-apep-poly-3
  14. Cho Lee, A.-R., Microneedle-mediated delivery of cosmeceutically relevant nucleoside and peptides in human skin: challenges and strategies for dermal delivery. Journal of Pharmaceutical Investigation, 2019. DOI: 10.1007/s40005-019-00438-y.
  15. Все упомянутые в тексте патенты находятся в свободном доступе в базе Espacenet: https://www.epo.org/index.html
  16. Peptides and proteins. 2 ed. 2016, New Delhi, India: John Wiley & Sons. p. 563.
  17. Chipens, G., New biologically active fragments of immunoglobulins. Advanced Drug Delivery Reviews, 1988. 2(2): p. 167-206.
  18. Ciociola, T., Magliani, W., Giovati, L., Sperindè, M., Santinoli, C., Conti, G., Conti, S., Polonelli, L., Antibodies as an unlimited source of anti-infective, anti-tumour and immunomodulatory peptides. Science progress, 2014. 97(3): p. 215-233. DOI: 10.3184/003685014X14049273183515.
  19. Watson, R.E., Ogden, S., Cotterell, L.F., Bowden, J.J., Bastrilles, J.Y., Long, S.P., Griffiths, C.E., Effects of a cosmetic ‘anti-ageing’ product improves photoaged skin [corrected]. The British journal of dermatology, 2009. 161(2): p. 419-426. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2009.09216.x.
  20. Mondon, P., Hillion, M., Peschard, O., Andre, N., Marchand, T., Doridot, E., Feuilloley, M.G., Pionneau, C., Chardonnet, S., Evaluation of dermal extracellular matrix and epidermal-dermal junction modifications using matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometric imaging, in vivo reflectance confocal microscopy, echography, and histology: effect of age and peptide applications. Journal of cosmetic dermatology, 2015. 14(2): p. 152-160. DOI: 10.1111/jocd.12135.
  21. Patt, L.M., Procyte, A., Neova® Eye Therapy.
  22. Akhlaghi, S.P., Loh, W., Interactions and release of two palmitoyl peptides from phytantriol cubosomes. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2017. 117: p. 60-67. DOI: 10.1016/j.ejpb.2017.03.022.
  23. Mohammed, Y.H., Yamada, M., Lin, L.L., Grice, J.E., Roberts, M.S., Raphael, A.P., Benson, H.A.E., Prow, T.W., Microneedle Enhanced Delivery of Cosmeceutically Relevant Peptides in Human Skin. PLOS ONE, 2014. 9(7): p. e101956. DOI: 10.1371/journal.pone.0101956.
  24. Abu Samah, N.H., Heard, C.M., Topically applied KTTKS: a review. International Journal of Cosmetic Science, 2011. 33(6): p. 483-490. DOI: 10.1111/j.1468-2494.2011.00657.x.
  25. Park, E.J., Kim, M.S., Choi, Y.L., Shin, Y.-H., Lee, H.S., Na, D.H., Liquid chromatography–tandem mass spectrometry to determine the stability of collagen pentapeptide (KTTKS) in rat skin. Journal of Chromatography B, 2012. 905: p. 113-117. DOI: 10.1016/j.jchromb.2012.08.010.
  26. Tsai, W.-C., Hsu, C.-C., Chung, C.-Y., Lin, M.-S., Li, S.-L., Pang, J.-H.S., The pentapeptide KTTKS promoting the expressions of type I collagen and transforming growth factor-β of tendon cells. Journal of Orthopaedic Research, 2007. 25(12): p. 1629-1634. DOI: 10.1002/jor.20455.
  27. Choi, H.I., Park, J.I., Kim, H.J., Kim, D.W., Kim, S.S., A novel L-ascorbic acid and peptide conjugate with increased stability and collagen biosynthesis. BMB reports, 2009. 42(11): p. 743-746. DOI: 10.5483/bmbrep.2009.42.11.743.
  28. Hussain, M., Goldberg, D.J., Topical manganese peptide in the treatment of photodamaged skin. Journal of cosmetic and laser therapy : official publication of the European Society for Laser Dermatology, 2007. 9(4): p. 232-236. DOI: 10.1080/14764170701704668.
  29. Jones, R.R., Castelletto, V., Connon, C.J., Hamley, I.W., Collagen Stimulating Effect of Peptide Amphiphile C16–KTTKS on Human Fibroblasts. Molecular Pharmaceutics, 2013. 10(3): p. 1063-1069. DOI: 10.1021/mp300549d.
  30. Robinson, L.R., Fitzgerald, N.C., Doughty, D.G., Dawes, N.C., Berge, C.A., Bissett, D.L., Topical palmitoyl pentapeptide provides improvement in photoaged human facial skin1. International Journal of Cosmetic Science, 2005. 27(3): p. 155-160. DOI: 10.1111/j.1467-2494.2005.00261.x.
  31. Li, J., Kaczvinsky, J., Gabbard, M., Werner, M., Marmor, M., Powers, S., Janson, W., Improved appearance of facial wrinkles with use of a cosmetic moisturizer containing olive derivative, dill seed extract, Pal-KTTKS, and niacinamide. Journal of the American Academy of Dermatology, 2013. 68(4). DOI: 10.1016/j.jaad.2012.12.127.
  32. Lintner, K., Promoting production in the extracellular matrix without compromising barrier. Cutis, 2002. 70(6 Suppl): p. 13-16; discussion 21-13.
  33. Kaczvinsky, J.R., Griffiths, C.E.M., Schnicker, M.S., Li, J., Efficacy of antiaging products for periorbital wrinkles as measured by 3D imaging. Journal of cosmetic dermatology, 2009. 8(3): p. 228-233. DOI: 10.1111/j.1473-2165.2009.00444.x.
  34. Osborne, R., Carver, R.S., Mullins, L.A., Finlay, D.R., Practical application of cellular bioenergetics to the care of aged skin. British Journal of Dermatology, 2013. 169(s2): p. 32-38. DOI: 10.1111/bjd.12439.
  35. Cosmetic or dermopharmaceutical use of peptides for healing, hydrating and improving skin appearance during natural or induced ageing (heliodermia, pollution). Sederma. Available from: https://patents.google.com/patent/US6620419B1/en
  36. Guttman, C., Studies demonstrate value of procollagen fragment Pal-KTTKS. Dermatology Times, 2002. 23(9).
  37. Apep PPP-5 Technical Datasheet | Supplied by A&PEP https://cosmetics.specialchem.com/product/i-a-pep-apep-ppp-5
  38. Подробнее о компании Sederma: https://www.cosmeticsbusiness.com/company/single_company/Sederma