Эпиталон ­– геропротектор с противораковым эффектом

Артериальное давление и лактотрипептиды
Артериальное давление и лактотрипептиды
23.08.2019
Пептиды одобренные FDA
Пептиды одобренные FDA
14.09.2019

 

Эпиталон (Epithalon, Epitalon, AGAG, AE-0 peptide, AEDG, CAS 307297-39-8) –синтетический тетрапептид эпифиза, активатор теломеразы и потенциальный антивозрастной препарат, разработанный в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии в научной группе чл.-корр. РАН, проф. Хавинсона В.Х. [1, 2]. Пептид получен путем направленного конструирования исходя из аминокислотного анализа эпиталамина (препарат шишковидной железы, биорегулятор нейроэндокринной системы, являющийся суммой пептидов, выделенных из эпиталамо-эпифизарной области мозга крупного рогатого скота) и имеет следующую последовательность: Ala-Glu-Asp-Gly.

В основе биологической активности эпиталона, согласно данным по исследованию клеточных культур фибробластов человека in vitro, лежит индуцирование удлинения теломер посредством увеличения активности теломеразы в соматических клетках человека [3]. Удлинение теломер эпиталоном оказывается достаточным, чтобы превысить предел Хейфлика (ограничение количества делений соматических клеток в клеточной культуре, составляет 50 делений из-за укорачивания теломер молекулы ДНК при каждом делении клетки). В клеточной культуре клеток фибробластов плода человека их пролиферативный потенциал расширился с 34-ех пересевов в популяции контрольных клеток до более 44-ех пересевов в популяции обработанных клеток; при этом, длина теломер увеличивалась до уровней, сравнимых с уровнями в исходной культуре клеток [4]. В стареющих фибробластах кожи in vitro эпиталон ингибирует синтез белка MMP-9, связанного с многочисленными патологическими процессами, включая рак, плацентарную малярию, иммунологические и сердечно-сосудистые заболевания [4]. В культивируемых лимфоцитах, полученных из образцов, взятых у пожилых людей в возрасте от 76 до 80 лет, эпиталон вызывает деконденсацию гетерохроматина, активируя его, и индуцирует активацию рибосомных генов и высвобождение генов, репрессированных из-за возрастной конденсации эухроматических участков хромосом [5]. Предполагается, что эпиталон участвует в регуляции генов CCL11 и HMGB1 в качестве активатора их экспрессии, и, вероятно, именно с этим связан его геропротекторный эффект. Следует отметить, что, поскольку эпиталон обладает сродством к сайтам связывания в промоторных областях генов CCL11 и HMGB1, он может эпигенетически замедлять развитие процессов старения, значительно задерживать проявление атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний, и значительно улучшить когнитивные функции у людей всех возрастов [6].

В исследованиях на животных было показано влияние эпиталона на продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у самок крыс, подвергшихся воздействию стандартного и постоянного освещения, характерного для Северо-Запада России. Средняя продолжительность жизни контрольной группы животных, подвергшихся постоянному или естественному освещению, уменьшилась на 13,5 и 25,5%, максимальная – на 9 и 7 месяцев, соответственно, а спонтанные опухоли развивались гораздо быстрее, чем у животных, живущих в условиях стандартного режима освещения. Эпиталон (0,1 мкг ежедневно 5 раз в неделю с 4-месячного возраста) не изменял продолжительность жизни крыс, живущих в условиях стандартного режима день/ночь, в то время как у крыс, подвергшихся воздействию естественного и постоянного света, он способствовал продлению максимума продолжительности жизни на 95 и 24 дня, соответственно. Средняя продолжительность жизни указанных крыс возросла на 10% – 137 и 43 дня, соответственно. Тетрапептид значительно ингибировал развитие спонтанных опухолей у крыс, подвергшихся воздействию естественного света [7]. Исследование in vivo на стареющих мышах показало, что обработка эпиталоном значительно снижает частоту хромосомных аберраций, которые могут быть связаны с канцерогенезом, как у мышей дикого типа, так и у мышей, для которых характерен фенотип ускоренного старения, что согласуется с увеличением длины теломер [8]. В клинических исследованиях на людях эпиталон и эпиталамин также значительно увеличивали длину теломер в клетках крови пациентов в возрасте 60–65 и 75–80 лет, и их эффективность была сопоставима друг с другом, причем было выявлено, что добавление эпиталона в культуральную среду фибробластов легких человека индуцирует экспрессию гена теломеразы и способствует удлинению теломер в 2,4 раза [9]. Активация экспрессии генов сопровождается ростом числа клеточных делений (на 42,5%). Этот факт полностью коррелирует с ранее установленным максимальным увеличением продолжительности жизни животных (42,3%) после введения этого пептида [9]. Эпиталон уменьшил количество спонтанных опухолей и количество метастазов у мышей в эксперименте на однолетних самках мышей C3/He, из чего можно сделать вывод, что пептид обладает онкостатическими и антиметастатическими свойствами [10]. Обнаружено, что эпиталон и пептиды шишковидной железы являются потенциальными ингибиторами канцерогенеза при раке молочной железы [11].

Другое исследование на стареющих крысах показало, что эпиталон усиливал активность антиоксидантных ферментов, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и глутатион-S-трансферазы [12]. В эксперименте на цыплятах, подвергшихся гипофизэктомии, эпиталон показал регенеративные эффекты и, в процессе взросления птиц, способствовал восстановлению морфологических структур вилочковой железы [13], а также структуры и функции щитовидной железы [14]. Эпиталон также приводит к усилению пролиферации лимфоцитов в тимусе, предположительно увеличивая выработку гамма-интерферона Т-клетками [14].

Эпиталон и эпиталамин восстанавливают секрецию мелатонина шишковидной железой, как у пожилых обезьян, так и у людей [12, 15]. Группам людей – 15 молодых (20–34 лет) и 49 пожилых (60–79 лет) пациентов – внутримышечно вводили эпиталон в дозе 10 мг в 2 мл физиологического раствора 1 раз в 3 суток курсом из пяти или десяти инъекций. В курсовой дозе 0,1 мг эпиталон оказывает влияние на ночную выработку мелатонина, и его эффект сопоставим с введением эпиталамина в курсовой дозе 50 мг, что, с учетом соотношения их дозировок (1:500), говорит о значительно большей биологической активности эпиталона [15]. Отметим, что изучение влияния эпиталона на суточные ритмы, модельно нарушенные под влиянием однократной инъекции 1,2-диметилгидразина, показало восстановление характерных суточных ритмов содержания норэпинефрина и дофамина в гипоталамусе [16].

Клиническое исследование на людях (162 пациента, возраст 18–72 года, парабульбарные инъекции по 5 мкг/глаз/день в течении 10 дней), проведенное на выборке пациентов с пигментным ретинитом, показало, что эпиталон оказывал положительный клинический эффект в 90% случаев у пациентов, принимавших препарат [17].

В клиническом испытании, проведенном на пациентах с туберкулезом легких, эпиталон не корректировал ранее существовавшие структурные аберрации хромосом, связанные с деградацией теломер, однако оказывал защитный эффект против будущего развития дополнительных хромосомных аберраций, которые могут быть связаны с высокой частотой возникновения повторного ТБ [18]. В другом исследовании были изучены эпигенетические вариации генома на культурах лимфоцитов пациентов с первичным лекарственно-чувствительным туберкулезом легких до и после воздействия 0,01 мкг/мл эпиталона, что соответствует разовой терапевтической дозе. Уровень гетерохроматина снижался в теломерных областях хромосом (в контроле – высокий) и повышался в средних областях хромосом (в контроле – пониженный). В результате выявлена способность эпиталона нормализовать измененные геномные параметры у пациентов с ТБ. Биорегулятор может быть использован как для определения эффективности лечения, так и для разработки новых методов лечения ТБ [19].

Таким образом, исходя из известных данных, видно, что эпиталон является очень перспективным препаратом для терапии ряда серьезных заболеваний, включая туберкулез легких и некоторые виды рака. Также эпиталон проявляет выраженные противовозрастные свойства и может существенно повышать качество жизни пациентов пожилого возраста. Этот эффективный биорегулятор с широким спектром биологической активности и низкой токсичностью может найти еще большее применение и требует дальнейших клинических исследований.

 

  1. Khavinson, V. K., Izmaylov, D. M., Obukhova, L. K., Malinin, V. V., Effect of epitalon on the lifespan increase in Drosophila melanogaster. Mechanisms of Ageing and Development, 2000. 120(1): p. 141-149. doi: https://doi.org/10.1016/S0047-6374(00)00217-7
  2. Анисимов, В. Н., Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы). Успехи геронтологии, 2000. 4: p. 275-7.
  3. Khavinson, V. K., Bondarev, I. E., Butyugov, A. A., Epithalon Peptide Induces Telomerase Activity and Telomere Elongation in Human Somatic Cells. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2003. 135(6): p. 590-592. doi: 10.1023/A:1025493705728
  4. Lin’kova, N. S., Drobintseva, A. O., Orlova, O. A., Kuznetsova, E. P., Polyakova, V. O., Kvetnoy, I. M., Khavinson, V. K., Peptide Regulation of Skin Fibroblast Functions during Their Aging In Vitro. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2016. 161(1): p. 175-178. doi: 10.1007/s10517-016-3370-x
  5. Khavinson, V. K., Lezhava, T. A., Monaselidze, J. R., Jokhadze, T. A., Dvalishvili, N. A., Bablishvili, N. K., Trofimova, S. V., Peptide Epitalon activates chromatin at the old age. Neuro endocrinology letters, 2003. 24(5): p. 329-333.
  6. Khavinson, V. K., Kuznik, B. I., Tarnovskaya, S. I., Linkova, N. S., Peptides and CCL11 and HMGB1 as molecular markers of aging: Literature review and own data. Advances in Gerontology, 2015. 5(3): p. 133-140. doi: 10.1134/S2079057015030078
  7. Vinogradova, I. A., Bukalev, A. V., Zabezhinski, M. A., Semenchenko, A. V., Khavinson, V. K., Anisimov, V. N., Effect of Ala-Glu-Asp-Gly peptide on life span and development of spontaneous tumors in female rats exposed to different illumination regimes. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2007. 144(6): p. 825-830. doi: 10.1007/s10517-007-0441-z
  8. Rosenfeld, S. V., Togo, E. F., Mikheev, V. S., Popovich, I. G., Zabezhinskii, M. A., Khavinson, V. K., Anisimov, V. N., Effect of Epithalon on the Incidence of Chromosome Aberrations in Senescence-Accelerated Mice. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2002. 133(3): p. 274-276. Rosenfeld2002. doi: 10.1023/a:1015899003974
  9. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Mikhailova, O. N., Biogerontology in Russia: from past to future. Biogerontology, 2011. 12(1): p. 47-60. doi: 10.1007/s10522-010-9307-2
  10. Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N., Zusman, I., Effect of the Synthetic Pineal Peptide Epitalon on Spontaneous Carcinogenesis in Female C3H/He Mice. In Vivo, 2006. 20(2): p. 253-257.
  11. Bilski, B., Rzymski, P., Tomczyk, K., Rzymska, I., The impact of factors in work environment (especially shift and night work) on neoplasia of female reproductive organs. Journal of Medical Science, 2016. 84(4): p. 223-228.
  12. Kozina, L. S., Arutjunyan, A. V., Khavinson, V. K., Antioxidant properties of geroprotective peptides of the pineal gland. Archives of Gerontology and Geriatrics, 2007. 44: p. 213-216. doi: 10.1016/j.archger.2007.01.029
  13. Pateyk, A. V., Baranchugova, L. M., Rusaeva, N. S., Obydenko, V. I., Kuznik, B. I., Effect of Peptides Lys-Glu-Asp-Gly and Ala-Glu-Asp-Gly on the Morphology of the Thymus in Hypophysectomized Young and Old Birds. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2013. 154(5): p. 681-685. doi: 10.1007/s10517-013-2029-0
  14. Линькова, Н. С., Кузник, Б. И., Хавинсон, В. Х., Пептид Ala-Glu-Asp-Gly и интерферон гамма: роль в иммунном ответе при старении. Успехи геронтологии, 2012. 25(3): p. 478-482.
  15. Коркушко, О. В., Лапин, Б. А., Гончарова, Н. Д., Хавинсон, В. Х., Шатило, В. Б., Венгерин, А. А., Антонюк-Щеглова, И. А., Магдич, Л. В., Нормализующее влияние пептидов эпифиза на суточный ритм мелатонина у старых обезьян и людей пожилого возраста. Успехи геронтологии, 2007. 20(1): p. 74-85.
  16. Korenevsky, A., Milyutina, Y., Kozina, L., Arutjunyan, A., Role of Reactive Oxygen Species in Premature Ageing of the Female Reproductive Function. Current aging science, 2016. 09. doi: 10.2174/1874609809666161006111645
  17. Khavinson, V., Razumovsky, M., Trofimova, S., Grigorian, R., Razumovskaya, A., Pineal-regulating tetrapeptide epitalon improves eye retina condition in retinitis pigmentosa. Neuroendocrinology Letters, 2002. 23(4): p. 365-369.
  18. Dzhokhadze, T. A., Buadze, T., Rubanov, K. D., Kiriia, N. A., Lezhava, T. A., [Genome instability in pulmonary tuberculosis before and after treatment]. Georgian medical news, 2013(224): p. 77-81.
  19. Lezhava, T., Buadze, T., Jokhadze, T., Monaselidze, J., Gaiozishvili, M., Rubanovi, K., Kiria, N., Normalization of Epigenetic Change in the Genome by Peptide Bioregulator (Ala–Glu–Asp–Gly) in Pulmonary Tuberculosis. International Journal of Peptide Research and Therapeutics, 2019. 25(2): p. 555-563. doi: 10.1007/s10989-018-9699-4