История российских пептидов: ключевые открытия

История российских пептидов — это путь от изучения природных регуляторных молекул и тканевых экстрактов к синтезу соединений с заданной аминокислотной последовательностью. В СССР и России развивались несколько взаимосвязанных направлений: пептидная биохимия, иммунорегуляция, нейрофармакология и исследования возрастных изменений.

В этом обзоре рассмотрены 17 препаратов и исследовательских разработок: от Тималина и Даларгина до Семакса, Эпиталона и Тимодепрессина. Они различаются составом и уровнем изученности: пептидный комплекс, индивидуальная молекула и пептидомиметик — не одно и то же.

Описания 17 разработок сгруппированы по научным направлениям. Для каждой рассмотрены состав, исследовательские задачи и особенности изучения. Начало исследований, создание молекулы и регистрация лекарственного препарата — разные этапы, поэтому их следует различать.

Формирование отечественной школы пептидной биохимии

Основой будущих разработок стало развитие методов выделения, очистки, определения структуры и химического синтеза биологически активных соединений. Институт химии природных соединений АН СССР был основан в 1959 году; позднее он стал Институтом биоорганической химии. Работы Михаила Шемякина, Юрия Овчинникова и их коллег помогли сформировать научную школу, связывающую строение молекулы с её биологической функцией. История ИБХ РАН.

Для пептидной фармакологии этот подход принципиален: изменение одного аминокислотного остатка, пространственной конфигурации или типа связи может изменить устойчивость вещества и его взаимодействие с биологическими мишенями.

Тканевые пептидные комплексы

Тималин

Тималин относится к комплексным препаратам пептидов тимуса. Его разработка связана с исследованиями Военно-медицинской академии и работами Владимира Хавинсона и Вячеслава Морозова. В отличие от индивидуального синтетического пептида, это совокупность компонентов тканевого происхождения. Историческое значение направления — изучение связи тимуса с иммунной регуляцией и поиск биологически активных фракций, влияющих на клеточные звенья иммунитета.

Дальнейшие работы с Тималином были направлены на выяснение того, какие клеточные процессы стоят за изменениями иммунных показателей. В исследовании 2020 года на человеческих кроветворных клетках оценивали маркеры их дифференцировки: после воздействия препарата менялась экспрессия CD44, CD117 и CD28. Это пример перехода от общего описания «иммунорегуляции» к измеряемым клеточным признакам. Авторы при этом отмечали, что молекулярные мишени действия требуют дальнейшего изучения. Исследование дифференцировки клеток.

Простатилен

Простатилен — препарат на основе пептидного экстракта предстательной железы животных. В истории отечественных разработок он представляет органоспецифический подход: выделение тканевых фракций и изучение их действия на соответствующий орган. Его не следует описывать как одну молекулу с единственной аминокислотной последовательностью. Исследования этого направления охватывали тканевую микроциркуляцию, воспалительные изменения и функциональное состояние предстательной железы.

Одной из исследовательских задач стало выяснение связи между состоянием ткани простаты, микроциркуляцией и системой свёртывания крови. В клинико-экспериментальной работе 1997 года оценивали показатели гемостаза; отдельная часть исследования была выполнена на крысах. Такой дизайн помогает изучать возможные механизмы действия тканевого комплекса, но требует раздельной интерпретации результатов у животных и пациентов. Для самого препарата принципиальна воспроизводимость экстракции и состава получаемых фракций: название органа-источника ещё не определяет полный набор активных компонентов. Работа о гемостазе.

Кортексин

Кортексин — комплекс водорастворимых полипептидных фракций коры головного мозга животных. Его разработка связана с отечественной школой тканевых биорегуляторов и Военно-медицинской академией. Он представляет многокомпонентный подход к исследованию нейрофармакологических эффектов, а не одну молекулу с известной последовательностью. Историю разработки препарата следует отличать от дат отдельных клинических исследований и расширения его применения.

Для проверки клинических гипотез проводились и исследования с участием пациентов. В многоцентровой рандомизированной работе 2018 года были включены 189 человек с хронической ишемией мозга; сравнивали группы, получавшие разные дозы Кортексина, и группу базовой терапии. Оценка включала неврологические симптомы, когнитивные тесты и другие показатели. Этот пример показывает переход от изучения полипептидных фракций к клинической проверке. Вместе с тем рандомизация — лишь одна характеристика качества: при чтении результатов важны также ослепление, выбор контроля и заранее определённые конечные точки. Клиническое исследование 2018 года.

Синтетические пептиды и иммунорегуляция

Тимоген

Glu-Trp.

Тимоген — синтетический дипептид глутамил-триптофан, связанный с направлением тимических пептидных биорегуляторов. Он иллюстрирует переход от многокомпонентного экстракта к короткой молекуле с определённой структурой. Исследования касались иммунорегуляторных свойств и процессов восстановления. При этом Тимоген и Тималин различаются по составу: результаты для тканевого комплекса нельзя автоматически переносить на индивидуальный дипептид и наоборот.

Особенность этого этапа состояла в возможности воспроизвести короткую активную структуру химическим синтезом и сравнить её с исходным тканевым комплексом. В публикации 1998 года Тимоген описан как синтетический L-Glu-L-Trp, созданный после выделения соответствующего компонента из Тималина методом обращённо-фазовой хроматографии. Работы включали оценку дифференцировки T-клеток и иммунных показателей. Таким образом, научная задача постепенно сместилась от поиска активного экстракта к проверке свойств определённой молекулы и её структурных вариантов. Публикация о тимических пептидах.

Имунофан

Arg-Asp-Lys-Val-Tyr-Arg.

Имунофан — синтетический гексапептид иммунорегуляторного направления. Исследования и разработка связаны с коллективом В. В. Лебедева; ранняя публикация авторов о соединении представлена в PubMed. Его история показывает развитие подхода, при котором биологически активный фрагмент воспроизводят химическим синтезом.

В отличие от тканевых иммунорегуляторов, синтетический гексапептид допускает однозначное описание порядка аминокислот и проверку идентичности вещества аналитическими методами. Это позволяет отделять свойства самой молекулы от возможной вариабельности биологического сырья. При изучении иммунного ответа важно также различать несколько уровней: клеточную активность, концентрации сигнальных молекул и клинические исходы. Изменение лабораторного показателя не равнозначно доказанному улучшению течения любой болезни. Исторически Имунофан относится к попыткам перевести представления о коротких регуляторных фрагментах в воспроизводимый фармацевтический продукт.

Бестим

γ-D-Glu-Trp.

Бестим — синтетический дипептид гамма-D-глутамил-триптофан. От Тимогена он отличается конфигурацией глутаминовой кислоты и типом связи между остатками. Поэтому сходный набор аминокислот не делает эти соединения одинаковыми по свойствам. В истории пептидных разработок Бестим представляет направление модифицированных коротких иммунорегуляторных молекул. Фармакологические характеристики следует оценивать для самого соединения, а не выводить только из сходства его структуры с другими дипептидами.

Бестим интересен как пример того, что запись двух названий аминокислот не полностью описывает пептид. Важны и пространственная конфигурация остатка, и то, какой функциональной группой образована связь: обычной α-карбоксильной или боковой γ-карбоксильной группой глутамата. Эти различия меняют геометрию молекулы и условия её распознавания ферментами и биологическими мишенями. Поэтому исследование коротких дипептидов включало сопоставление структурных аналогов, а не только увеличение длины цепи. Корректное обозначение γ-D-Glu-Trp сохраняет эту принципиальную химическую информацию.

Гепон

Thr-Glu-Lys-Lys-Arg-Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu

Гепон — синтетический пептид из 14 аминокислотных остатков. В отечественных исследованиях он рассматривается в контексте иммунной регуляции и защиты слизистых оболочек. Это индивидуальное соединение с заданной структурой, а не тканевый экстракт. Описываемые в работах изменения иммунных показателей, интерферонового ответа и местных воспалительных реакций не следует превращать в утверждение об универсальной защите от инфекций: выводы зависят от дизайна и условий конкретного исследования.

Структура Гепона соответствует фрагменту человеческого белка эзрина — белка, участвующего в организации контактов клеточной мембраны с цитоскелетом. Для пептидной фармакологии это пример поиска регуляторной активности у короткого участка более крупного белка. Однако выделенный фрагмент и полноразмерный эзрин выполняют не одинаковые функции: свойства пептида необходимо проверять отдельно. В исследованиях направления рассматривались воспалительные и иммунные ответы слизистых. При интерпретации таких работ важно различать прямое действие на возбудителя и изменение ответа клеток организма. Публикация о пептидах эзрина.

Тимодепрессин

γ-D-Glu-D-Trp.

Тимодепрессин — синтетический дипептид иммуносупрессивного направления; его разработка связана с ИБХ РАН и работами Владислава Ивановича Дейгина и коллег. В отличие от Бестима, в молекуле использован также D-триптофан. Этот пример показывает, насколько значима стереохимия коротких пептидов: близкие по набору аминокислот структуры могут обладать различающимся действием. Препарат нельзя объединять с иммуностимуляторами в одну категорию «усиливающих иммунитет» веществ.

Исследование Тимодепрессина выросло из сопоставления коротких дипептидов с разной конфигурацией аминокислот. В работе авторов разработки история соединения рассматривается как результат проверки зависимости активности от структуры: замена L-остатка на D-остаток может приводить не просто к усилению или ослаблению прежнего эффекта, а к изменению его направленности. Для фармакологии это важное наблюдение: устойчивость к ферментам и иммунное действие — разные свойства. Поэтому иммуносупрессивный профиль необходимо подтверждать самостоятельными экспериментами, а не выводить из присутствия D-аминокислот. История исследования Тимодепрессина.

Глутоксим

(γ-Glu-Cys-Gly)2 — две цепи, соединённые дисульфидной связью Cys–S–S–Cys; динатриевая соль окисленного глутатиона.

Глутоксим содержит глутамил-цистеинил-глицин динатрия и относится к пептидным иммуномодулирующим средствам. Его удобно рассматривать в связи с изучением глутатион-зависимых процессов и клеточных сигнальных путей. В официальной инструкции описаны иммуномодулирующие свойства, включая влияние на функции макрофагов. Формулировка «антиоксидантная защита» без уточнений не передаёт весь механизм и не означает, что препарат является универсальным антиоксидантом для любого состояния.

Для Глутоксима структурная запись особенно важна: две трипептидные цепи соединены не продолжением обычной пептидной связи, а дисульфидным мостиком между остатками цистеина. Эта особенность связывает молекулу с окисленным глутатионом и тиол-дисульфидным обменом. Такие превращения могут менять состояние белков и передачу клеточных сигналов. Поэтому описание вещества только как «трёх аминокислот» неполно: оно не передаёт димерную организацию, γ-глутамильную связь и солевую форму. История разработки иллюстрирует значение химической формы наряду с самим аминокислотным составом.

Нейропептиды и пептидомиметики

Даларгин

Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg.

Даларгин — синтетический аналог лейцин-энкефалина, относящийся к отечественным исследованиям регуляторных пептидов. D-аланин во второй позиции отличает его от природного прототипа и влияет на устойчивость к ферментативному расщеплению. Взаимодействие с опиоидной системой изучалось в связи с защитой тканей и репаративными процессами. Разрешение медицинского применения в СССР документировано приказом Минздрава от 9 июня 1988 года № 465; эту дату следует отличать от более ранних исследовательских работ.

История Даларгина также демонстрирует отличие регуляторного эффекта от привычного представления об опиоидном обезболивании. Исследователей интересовали не только рецепторы, но и то, как их активация связана с повреждением и восстановлением тканей, желудочной секрецией и сосудистыми реакциями. Поэтому результаты нельзя переносить между органами без отдельных экспериментов. Для химической характеристики важны положение D-остатка и длина цепи: название «аналог энкефалина» описывает происхождение идеи, но не делает все энкефалиноподобные молекулы взаимозаменяемыми.

Семакс

Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro.

Семакс создан в рамках работ Института молекулярной генетики РАН и научных коллективов Игоря Петровича Ашмарина и Николая Фёдоровича Мясоедова. В его структуре фрагмент АКТГ(4–7) объединён с последовательностью Pro-Gly-Pro. Это пример конструирования аналога природного регуляторного сигнала. В экспериментальных работах изучали нейротрофические механизмы, в том числе изменения экспрессии BDNF; эти данные нужно отличать от клинических результатов по конкретным показаниям.

Механистические исследования Семакса продолжились после создания препарата. В работе 2006 года после введения соединения крысам оценивали BDNF и его рецептор TrkB в гиппокампе, включая содержание белка, экспрессию мРНК и активацию рецептора. Такой подход связывает поведенческие наблюдения с клеточными сигнальными системами. Позднее изучались изменения транскрипции генов в условиях экспериментальной ишемии. Результаты указывают на несколько возможных звеньев действия и не сводят его к простой формуле «повышает BDNF» во всех тканях и при любых условиях. Исследование BDNF/TrkB.

Селанк

Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro.

Селанк — синтетический гептапептид, полученный на основе последовательности тафтсина с добавлением Pro-Gly-Pro. Разработка связана с коллективами Института молекулярной генетики и исследованиями И. П. Ашмарина и Н. Ф. Мясоедова. В центре работ находились анксиолитические и нейротропные свойства. Регистрационное удостоверение на лекарственный препарат получено в 2009 году. Этот этап следует отличать от более ранних исследований молекулы.

В экспериментальных работах рассматривалась связь действия Селанка с системами тормозной нейропередачи. В исследовании на крысах анализировали экспрессию генов, связанных с ГАМК-сигнализацией, и обнаружили изменения, поддерживающие гипотезу о её участии. Это не тождественно доказательству прямого связывания пептида с определённым рецептором. Такая разница важна для описания механизма: сходный профиль клеточного ответа может возникать через разные первичные мишени. Исследования Селанка тем самым расширили обсуждение регуляторных пептидов от поведенческих эффектов к молекулярным сетям. Работа о ГАМК-сигнализации.

Дельтаран

Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu (DSIP)

Дельтаран — отечественная лекарственная разработка на основе пептида дельта-сна DSIP. Её историческое значение связано с попытками использовать регуляторные пептиды для коррекции стрессовых и нейрофизиологических нарушений. Название исходного пептида само по себе не доказывает универсального снотворного действия. Исследования препарата, свойства DSIP и результаты применения при отдельных состояниях необходимо рассматривать раздельно; само по себе отнесение к пептидам дельта-сна не означает доказанного устранения любых нарушений сна.

Исходный DSIP был охарактеризован как нонапептид в 1970-х годах; первичная работа 1977 года включала определение аминокислотного состава, последовательности и синтез молекулы. Позднейшее создание лекарственной композиции — самостоятельный этап, который нельзя считать моментом открытия самого пептида. Этот пример показывает, как соединение, впервые исследованное в одной физиологической системе, затем становится объектом работ по другим состояниям. Для сопоставления результатов существенны состав композиции, путь введения и конкретный измеряемый эффект, а не только присутствие DSIP в названии.

Ноопепт

GVS-111.

Ноопепт — отечественный пептидомиметик, разработанный в НИИ фармакологии имени В. В. Закусова. Его химическое наименование — этиловый эфир N-фенилацетил-L-пролилглицина; это производное дипептида, а не смесь природных нейропептидов. В экспериментальных работах исследовали нейропротективные и нейротрофические механизмы. Понятие «пептидомиметик» здесь существенно: оно описывает молекулу, воспроизводящую отдельные свойства пептидных структур при иной химической организации.

Среди механистических работ выделяется исследование 2008 года на крысах: авторы измеряли экспрессию NGF и BDNF после однократного и длительного введения Ноопепта. Реакция зависела от области мозга и режима воздействия; в гиппокампе наблюдали повышение экспрессии исследованных нейротрофинов. Это дополняет характеристику пептидомиметика конкретной экспериментальной задачей. Такие данные позволяют обсуждать возможное участие нейротрофической регуляции в его действии, но не означают, что любые изменения памяти у человека можно объяснить одним универсальным механизмом. Первичная работа по NGF и BDNF.

Эпифизарные пептиды и нейроэндокринная регуляция

Эпиталамин

Эпиталамин — пептидный комплекс эпифиза, разработка которого связана с работами Владимира Хавинсона и петербургской школы биорегуляции. Это тканевый экстракт, а не синоним синтетического Эпиталона. В исследованиях рассматривались нейроэндокринная регуляция, мелатонин и возрастные изменения. Ранние этапы исследований связаны с Военно-медицинской академией. Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии был основан позже, в 1992 году.

Интерес к эпифизарным комплексам был связан с ролью эпифиза в организации суточных ритмов. Мелатонин выделяется преимущественно в тёмное время суток, поэтому исследование его регуляции требует учитывать время отбора образцов и освещение. Для изучения возрастных изменений недостаточно одного измерения: важны форма суточной кривой и величина ночного подъёма гормона. Это объясняет, почему исследования Эпиталамина связывали геронтологию с нейроэндокринологией. При сравнении публикаций необходимо проверять, использовали ли авторы именно экстракт или отдельный синтетический пептид.

Эпиталон

Ala-Glu-Asp-Gly (AEDG).

Эпиталон — синтетический тетрапептид, созданный в рамках исследований эпифизарных пептидных биорегуляторов. В работе В. Х. Хавинсона, И. Э. Бондарева и А. А. Бутюгова 2003 года описаны активация теломеразы и удлинение теломер в культуре человеческих фибробластов. Это результат клеточного эксперимента, а не доказательство продления жизни человека. Эпиталон следует отличать от тканевого комплекса Эпиталамина; данные по одному веществу не подтверждают автоматически свойства другого.

Отдельная линия работ посвящена эпифизу, выработке мелатонина и суточным ритмам. Эпифиз — эндокринная железа, с которой связан ночной подъём секреции мелатонина. В исследовании Хавинсона, Гончаровой и Лапина 2001 года у самок макак-резусов разных возрастов оценивали мелатонин и кортизол после введения Эпиталона. У стареющих животных авторы сообщили о повышении вечернего уровня мелатонина и нормализации суточного ритма секреции кортизола. Таким образом, Эпиталон изучался не только в теломерной биологии, но и как потенциальный регулятор возрастных нейроэндокринных изменений. Это данные исследования на животных, а не прямое доказательство аналогичного эффекта у человека. Исследование Эпиталона, мелатонина и кортизола, 2001.

При этом результат зависит от модели: в работе 2003 года на изолированных эпифизах молодых и старых крыс прямого изменения секреции мелатонина в изученных условиях не обнаружили. Поэтому нейроэндокринные эффекты Эпиталона нельзя описывать как одинаковые для всех видов и экспериментальных систем. Исследование изолированного эпифиза.

Международный контекст: Церебролизин

Церебролизин

Церебролизин рассматривается отдельно как международный контекст развития пептидной нейрофармакологии и её применения в России. Это не советская или российская разработка: препарат связан с австрийской фармацевтической компанией, ныне EVER Pharma. Он представляет собой смесь низкомолекулярных пептидов и аминокислот, получаемую из белков головного мозга свиней. Изучение нейротрофических и нейропротективных эффектов такой смеси следует отличать от исследований отдельного синтетического нейропептида.

Для многокомпонентных гидролизатов ключевой вопрос — связь технологии получения со свойствами конечной смеси. Ферментативное расщепление исходных белков формирует набор фрагментов, а не единственную заранее заданную цепь. Поэтому здесь особенно важны стандартизация производства и характеристика продукта в целом. Нейротрофическая гипотеза предполагает влияние на процессы выживания и восстановления нервных клеток, однако наблюдение такого эффекта в экспериментальной системе не раскрывает вклад каждого компонента. В историческом обзоре Церебролизин помогает сопоставить международное развитие пептидной нейрофармакологии с отечественными подходами.

Пептидный комплекс, синтетический пептид и пептидомиметик: в чём разница

Представленные разработки удобно разделить по принципу получения и описания состава:

• Тканевые комплексы: Тималин, Простатилен, Церебролизин, Эпиталамин и Кортексин. Это многокомпонентные препараты, для которых важно характеризовать исходное сырьё и состав фракций.
• Индивидуальные синтетические соединения: Даларгин, Тимоген, Имунофан, Семакс, Бестим, Селанк, Гепон, Эпиталон и Тимодепрессин. Их можно описывать через определённую химическую структуру.
• Другие подходы: Дельтаран — лекарственная композиция на основе DSIP; Ноопепт — пептидомиметик; Глутоксим — соединение глутамил-цистеинил-глицина, представленное в форме динатриевой соли.

Для оценки каждой разработки важны отдельные вопросы: что именно исследовали, на какой модели, при каком способе введения и по каким конечным показателям. Историческая значимость молекулы, результаты лабораторного эксперимента и подтверждённая клиническая эффективность — разные характеристики.

Что показывает история российских пептидов

Отечественная пептидная наука развивалась несколькими путями: изучала тканевые экстракты, выделяла короткие активные структуры и создавала их синтетические аналоги. Работы Юрия Овчинникова, Владимира Хавинсона, Игоря Ашмарина, Николая Мясоедова и других исследователей сформировали разные научные школы, объединённые интересом к регуляторным свойствам пептидов.

Главный вывод этой истории — важность точного описания молекулы и воспроизводимого исследования её действия. Переход от комплекса к индивидуальному соединению облегчает структурную характеристику, но сам по себе не гарантирует лечебного эффекта. Дальнейшее развитие направления связано с качеством синтеза, аналитическим контролем, исследованиями механизмов и клинической проверкой конкретных гипотез.