Наиболее перспективным кандидатом среди пептидных аналогов FOXO4-DRI сегодня выглядит CL04183 — молекула компании Cleara Biotech, созданная как представитель 4-го поколения FOXO4-таргетных сенолитиков.

FOXO4-DRI действует не на рецептор, а на белок-белковое взаимодействие FOXO4–p53. В сенесцентных клетках FOXO4 удерживает p53 в защитном комплексе, помогая клетке избегать апоптоза. Разрушение этого комплекса позволяет p53 запускать гибель старой повреждённой клетки.

Что означает «4-е поколение»?

1–2 поколения — ранние L-пептиды, описанные около 2012 года. Они уже могли нарушать взаимодействие FOXO4–p53, но имели слабую лекарственную пригодность из-за низкой устойчивости обычных L-аминокислот.

3 поколение — классический FOXO4-DRI, разработанный около 2015 года и опубликованный в Cell в 2017 году. Это D-retro-inverso пептид: последовательность инвертирована и построена из D-аминокислот, что повышает устойчивость к протеазам.

4 поколение — оптимизированные пептиды Cleara Biotech, созданные в 2018–2022 годах для клинической трансляции. Их задача — не просто удалять сенесцентные клетки, а точнее распознавать патологический подтип: так называемые scarred cells, то есть «рубцовые» или патологически изменённые клетки с PML/FOXO4-ядерными фокусами и нарушенным p53-сигналингом. Cleara указывает, что именно многоцикловая структурная, молекулярная и клеточная оптимизация привела к двум ведущим кандидатам — CL04177 и CL04183.

Публично раскрытая патентная последовательность CL04183 — SEQ ID NO:55:

AKIEAAILDAFSQNWRKRRRRQRRKKRG

По структуре это укороченный FOXO4-подобный пептид с катионным CPP/TAT-подобным фрагментом на C-конце. В отличие от длинного FOXO4-DRI, CL04183 компактнее и оптимизирован под связывание с патологическим p53-связанным клеточным состоянием.

Механистически CL04183 относится к ингибиторам белок-белкового взаимодействия FOXO4–p53. Cleara описывает его как молекулу, которая избирательно индуцирует апоптоз в клетках с нарушенным p53-сигналингом, включая опухолевые клетки с мутантным или патологически изменённым p53. Важная особенность: действие заявлено как не зависящее от транскрипционной активности p53 и не привязанное к конкретной мутации p53. Компания позиционирует платформу как подход к p53-таргетной терапии, которая потенциально может работать даже при мутированном p53.

В числовом выражении преимущество CL04183 над исходным FOXO4-DRI / CL03001 видно в тесте на сенесцентных human RPE1-клетках. В патенте не приведены точные IC50/EC50 для этого графика, поэтому оценка ориентировочная: по Figure 14 FOXO4-DRI достигает примерно 50% снижения жизнеспособности сенесцентных клеток при концентрации около 8–10 µM, тогда как CL04183 даёт сопоставимый эффект уже примерно при 3–4 µM. То есть по сенолитической активности CL04183 выглядит примерно в 2,5–3 раза более активным. При 10 µM CL04183 почти полностью подавляет жизнеспособность сенесцентных клеток, при этом контрольные несенесцентные клетки в этой модели остаются преимущественно сохранными. Это указывает не только на большую активность, но и на более широкое терапевтическое окно.

В доклинических данных CL04183 показал активность в 2D-клетках, 3D-органоидах и in vivo-моделях метастатического колоректального рака и тройного негативного рака молочной железы. Cleara также сообщает, что CL04183 эффективен в нескольких животных моделях, включая онкологию, нейродегенерацию, фиброз печени и сердечно-сосудистые маркеры, а в стороннем эксперименте у старых мышей был показан 29% прирост общей выживаемости. Эти данные остаются доклиническими и требуют подтверждения у человека.

Кто разрабатывает CL04183?

Cleara Biotech B.V. — частная биотех-компания из Утрехта, Нидерланды, основанная в 2018 году. Она аффилирована с University Medical Center Utrecht и выросла из академической школы Peter de Keizer, одного из ключевых исследователей FOXO4-DRI и сенолитических FOXO4-пептидов. По масштабу это не крупная фармацевтическая компания, а небольшая доклиническая биотех-компания: в LinkedIn указан размер 2–10 сотрудников, частная форма собственности и специализация на клеточном старении, онкологии, пептидах и разработке лекарственных препаратов.

Финансово Cleara выглядит как ранняя венчурная компания, а не как самодостаточная крупная фарма. В 2022 году компания сообщала о посевном финансировании $2,5 млн для продвижения FOXO4-терапевтической платформы; среди инвесторов и партнёров упоминались Apollo VC, Curie Capital, ROM Utrecht, LongevityTech.Fund и ISTAR Biotech. По открытым агрегаторам оценки общего привлечённого финансирования различаются: PitchBook указывает около $4,99 млн, а LinkedIn показывает 4 раунда и конвертируемый заём в марте 2024 года. Выручка компании публично не раскрыта; поскольку у Cleara нет одобренных лекарств и она находится на доклиническом / предрегуляторном этапе, вероятнее всего, значимой продуктовой выручки пока нет.

При этом у компании есть признаки серьёзной трансляционной подготовки: в 2023 году CL04183 был номинирован как кандидат для дальнейшей разработки, компания получила консультации EMA/MEB по GLP-токсикологии и доклинической разработке, в 2023–2024 годах запустила GLP-токсикологию и GMP/CMC-работы, а в 2025 году сообщила о завершении GLP-токсикологии на крысах и приматах, кроме человека, а также о завершении GMP-субстанции и переходе к этапу лекарственной формы для подачи заявки на клиническое исследование.

Оценка вероятности доведения до лекарства должна быть осторожной. Плюсы: сильная научная база, понятная мишень, биомаркер-положительная стратегия, патентная защита, доклинические in vivo-данные, GLP-токсикология, CMC-подготовка и команда с опытом онкологии, токсикологии и клинической разработки. Минусы: компания маленькая, без коммерческих препаратов, без публичной выручки, и сама Cleara указывает, что для следующего этапа ей нужны раунд финансирования серии A или партнёрство с фармкомпанией. Поэтому шанс клинического продвижения CL04183 выше, чем у большинства академических сенолитиков, но вероятность превращения в зарегистрированное лекарство будет сильно зависеть от успешного привлечения крупного финансирования или фармацевтического партнёра.

По стадии разработки CL04183 — самый продвинутый кандидат этой линии. В 2022–2024 годах он был выбран как кандидат для дальнейшей разработки, а в 2024–2025 годах перешёл в подготовку к IND/IMPD: GLP-токсикология на крысах и приматах, CMC-работы и подготовка к клинической заявке. Публичных данных клинической эффективности у людей пока нет.

Потенциальные применения. Если CL04183 успешно пройдёт клинические испытания, наиболее реалистичное первое применение — не «anti-aging» в широком смысле, а онкология с биомаркер-положительными опухолями, где присутствуют клетки с нарушенным p53-сигналингом. Главные направления: метастатический колоректальный рак, тройной негативный рак молочной железы, серозный рак яичников высокой степени злокачественности, а в перспективе — другие солидные опухоли и, возможно, некоторые злокачественные заболевания крови. Cleara также указывает доклинические направления за пределами онкологии: нейродегенерация, фиброз печени и сердечно-сосудистое здоровье, но эти применения пока следует рассматривать как более дальнюю перспективу.

Вывод: CL04183 — наиболее перспективная молекула среди FOXO4-DRI-подобных сенолитических пептидов. Его преимущество перед FOXO4-DRI — не только в большей активности, примерно в 2,5–3 раза в RPE1-модели, но и в большей трансляционной зрелости: селективность, in vivo-данные, GLP-токсикология, CMC-подготовка и понятная клиническая стратегия. Однако Cleara Biotech — небольшая венчурная биотех-компания, а не крупная фарма; поэтому главный риск для CL04183 — не только научный, но и финансово-клинический: препарату потребуется раунд финансирования серии A, стратегический партнёр или лицензирование, чтобы пройти полноценные клинические фазы.