IPP и VPP относятся к лактотрипептидам и представляют собой два натуральных молочных пептида с аминокислотными последовательностями Ile-Pro-Pro и Val-Pro-Pro, соответственно [1]. Эти лактотрипептиды получают из казеина — белка, который содержится во всех молочных продуктах. Хотя большинство обычных молочных продуктов содержат лактотрипептиды, в исходных неразрушенных молочных белках они неактивны. Молочные пептиды могут эффективно высвобождаться в ходе ферментативного пищеварения — процесса, при котором молочный белок под действием ферментов расщепляется на более мелкие фрагменты. Еще в 1993 году было обнаружено, что казеин, выделенный из закваски кисломолочного продукта Calpis (японский традиционный напиток) и гидролизованный протеиназой L. helveticus CP790, показал ингибирующую активность в отношении ангиотензин I-превращающего фермента (АПФ), а также проявил антигипертензивную активность in vivo у спонтанно-гипертензивных крыс [2].

Позднее были выделены и охарактеризованы биологически активные лактопептиды – IPP и VPP [1]. Наибольшая их выработка обнаруживается при ферментации молока следующими штаммами бактерий: Lb. rhamnosus GG, Lb. reuteri NCIMB 11951, Lb. casei YIT 9029, Lb. salivarius подвид salivarius NCIMB 11975, Lb. plantarum NCIMB 8826, Bifidobacterium bifidum MF 20/5, Bifidobacterium longum подвид infantis CCUG 52486 и Lb. helveticus DSM 13137 [3].

Ангиотензин I-превращающий фермент (АПФ) играет важную роль в регуляции артериального давления, поскольку он катализирует образование мощного вазопрессора ангиотензина II из ангиотензина I. Более того, оказалось, что и молоко, ферментированное этим штаммом, обладало антигипертензивной активностью. Отметим, что гипертония (постоянное повышение артериального давления более 140 или 90 мм рт.ст. для систолического артериального давления (САД, верхнее) или диастолического артериального давления (ДАД, нижнее), соответственно) считается одним из ключевых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Гипертонию часто называют «тихим убийцей», от этого заболевания страдает ~1 миллиард человек во всем мире, и, в результате, гибнет до 9 миллионов человек ежегодно [4].

Предполагается, что молочные пептиды ингибируют активность АПФ. АПФ является частью системы ренин-ангиотензин, которая представляет собой естественный механизм, регулирующий кровяное давление в организме. У некоторых людей ренин-ангиотензиновая система становится гиперактивной из-за стресса, нездорового питания и/или нездорового образа жизни. В таких условиях АПФ становится сверхактивным и превращает больше неактивного декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II путем удаления фрагмента His-Leu [5]. Ангиотензин II вызывает сужение кровеносных сосудов и, следовательно, повышает кровяное давление, что может привести к гипертонии. При ингибировании АПФ образование ангиотензина II уменьшается, кровеносные сосуды расслабляются и артериальное давление снижается.

В последние десятилетия как научное, так и коммерческое внимание было сосредоточено на положительном влиянии молочных белков и пептидов на здоровье человека как потенциального ингредиента для функциональных пищевых продуктов, направленных на контроль повышенного кровяного давления. Влияние потребления молочных пептидов и молочных продуктов с гипотензивными свойствами был изучен во множестве различных исследованиях на человеке (Таблица 1, полную версию таблицы с результатами 37 испытаний см. в работе [6], стр. 526). Полученные из казеина лактотрипептиды, IPP и VPP, являются наиболее тщательно исследованными биоактивными молочными пептидами. За последние 20 лет проведено шесть метаанализов, обобщающих имеющиеся данные о влиянии IPP и VPP на снижение артериального давления у людей [6].

Таблица 1. Дизайн исследований in vivo и оценка антигипертензивного действия молочных продуктов, с определённым содержанием IPP и VPP, на людях.

Проведенные испытания и сопоставление их результатов [3, 6, 7] свидетельствуют о том, что эффект потребления лактотрипептидов IPP и VPP незначительно зависит от их источника и может оказывать гипотензивное действие при их длительном применении (от 4 до 21 недель). Таким образом, трипептиды IPP и VPP могут быть рекомендованы к ежедневному потреблению людям, страдающим гипертонией [7] (Не является медицинской рекомендацией! Необходима консультация с лечащим врачом!)

Как видно, зачастую лактотрипептиды вводят перорально в виде различных молочных продуктов и, значительно реже, в виде таблеток/капсул с пептидами или сухим белковым гидролизатом [3]. Трипептиды, в частности IPP и VPP, содержащие С-концевой остаток пролин-пролин, как правило, устойчивы к пролин-специфическим пептидазам, что обеспечивает их хорошую биодоступность при пероральном введении, однако исходные белки должны быть предварительно ферментированы соответствующими бактериями. Исследование путей доставки в систему организма IPP и VPP, в котором использовали три разные модели абсорбции, продемонстрировали, что эти трипептиды транспортируются неповрежденными сквозь барьер кишечного эпителия в небольших количествах, тогда как основными механизмами доставки IPP и VPP являются парацеллюлярный транспорт и пассивная диффузия [3].

Натуральные продукты, такие как пищевые белки и пептиды, приобрели значительный научный интерес в качестве терапевтических соединений, учитывая их широкую доступность, использование как источник пищи и предполагаемое отсутствие серьезных побочных эффектов. Молоко является важным источником пищевых белков и биологически активных пептидов. Молочные белки и производные пептиды демонстрируют большой потенциал в качестве ингредиентов для профилактики и/или борьбы с хроническими метаболическими заболеваниями. Лактопептиды могут быть полезны в борьбе с ожирением, могут уменьшить или облегчить воспалительные процессы, действовать как защита слизистой оболочки кишечника, стимулируя экспрессию и секрецию муцина, а также могут взаимодействовать с различными системами организма и оказывать общее оздоровительное воздействие [6]. Недавно было обнаружено, что оба пептида IPP и VPP усиливали инсулин-зависимую внутриклеточную сигнализацию и способствовали предотвращению инсулинорезистентности в присутствии фактора некроза опухоли (TNF). Ингибирование медиатора воспаления NF-kB при стимуляции TNF, вероятно, способствовало предотвращению инсулинорезистентности [8]. Кроме того, недавно на нескольких животных моделях остеопороза и переломов in vitro и in vivo было показано благоприятное воздействие биологически активных пептидов на здоровье костей [9].

Таким образом, лактотрипептиды IPP и VPP, благодаря своей широкой доступности и практически полному отсутствию побочных эффектов, являются весьма многообещающими препаратами для внедрения в терапевтическую практику и дальнейших исследований с целью расширения сферы их применения.

1. Nakamura, Y., Yamamoto, N., Sakai, K., Okubo, A., Yamazaki, S., Takano, T., Purification and characterization of angiotensin I-converting enzyme inhibitors from sour milk. Journal of dairy science, 1995. 78(4): p. 777-783. DOI: 10.3168/jds.S0022-0302(95)76689-9.
2. Yamamoto, N., Akino, A., Takano, T., Purification and specificity of a cell-wall-associated proteinase from Lactobacillus helveticus CP790. The Journal of Biochemistry, 1993. 114(5): p. 740-745. DOI: 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a124247.
3. Holzapfel, W., Advances in fermented foods and beverages: improving quality, technologies and health benefits. Woodhead Publishing Series in Food Science, Technology and Nutrition: Number 265. 2015, United Kingdom: Elsevier. p. 561.
4. World Health Organization, G., Switzerland, A global brief on hypertension. Silent killer, global public health crisis. 2013.
5. Coates, D., The angiotensin converting enzyme (ACE). The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2003. 35(6): p. 769-773. DOI: 10.1016/S1357-2725(02)00309-6.
6. Miralles, B., Hernández-Ledesma, B., Fernández-Tomé, S., Amigo, L., Recio, I., 20 — Health-related functional value of dairy proteins and peptides, in Proteins in Food Processing (Second Edition), R.Y. Yada, Editor. 2018, Woodhead Publishing. p. 523-568.
7. Chanson-Rolle, A., Aubin, F., Braesco, V., Hamasaki, T., Kitakaze, M., Influence of the Lactotripeptides Isoleucine–Proline–Proline and Valine–Proline–Proline on Systolic Blood Pressure in Japanese Subjects: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE, 2015. 10(11): p. e0142235. DOI: 10.1371/journal.pone.0142235.
8. Chakrabarti, S., Jahandideh, F., Davidge, S.T., Wu, J., Milk-Derived Tripeptides IPP (Ile-Pro-Pro) and VPP (Val-Pro-Pro) Enhance Insulin Sensitivity and Prevent Insulin Resistance in 3T3-F442A Preadipocytes. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2018. 66(39): p. 10179-10187. DOI: 10.1021/acs.jafc.8b02051.
9. Ahn, C.B., Je, J.Y., Bone health‐promoting bioactive peptides. Journal of food biochemistry, 2019. 43(1): p. e12529. DOI: 10.1111/jfbc.12529.