В настоящее время описано свыше 7 тыс. разнообразных природных пептидов. Многие из них, как и их синтетические аналоги, представляют высокий интерес с точки зрения медицины и фармацевтики [1]. Мировой рынок пептидных и белковых лекарственных средств в 2018 году достиг ~25,4 млрд. USD [2].
В России имеются свои оригинальные разработки и богатая история изучения пептидов. Еще в 1933 году акад. В. П. Филатов обнаружил биоактивные вытяжки и гидролизаты из тканей организмов, которые в то время получили название «биогенные стимуляторы», в состав которых входило значительное количество пептидов. Мощный толчок исследования произошел после 1945 года, когда возникла необходимость разработки радиопротекторных препаратов. В 1947 году А. В. Дорогов получил смесевой пептидный препарат АСД. За период с 1946 по 2009 года в СССР и РФ были разработаны такие Оригинальные отечественные препараты, как Даларгин, Тимоген, Семакс, Ликопид, Иммунофан, Тимодепрессин, Дельтаран, Гепон, Седатин (вет.), Бестим, Ноопепт, Стемокин и некоторые другие. Ряд успешных разработок достоен особого внимания. Мы выделили наиболее интересные и значимые пептидные субстанции, давно занявшие свою нишу в медицинской практике и на рынке лекарственных средств, и эффективность которых подтверждена годами применения.
Семакс
Семакс (Semax, CAS 80714-61-0) относится к группе нейропептидов и используется в качестве ноотропного препарата. Молекула данного пептида включает семь аминокислотных остатков: Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP), что нашло отражение в названии – от сокр. «семь аминокислот».
Препарат Семакс был разработан и получен российскими учеными под руководством акад. И.П. Ашмарина (Институт молекулярной генетики РАН, ранее – НИИ молекулярной генетики АН СССР) [3]. Исследования препарата велись с 1982 года более десяти лет. В 1980–90-х гг. многократно проводились доклинические эксперименты на животных; в 1990–1994 гг. – клинические испытания фазы I и в 1994–1996 гг. – фазы II, а затем пептид вошел в медицинскую практику [4]. На территории РФ Семакс в виде назальных капель зарегистрирован как лекарственный препарат, относящийся к фармако-терапевтической группе ноотропных средств, по анатомо-терапевтической химической классификации – «другие психостимуляторы и ноотропные препараты» (код N06BX), и внесен в «Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты» [5]. Семакс назначают в составе комплексной терапии в остром периоде ишемического инсульта средней и тяжелой степени [6]. Кроме того, Семакс предписывается практическими врачами для терапии наследственно-дегенеративных заболеваний (болезни Паркинсона, Альцгеймера, хореей Гентингтона) и хронической недостаточности мозгового кровообращения, вызванной атеросклерозом сосудов головного мозга [7].
Для Семакса характерен уникальный механизм нейроспецифического воздействия на ЦНС. Однако точное описание его все еще не приведено, хотя известны некоторые подтверждения того, что Семакс воздействует на рецепторы меланокортина. Так, сообщалось, что пептид выступает в качестве антагониста α-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH) по отношению к рецепторам меланокортина MC4 и MC5 [8-10]. Препарат влияет на активацию и экспрессию нейротрофического фактора мозга (BDNF), который способствует развитию нейронов, и на trkB – рецептор, повышающий выживание нейронов [11].
Семакс по своему строению – синтетический аналог кортикотропина, обладающий антигипоксическим, антиоксидантным, нейропротекторным и психостимулирующим действием, но, при этом, в отличие природных близкородственных соединений, не проявляет гормональной активности [12]. Семакс практически не показывает токсичности в различных схемах применения, причем оказывает аналогичное по эффективности действие с пирацетамом (ноотропил) при применении в дозе в ~6 тыс. раз меньше последнего [7]. Отметим, что термином «ноотропы» (греч. nους – разум + τροπή – стремление, сродство) или «smart drugs» (англ. «умные лекарства») принято обозначать разнообразные препараты, действующие на познавательные функции и корректирующие когнитивные расстройства [13].
Пептид Семакс является синтетическим аналогом фрагмента адренокортикотропного гормона, а именно – фрагмента АКТГ4-10. У человека и грызунов АКТГ стимулирует когнитивные функции [11] и управляет выработкой глюкокортикоидов, гормонов коры надпочечников – кортизона, кортизола, кортикостерона, регулирует уровень андрогенов, эстрогенов, прогестерона [14]. Биодоступность Семакса высока, особенно при интраназальном применении – он проникает сквозь гематоэнцефалический барьер (ГЭРБ) за четыре минуты, а эффекты длятся примерно сутки при разовой дозе 15–50 мкг/кг: улучшается мозговое кровообращение, внимание и кратковременная память, возрастает устойчивость к гипоксии) [11, 15, 16]. Это объясняется постепенной деградацией пептида, поскольку продукты полураспада сохраняют биологическую активность значительная часть биологических эффектов препарата сохраняется у его продуктов деградации. Самым долгоживущим является трипептид Pro-Gly-Pro, особенно устойчивый к протеолизу [15]. Таким образом, Семакс можно рассматривать как стабилизированный пептид АКТГ4-7 + Pro-Gly-Pro.
В настоящее время исследования биологической активности и новых возможных применений Семакса продолжаются. Препарат стал основой для разработки серии аналогов. Одним из таких препаратов стал Селанк (Selank, CAS 129954-34-3), ноотропный пептид Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, разработанный под руководством акад. Н. Ф. Мясоедова в Институте молекулярной генетики РАН [17], но являющийся синтетически модифицированным коротким фрагментом тяжелой цепи иммуноглобулина IgG, удлиненным и стабилизированным, как и Семакс, введением последовательности Pro-Gly-Pro. Кроме того, на ранних стадиях исследований находятся производные Семакса, например, Acetyl Semax [18].
Даларгин
Даларгин (Dalargin, Tageflar, CAS 81733-79-1) – синтетический регуляторный гексапептид формулы Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg (YAGFLR), который как лекарственное средство зарегистрирован в России (Р N001319/01-231209); фармако-терапевтическая группа – средства лечения пептической язвы. Даларгин интересен тем, что представляет собой аналог двух природных энкефалинов – метионин-энкефалина (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-COOH = YGGFM) и лейцин-энкефалина (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu = YGGFL), в которых остаток глицина во втором положении замещен на D-аланин, а C-концевая аминокислота заменена на аргинин, что нашло отражение в названии препарата (Dalargin от D-Ala, Arg). Введение D-аминокислот представляет собой известный подход, направленный на увеличение биологической активности и на повышение устойчивости пептидных молекул к деградации в биологических средах [1]. Замена С-терминальной части структуры на сильно полярный аргинин была проведена для получения периферического эффекта и затруднения проникновение пептида через ГЭРБ [19].
Терапевтическое действие Даларгина, агониста дельта-опиоидных рецепторов, обусловлено его сродством с энкефалинами. Благодаря этому, данные пептиды характеризуются наличием обезболивающего эффекта, который, из-за их низкой стабильности к протеолизу, наблюдается лишь при непосредственном введении в мозг, и понижают двигательную активность ЖКТ. Эндогенные лиганды опиоидных рецепторов были идентифицированы в 1974 году, что значительно стимулировало изучение нейропептидов и их аналогов. В 1980-ых получение и первичные испытания Даларгина впервые были проведены в лаборатории синтеза пептидов ВКНЦ АМН СССР под руководством проф. М. И. Титова [19]. Таким образом, история препарата Даларгин насчитывает уже более 35 лет.
Даларгин оказывает содействие заживлению язв двенадцатиперстной кишки и желудка, подавляет увеличение очагов некроза, умеренно снижает секрецию и кислотность желудочного сока, а также гиперферментемию. Препарат проявляет слабый гипотензивный эффект. Даларгин назначают при обострениях язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка, панкреонекрозе и панкреатите [21].
Кроме того, в исследованиях иммунологического статуса у лабораторных животных, в результате активизации опиоидных систем организма с помощью метода транскраниальной электростимуляции и введения Даларгина, было показано модулирующее влияние опиоидных пептидов на иммунную систему животных: В- и Т-лимфоциты, фагоцитарную активность лимфоцитов, фагоцитарный индекс, бактерицидную и лизоцимную активность сыворотки крови [22]. Так как опиоидные пептиды быстро деградируют под действием эндопептидаз, авторы предполагают, что Даларгин действует как триггер, запуская защитные механизмы организма. Полученные исследователями результаты подтверждают предположение об иммуномодулирующих свойствах аналогов эндоопиоидных пептидов.
Даларгин может способствовать синергетическому эффекту при введении в комбинации с некоторыми пептидами. Установлено, что внутрибрюшинные инъекции Gly-His-Lys, даларгина и тимогена (по 0,5, 1,2 и 0,5 мкг/кг, соответственно) на протяжении десятидневного эксперимента крысам с нанесенными переломами костей приводили к снижению в крови концентрации малонового диальдегида, а также повышению активности каталазы и к повышению репаративной активности. Комбинация пептидов была более сильнодействующей, чем любой из исследованных пептидов, вводимых отдельно. Синергетическое действие пептидов предложено авторами для стимуляции репаративного остеогенеза [23]. Даларгин был испытан на модели заживления ран на крысах как средство для ускорения репарации повреждений. Через три дня после ранения наблюдалось увеличение грануляции при концентрациях даларгина 10 мкг/мл и 50 мкг/мл (пероральное введение). Улучшения наблюдались уже при концентрации даларгина 5 мкг/мл. Это подтвердило стимулирующее влияние на заживление ран [24].
Недавно сообщалось, что Даларгин, благодаря своим ранозаживляющим и иммуностимулирующим свойствам, может найти применение в лечении коронавирусной инфекции COVID-19, а именно – лечения тяжелых пневмоний, сопровождающихся дыхательной недостаточностью [25]. В результате предварительных испытаний на животной модели тотального альвеолита и интерстициального отёка легких было показано, что применение Даларгина в 4 раза уменьшило выброс цитокинов (предотвращение опасного потенциально летального реагирования иммунной системы, т.н. «цитокинового шторма») и значительно повышало до 70–100% выживаемость животных с острым респираторным дистресс-синдромом против 100% летальности в контрольной группе за 72 часа. Указано, что применялись различные схемы введения Даларгина, однако детали эксперимента не раскрыты.
Как результат исследования аминокислотного состава различных цитомединов (греч. κύτος – клетка + лат. medium – посредник)) пинеальной и вилочковой желез была получена серия биологически активных коротких пептидов: вилон (Lys-Glu), тимоген и эпиталон [26]. Оказалось, что столь малые синтетические молекулы демонстрируют даже большую фармакологическую активность при меньших концентрациях, чем их природные предшественники, причем характеризуются тканеспецифичностью, но не показывают иммуногенность и видоспецифичность [27].
Тимоген
Тимоген (Оглюфанид, Oglufanide, Thymogen, Timogen, IM-862, CAS 38101-59-6) – короткий, состоящий всего из двух аминокислот пептид: Glu-Trp (EW). Данный пептид является лекарственным средством, зарегистрированным в России в трех различных формах: в виде раствора для внутримышечного введения с концентрацией 100 мкг/мл (ЛС-002304-130911), как дозированный назальный спрей, содержащий 25 мкг/доза (Р N002408/01-040210) и 0,05%-ный крем для наружного применения (ЛСР-003508/07-210319) [28]. Тимоген является продуктом совместных исследований ученых из Москвы и Ленинграда под руководством чл.-корр. РАН В. Х. Хавинсона, полученным в конце 1980-ых, а с 1990 года пептид введен в медицинскую практику [29, 30]. Во всех лекарственных формах Тимоген используется в качестве иммуномодулирующего средства широкого спектра назначения, куда входят профилактика и лечение вирусных и бактериальных заболеваний верхних дыхательных путей, различных инфекционно-воспалительных заболеваний иммунодефицитных состояний, включая последствия химио- и лучевой терапии, угнетения регенерации и кроветворения, и т.д. [31]. Действие препарата обусловлено его способностью модулировать гуморальный и клеточный иммунитет, усиливать процессы регенерации и клеточного метаболизма организма. Кроме того, Тимоген увеличивает уровень экспрессии дифференцировочных рецепторов лимфоцитов, нормализует концентрацию и соотношение Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+ и CD8+), стимулирует выработку иммуноглобулинов IgA, IgG, IgE и IgM.
Как упомянуто выше, смесь тимогена, даларгина и пептида Gly-His-Lys способствует повышению репаративного остеогенеза [23]. Тимоген, как и прочие пептиды тимуса, проявляют значительное активирующее действие на процессы восстановления организме после радиационного облучения и, повышают выживаемость на животных моделях, способствуют восстановлению кроветворной системы и иммунитета [32].
В США Тимоген исследовали как препарат для лечения заболеваний, связанных с иммунной системой, например как орфанное лекарство для терапии рака яичников (NCT00003773, фаза I и NCT00017303, фаза II) [33]. Также проведены испытания Тимогена как дополнительного препарата к химиотерапии в лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком (NCT00006037, фаза III). Изучались безопасность и эффективность препарата при лечении саркомы Капоши у больных СПИДом (NCT00002445, фаза III). К сожалению, результаты перечисленных испытаний не были опубликованы. Однако известно, что при метастатическом почечно-клеточном раке Тимоген в клинических исследованиях фазы II не оказал какого-либо действия на пациентов [34].
Отметим, что существует изомерный Тимогену препарат – Бестим (Bestim, Р N003335/03-030810) состоящий из те же аминокислот, но в котором глутамин, во-первых, соединяется с триптофаном по амидной группе в γ-положении, и, во-вторых, используется D-Glu [35]. Бестим также является иммуностимулятором, действующим на гуморальный и клеточный иммунитет, усиливающий сопротивление организма по отношению к бактериям и вирусам. Фармакологическое действие препарата близко к таковому для Тимогена. Назначают Бестим при вторичных иммунодефицитах после травм, сопровождающихся гнойными явлениями, при хронических септических состояниях и различных инфекционных болезнях, таких как туберкулез, хламидиоз, вирусный гепатит.
Близким Тимогену препаратом является Тимодепрессин [36], который состоит из γ-D-Glu-D-Trp. Здесь, как в случае Бестима, глутамин присоединен по амидной группе, но триптофан представлен D-изомером, что приводит к обращению свойств препарата. Тимодепрессин, как отражено в названии, является иммунодепрессантом, зарегистрированным для применения в РФ (Р N000022/04-140308). Этот препарат назначают при лечении многих аутоиммунных заболеваний, включая дерматозы, аутоиммунные патологии соединительной ткани, болезни крови, побочные эффекты радио- и химио терапии или трансплантации.
Эпиталон
Эпиталон (Epitalon, AE-0 peptide, Epithalon, CAS 307297-39-8) является синтетическим пептидом с аминокислотной последовательностью: Ala-Glu-Asp-Gly(AEDG), разработан на основе природного препарата эпиталамина, известного в качестве мощного биорегулятора нейроэндокринной системы [37, 38]. Эпиталамин, фармакопейный пептидный препарат пинеальной железы (эпифиз, шишковидное тело), и Эпиталон, тетрапептид синтезированный на основе изучения последовательностей эпиталамина, были получены и исследованы в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН под руководством чл.-корр. РАН В. Х. Хавинсона в 2002 году [39]. Впервые подобные пептидные биорегуляторы были идентифицированны в 1970-х годах В. Х. Хавинсоном и В. Г. Морозовым из вилочковой и шишковидной желез и гипоталамической области мозга [40].
Эпифиз – эндокринная железа, расположенная в головном мозге большинства позвоночных, где происходит выработка важного гормона – мелатонина, являющегося модулятором сна и его структуры в циркадных и сезонных циклах [41]. Мелатонин оказывает антиоксидантное и иммуностимулирующее действие [42], поэтому увеличение уровня синтеза эндогенного нейромедиатора под действием Эпиталона рассматривается исследователями как одна из действенных стратегий стимуляции иммунитета, особенно в геронтологическом аспекте.
В настоящее время Эпиталон все еще находится на стадии исследований и не зарегистрирован в качестве лекарственного препарата. Однако имеющиеся результаты испытаний указывают на то, что данный пептид является очень перспективным с точки зрения будущего применения в медицине. Известно, Эпиталон демонстрирует обширный диапазон биологического воздействия. В частности, он перспективен как геропротектор, поскольку может удлинять теломеры [43, 44], уменьшает симптоматику атеросклероза, подавляет прогрессирование протекания старения и повышает эффективность когнитивных функций во всех возрастных группах [45]. Кроме того, данный пептид в экспериментах животных проявил противораковой активностью [46, 47]. В испытаниях in vivo на человеке и приматах пептид оказался способен стимулировать выработку мелатонина эпифизом [48, 49]. По сравнению с эпиталамином, Эпиталон проявил эффективность на 50 порядков выше природного продукта по влиянию выработку мелатонина в ночное время [49], а также оказался мощным нормализатором циркадных ритмов секреции в гипоталамусе дофамина и норэпинефрина [50].
Многие исследователи отмечают, что пептиды, способные увеличивать концентрацию мелатонина и не вызывающие нежелательных побочных эффектов, такие как Эпиталон, могут найти применение в клинической гериатрической терапии, поскольку в пожилом возрасте у людей с функциональной недостаточностью эпифиза психомоторная и физическая работоспособность на 20–40 % ниже возрастной нормы [49]. Следствиями такой дисфункции являются нарушения циркадных ритмов изменения концентрации мелатонина в крови, вегетативной регуляции, температуры тела и ухудшения показателей сердечно-сосудистой системы, таким образом происходит ускоренное старение таких пациентов.
Таким образом, разработка новых пептидных препаратов и поиск оригинальных применений уже известных соединений, а также их химическая модификация поможет расширить область применения пептидов как лекарственных средств. Пептиды, благодаря своим уникальным свойствам и сродству к природным эндогенным соединениям организма человека демонстрируют прекрасный потенциал в качестве будущих средств для решения многих серьезных медицинских вопросов.
1. Owusu-Apenten, R., Bioactive peptides. Applications for improving nutrition and health. 2010, Boca Raton, FL CRC Press, Taylor & Francis Group. p. 416.
2. Кривенко, А.Н., Гришин, Д.В., Буткова, Т.В., Андреюк, Д.С., Кайшева, А.Л., Перспективы развития секторов рынка отечественной биомедицинской продукции. Государственное управление. Электронный вестник, 2020(79): p. 105-134.
3. Пономарева-Степная, М.А., Ачфеева, Л.Ю., Максимова, Л.А., Химико-фармацевтический журнал, 1981. 15(10): p. 37-42.
4. Студеникин, В.М., Пептидный препарат для интраназального введения в педиатрии и психоневрологии. Эффективная фармакотерапия, 2014(21): p. 20-27.
5. Распоряжение от 10 декабря 2018 г., in №2738-р. 2018, Правительство Российской Федерации: Москва
6. Инструкция по медицинскому применению препарата семакс. Р N000812/01-150819
7. Скворцова, В.И., Журавлева, Е.Ю., Андреева, Л.А., Нейропептид Семакс—лекарство XXI века. Фарматека, 1998. 4: p. 39.
8. Bertolini, A., Drug-induced activation of the nervous control of inflammation: A novel possibility for the treatment of hypoxic damage. European Journal of Pharmacology, 2012. 679(1): p. 1-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2012.01.004.
9. Adan, R.A.H., Gispen, W.H., Brain Melanocortin Receptors: From Cloning to Function. Peptides, 1997. 18(8): p. 1279-1287. DOI: https://doi.org/10.1016/S0196-9781(97)00078-8.
10. Ashmarin, I.P., Nezavibatko, V.N., Levitskaya, N.G., Koshelev, V.B., Kamensky, A.A., Design and investigation of an ACTH (4-10) analogue lacking D-amino acids and hydrophobic radicals. Neuroscience Research Communications, 1995. 16(2): p. 105-112.
11. Dolotov, O.V., Karpenko, E.A., Inozemtseva, L.S., Seredenina, T.S., Levitskaya, N.G., Rozyczka, J., Dubynina, E.V., Novosadova, E.V., Andreeva, L.A., Alfeeva, L.Y., Kamensky, A.A., Grivennikov, I.A., Myasoedov, N.F., Engele, J., Semax, an analog of ACTH(4–10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. Brain Research, 2006. 1117(1): p. 54-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108.
12. Гусев, Е.И., Скворцова, В.И., Ишемия головного мозга. 2001, Москва: Медицина. p. 325.
13. Скребицкий, В.Г., Шаронова, И.Н., Технологии изучения механизмов действия препаратов для коррекции когнитивных расстройств. Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений, 2018(2): p. 10-20. DOI: 10.24411/2071-5315-2018-12025.
14. Collip, J.B., Anderson, E.M., Thomson, D.L., The adrenotropic hormone of the anterior pituitary lobe. The Lancet, 1933. 222(5737): p. 347-348. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(00)44463-6.
15. Kaplan, A.Y.A., Kochetova, A.G., Nezavibathko, V.N., Rjasina, T.V., Ashmarin, I.P., Synthetic acth analogue semax displays nootropic-like activity in humans. Neuroscience Research Communications, 1996. 19(2): p. 115-123. DOI: 10.1002/(SICI)1520-6769(199609)19:2<115::AID-NRC171>3.0.CO;2-B.
16. Potaman, V.N., Antonova, L.V., Dubynin, V.A., Zaitzev, D.A., Kamensky, A.A., Myasoedov, N.F., Nezavibatko, V.N., Entry of the synthetic ACTH(4–10) analogue into the rat brain following intravenous injection. Neuroscience Letters, 1991. 127(1): p. 133-136. DOI: https://doi.org/10.1016/0304-3940(91)90912-D.
17. Kozlovsky, I., Influence of long-term treatment with tuftsin analogue TP-7 on the anxiety-phobic states and body weight. Pharmacological reports, 2006. 58(562): p. 562-567.
18. Shevchenko, K.V., Nagaev, I.Y., Andreeva, L.A., Shevchenko, V.P., Myasoedov, N.F., Stability of Semax acetyl to proteolysis in various biological media. Doklady Biological Sciences, 2013. 449(1): p. 110-112.
19. Булгаков, С.А., Гексапептид даларгин в клинической гастроэнтерологии: 30-летний опыт использования препарата. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2016. 26(3): p. 103-112.
20. Stefano, G.B., Ptáček, R., Kuželová, H., Kream, R.M., Endogenous morphine: up-to-date review 2011. Folia Biologica (Praha), 2012. 58(2): p. 49-56.
21. Инструкция по медицинскому применению препарата даларгин. Р N001319/01-231209
22. Сеин, О.Б., Беседин, М.В., Сеин, Д.О., Выдрин, А.М., Найденков, А.В., Иммунотропные эффекты опиоидных пептидов. Вестник Курской государственной сельскохозяйственной академии, 2009. 5(5): p. 74-77.
23. Cherdakov, V.Y., Smakhtin, M.Y., Dubrovin, G.M., Dudka, V.T., Bobyntsev, I.I., Synergetic antioxidant and reparative action of thymogen, dalargin and peptide Gly-His-Lys in tubular bone fractures. Experimental Biology Medicine (Baltimore), 2010. 4: p. 15-20.
24. Kohl, A., Werner, A., Buntrock, P., Diezel, W., Adrian, K., Titov, M.I., [The effect of the peptide dalargin on wound healing]. Dermatologische Monatschrift, 1989. 175(9): p. 561-572.
25. Вероника Скворцова: в ФМБА России завершились доклинические исследования препарата «Даларгин», который применяется при отеке легких. 2020; Available from: http://fmbaros.ru/press-tsentr/novosti/detail/?ELEMENT_ID=38187.
26. Линькова, Н.С., Полякова, В.О., Трофимов, А.В., Севостьянова, Н.Н., Кветной, И.М., Влияние пептидов эпифиза на функции тимуса при старении. Успехи геронтологии, 2010. 23(4): p. 543-546.
27. Хавинсон, В.Х., Анисимов, В.Н., 35-летний опыт исследований пептидной регуляции старения. Успехи геронтологии, 2009. 22(1): p. 11-23.
28. Государственный реестр лекарственных средств РФ. 2020; Available from: http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=%D0%A2%D0%B8%D0%BC%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&isND=-1®type=1&pageSize=10&order=RegDate&orderType=desc&pageNum=1.
29. Хавинсон, В.Х., Жуков, А.В., Дейгин, В.И., Коротков, А.М., Влияние тималина и синтетического пептида тимуса на активность ферментов метаболиза цириновых нуклиатитов в тимоцитах, in Биохимия-медицине. 1988. p. 12-13.
30. Яковлев, Г.М., Хавинсон, В.Х., Морозов, В.Г. Сравнительное изучение биологической активности тималина и синтетического пептида тимуса. in Биохимия–медицине. 1988. Ленинград.
31. Тимоген® (Thymogen). Регистр Лекарственных Средств России® РЛС®. 2020; Available from: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_5267.htm.
32. Топурия, Л.Ю., Семенова, Е.Г., Эффективность препаратов тимуса при лучевой патологии животных. Известия Оренбургского государственного аграрного университета, 2004. 2(2-1).
33. Vlieghe, P., Lisowski, V., Martinez, J., Khrestchatisky, M., Synthetic therapeutic peptides: science and market. Drug Discovery Today, 2010. 15(1): p. 40-56. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2009.10.009.
34. Deplanque, G., Madhusudan, S., Jones, P.H., Wellmann, S., Christodoulos, K., Talbot, D.C., Ganesan, T.S., Blann, A., Harris, A.L., Phase II trial of the antiangiogenic agent IM862 in metastatic renal cell carcinoma. British Journal of Cancer, 2004. 91(9): p. 1645-1650. DOI: 10.1038/sj.bjc.6602126.
35. Бестим® (Bestim). Регистр Лекарственных Средств России® РЛС®. 2013; Available from: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_28773.htm.
36. Тимодепрессин® (Thymodepressin). Регистр Лекарственных Средств России® РЛС. 2013; Available from: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_15947.htm.
37. Khavinson, V.K., Izmaylov, D.M., Obukhova, L.K., Malinin, V.V., Effect of epitalon on the lifespan increase in Drosophila melanogaster. Mechanisms of Ageing and Development, 2000. 120(1): p. 141-149. DOI: https://doi.org/10.1016/S0047-6374(00)00217-7.
38. Анисимов, В.Н., Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы). Успехи геронтологии, 2000. 4: p. 275-277.
39. Khavinson, V.K., Peptides and ageing. Neuroendocrinology Letters, 2002. 23(Suppl 3): p. 11-144.
40. Пиішак, В.П., Булык, Р.Е., Кривчанская, М.И., Пишак, О.В., Роль регуляторных пептидов шишковидной железы в хроноритмической организации гомеостаза. Хронобиология и Хрономедицина, ed. С.М. Чибисов, Рапопорт, С.И., Благонравов, М.Л. 2018, Москва: Российский университет дружбы народов. p. 828
41. Lowrey, P.L., Takahashi, J.S., Genetics of the mammalian circadian system: Photic Entrainment, Circadian Pacemaker Mechanisms, and Posttranslational Regulation. Annual Review of Genetics, 2000. 34(1): p. 533-562. DOI: 10.1146/annurev.genet.34.1.533.
42. Espino, J., Pariente, J.A., Rodriguez, A.B., Oxidative Stress and Immunosenescence: Therapeutic Effects of Melatonin. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2012. 2012: p. 9. DOI: 10.1155/2012/670294.
43. Anisimov, V.N., Khavinson, V.K., Mikhailova, O.N., Biogerontology in Russia: from past to future. Biogerontology, 2011. 12(1): p. 47-60. DOI: 10.1007/s10522-010-9307-2.
44. Khavinson, V.K., Bondarev, I.E., Butyugov, A.A., Epithalon Peptide Induces Telomerase Activity and Telomere Elongation in Human Somatic Cells. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2003. 135(6): p. 590-592. DOI: 10.1023/A:1025493705728.
45. Khavinson, V.K., Kuznik, B.I., Tarnovskaya, S.I., Linkova, N.S., Peptides and CCL11 and HMGB1 as molecular markers of aging: Literature review and own data. Advances in Gerontology, 2015. 5(3): p. 133-140. DOI: 10.1134/S2079057015030078.
46. Vinogradova, I.A., Bukalev, A.V., Zabezhinski, M.A., Semenchenko, A.V., Khavinson, V.K., Anisimov, V.N., Effect of Ala-Glu-Asp-Gly peptide on life span and development of spontaneous tumors in female rats exposed to different illumination regimes. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2007. 144(6): p. 825-830. DOI: 10.1007/s10517-007-0441-z.
47. Bilski, B., Rzymski, P., Tomczyk, K., Rzymska, I., The impact of factors in work environment (especially shift and night work) on neoplasia of female reproductive organs. Journal of Medical Science, 2016. 84(4): p. 223-228.
48. Kozina, L.S., Arutjunyan, A.V., Khavinson, V.K., Antioxidant properties of geroprotective peptides of the pineal gland. Archives of Gerontology and Geriatrics, 2007. 44: p. 213-216. DOI: 10.1016/j.archger.2007.01.029.
49. Коркушко, О.В., Лапин, Б.А., Гончарова, Н.Д., Хавинсон, В.Х., Шатило, В.Б., Венгерин, А.А., Антонюк-Щеглова, И.А., Магдич, Л.В., Нормализующее влияние пептидов эпифиза на суточный ритм мелатонина у старых обезьян и людей пожилого возраста. Успехи геронтологии, 2007. 20(1): p. 74-85.
50. Korenevsky, A., Milyutina, Y., Kozina, L., Arutjunyan, A., Role of Reactive Oxygen Species in Premature Ageing of the Female Reproductive Function. Current aging science, 2016. 09. DOI: 10.2174/1874609809666161006111645.