Ди- и трипептиды

Новые пептиды в дерматологии
24.08.2018
Трипептид меди GHK-Cu, как стимулятор роста волос
11.10.2018

Несмотря на меньший размер, дипептиды и трипептиды могут обладать биологической активностью и специфическими свойствами. Кроме того, являясь продуктами расщепления более крупных белковых молекул, ди- и трипептиды могут выполнять роль источника аминокислот.  За поглощение и процессинг ди- и трипептидов клеткой отвечают два транспортных белка: PepT1 и PepT2. PepT1 расположен на мембране щеточной каймы эпителия кишечника и участвует в транспорте пептидов пищи из просвета тонкого кишечника в энтероциты. PepT2 экспрессируется клетками почечных канальцев и вовлечен в процессы реабсорбции пептидов из первичной мочи.

Комбинируя 20 незаменимых аминокислот, можно получить 400 различных дипептидов, большинство из которых (если не все) были обнаружены в природе. Это разнообразие увеличивается при включении в формирование пептидных связей боковых цепей аспарагина, глутамина и лизина, а также с помощью различных модификаций, таких как N-концевое ацетилирование, С-концевое амидирование, циклизация, ведущая к образованию дикетопиперазинов. Более того, в формирование дипептидов также могут включаться некодируемые аминокислоты, например, гидроксипролин.

Если говорить о синтезе трипептидов, то из 20 кодируемых аминокислот можно получить 8000 различных комбинаций. Трипептидные гормоны, такие как Тиротропин-высвобождающий гормон TRH (Pyr-His-Pro-NH₂, H-4915), Меланостатин MIF-1 (H-Pro-Leu-Gly-NH₂, H-4305) или птичий бурсин (H-Lys-His-Gly-NH₂, H-5920) дополнительно модифицируют для повышения метаболической активности. В отличии от дипептидов, трипептиды обладают низкой способностью к циклизации.

 

Ди- и трипептиды, обладающие противогипертоническими свойствами

Ди- и трипептиды входят в состав множества продуктов питания. Способность подавлять активность ангиотензин 1 -превращающего фермента (ACE) была обнаружена у большого количества коротких пептидов, выделенных из молочных продуктов. Самые известные примеры- гидрофобные белки IPP (Ile-Pro-Pro) и VPP (Val-Pro-Pro). Противогипертонические препараты, работающие как ингибиторы ACE, такие как каптоприл и эналаприл имитируют работу трипептидов, содержащих пролин.

 

Таблица 1.  Антигипертензивные ди- и трипептиды.

Дипептид IC50 (ммоль/л) Трипептид IC50 (ммоль/л)
H-Ala-Trp-OH 6.4 H-Ile-Pro-Pro-OH 5

 

H-Ala-Tyr-OH 14.2 H-Leu-Pro-Pro-OH 9.6
H-Ile-Trp-OH 4.7 H-Val-Pro-Pro-OH 9

 

H-Ile-Tyr-OH 8 H-Ile-Arg-Pro-OH 1.8
H-Leu-Trp-OH 6.6 H-Leu-Ala-Pro-OH 3.5
H-Met-Trp-OH 9.8 H-Leu-Arg-Pro-OH 0.27
H-Pro-Arg-OH 4.1 H-Leu-Gly-Pro-OH 0.7
H-Val-Trp-OH 0.3
H-Val-Tyr-OH 20

IC50 — концентрация полумаксимального ингибирования

 

Ди- и трипептиды как вкусовые агенты

Короткие пептиды также влияют на вкусовые характеристики пищи. Человеческий язык способен распознавать 4 основных вкуса: сладкий, кислый, горький и соленый. Глутамат натрия добавляет к восприятию «пятый» вкус – умами, который способен усиливать либо маскировать другие вкусы.

Вкус сыра отражает его происхождение, возраст и другие характеристики. Зрелый сыр всегда обладает слегка горьковатым вкусом. Этот вкус возникает благодаря коротким гидрофобным пептидам, получающимся из бета-казеина, дикетопиперазинам, гамма-глутамилпептидам и другим пептидам. Горький вкус белка коррелирует с его гидрофобными свойствами. Дикетопиперазины и гамма-глутамилпептиды были также обнаружены в продуктах, обладающих ноткой горечи во вкусе, например, в обжаренных кофейных зернах. Горечь таких пептидов может быть замаскирована с помощью белков со вкусом умами.

Следующий класс белков, модифицирующих вкус, представлен кокуми-белками, способными усилить пять существующих вкусов, углубляя их и улучшая вкусовые качества продукта. В 2014 году кокуми-белок гамма-глутамилвалилглицин был одобрен японским министерством здравоохранения в качестве пищевой добавки.

 

Таблица 2. Ди- и трипептиды, придающие горький, умами и кокуми вкусы.

Горькие пептиды Умами пептиды  Кокуми пептиды
H-Gly-Phe-OH H-Asp-Ala-OH H-Glu(Gln-OH)-OH
H-Gly-Leu-OH H-Ala-Glu-OH H-Glu(Leu-OH)-OH
Cyclo(-Leu-Trp) H-Asp-Leu-OH H-Glu(Met-OH)-OH
Cyclo(-Pro-Val) H-Gly-Asp-OH H-Glu(Val-OH)-OH
H-Tyr-Tyr-Tyr-OH H-Glu-Glu-Leu-OH Гомоглутатитон

(Умами пептиды взяты из Y. Zhang et al. 2017)

Пептиды, содержащие аргинин, например, H-Arg-Gly-OH (G-3940) усиливают соленый вкус полуфабрикатов и помогают уменьшить количество добавляемой соли.

 

Косметические ди- и трипептиды 

Популярность коротких пептидов в качестве косметических ингредиентов постоянно растет. Эффект от их применения может быть разнообразным: от увлажнения кожи до стимуляции роста волос.

 

Таблица 3. Применение коротких пептидов в косметологии. Иногда для применения в косметологии некоторых пептидов, их концы модифицируют.

Пептид INCI название Применение
L-Карнозин Карнозин Антиоксидант

 

H-Ala-Gln-OH Аланил глутамин Увлажнение
Киоторфин Дипептид -1 Снятие раздражений кожи
H-Val-Trp-OH Дипептид -2 Восстановление кожи
H-Arg-Ala-OH Дипептид -3 Увлажнение
H-Cys-Gly-OH Дипептид -4 УФ защита
H-Pro-Hyp-OH Дипептид -6 Антивозрастное средство
H-Lys-Lys-OH Дипептид-12 Увлажнение
Печеночный фактор роста (GHK) Трипептид-1 Антивозрастное средство
Tfa-Val-Tyr-Val-OH Трифторацетил Трипептид -2 Антивозрастное средство
H-Ala-His-Lys-OH Трипептид -3 Антивозрастное средство
H-Gly-Pro-Hyp-OH Трипептид-29 Антивозрастное средство

 

Самособирающиеся ди- и трипептиды

Гидрофобные ди- и трипептиды могут самопроизвольно собираться в упорядоченные структуры, такие как нанотрубки или гидрогели, что делает их инструментом для применения в нанотехнологиях и культивировании клеток. Дифенилаланин (Phe-Phe) представляет собой наиболее яркий пример дипептида, собирающего в нанотрубки. Phe-Phe был идентифицирован путем постепенного укорачивания бета-амилоидного сегмента KLVFFAE (мотив, участвующий в формировании фиблилл).

 

Таблица 4. Пептиды, собирающиеся в нанотрубки.

Дифенилаланин
H-Phe-Phe-OH H-D-Phe-D-Phe-OH Cyclo(-Phe-Phe)
Другие пептиды
H-Ala-Ile-OH H-Ala-Val-OH H-β-Ala-Phe-OH
H-β-Ala-Val-OH H-Ile-Ala-OH H-Ile-Val-OH
H-Leu-Ile-OH H-Leu-Leu-OH H-Leu-Phe-OH
H-Leu-Ser-OH H-Phe-Leu-OH H-Phe-Trp-OH
H-Trp-Phe-OH H-Val-Ala-OH H-Val-Ile-OH
H-Val-Ser-OH H-Val-Val-OH Cyclo(-D-Trp-Tyr)

Стабильные гидрогели, используемые для создания трехмерных клеточных культур, могут быть получены из Fmoc-Phe-Phe-OH, B-2150.

 

Различные биоактивные ди- и трипептиды

Биологическая активность коротких пептидов охватывает широкий спектр. Приведем несколько примеров:

Дипептид Ac-Asp-Glu-OH (G-1015) является важным нейротрансмиттером центральной нервной системы млекопитающих, а такде источников эффекторной аминокислоты – глутамата.

Разветвленный дипептид H-γ-D-Glu-Gly-OH (G-1945, DGG) представляет собой антагонист широкого спектра эффекторных аминокислот.

Дипептиды — дипротеин А (H-3825, H-Ile-Pro-Ile-OH) и дипротеин B (H-5290, H-Val-Pro-Leu-OH) являются распространенными ингибиторами дипептидилпептидазы IV (DPP IV), являющейся одной из основных молекулярных мишеней в лечении диабета.

Трипептид H-Gly-Pro-Gly-NH₂ (H-9865) подавляет репликацию ВИЧ 1-го типа и повышает противовирусный эффект зидовудина и ритонавира.