Дефицит гормона роста (GH) — редкое, но отягчающее жизнь заболевание. Рекомбинантный GH стал доступен для применения в инъекционной форме для ежедневного подкожного введения в середине 1980-х гг. В течение многих лет детские эндокринологи мечтали о препарате рекомбинантного гормона роста длительного действия, который уменьшил бы неудобства, связанные с ежедневными инъекциями. К настоящему времени ряд модификаций GH пролонгированного действия прошли клинические исследования фазы 3 и демонстрируют безопасность и переносимость, сравнимые с таковыми при ежедневном введении соматропина, а также обеспечивают удобство применения. В данном обзоре рассмотрены терапевтические препараты GH пролонгированного действия, которые уже используются в клинической практике или находятся в стадии разработки.

Дефицит гормона роста (ДГР) — редкое заболевание встречаемость которого составляет менее 0,025% от всех живых новорожденных [1]. Его причиной является нарушенная секреция соматропина гипофизом ребенка. Дефицит сопровождается мышечной слабостью, быстрой утомляемостью и отставанием в росте, что негативно сказывается на качестве жизни. ДГР может быть обусловлено генетическими причинами (врожденное) или приобретено в результате повреждений или травм, но часто возникает и спонтанно без известных причин (идиопатический ДГР). В 1957 году Морису Рабену из Йельского университета удалось выделить и очистить гормон роста из гипофиза человеческих трупов; сейчас его получают биотехнологическими методами. Недостатком GH является короткий — примерно 20 минут — период полувыведения из циркуляции, поэтому в терапии ДГР его применяют ежедневно [2]. 

У детей лечение с помощью rhGH индуцирует линейный рост — целью является достижение пациентами нормального роста к зрелому возрасту. Введение соматропина оказывает множество благоприятных эффектов на состав тела и костные ткани у взрослых, способствует улучшению качества жизни, снижению факторов сердечно-сосудистого риска, увеличению массы левого желудочка и улучшению сердечной деятельности [3]. В последнее время число клинических применений гормонального гормона значительно расширилось (Рис. 1).

Рисунок 1 — Показания к применению гормона роста

Терапия рекомбинантным гормоном при ежедневных инъекциях эффективна и безопасна [2]. Однако не всем пациентам подходит такая схема частых введений. Пациенты, родители и врачи десятилетиями мечтали о препарате GH длительного действия, который уменьшил бы неудобства, связанные с ежедневными инъекциями. Такой препарат, как минимум, должен обладать таким же превосходным профилем эффективности и безопасности, как и GH, вводимый ежедневно, и при этом сокращать количество инъекций. Это позволит уменьшить частоту с 365 до 52 инъекций в год. 

За последние два десятилетия чаянья пациентов и врачей наконец-то стали реальностью. В данном обзоре обсуждается клиническое применение агонистов GHR и особенности обеспечения их длительного действия, а также препараты, которые уже вошли в клиническую практику или находятся на стадии разработки.

Препараты GH длительного действия, одобренные или находящиеся в стадии клинических испытаний

Нутропин Депо (Nutropin Depot; Genentech и Alkermes)

В первом препарате длительного действия использовалась технология микросфер, создающих депо для rhGH при инъекции [4, 5]. В нормальных физиологических условиях передний гипофиз выделяет GH в виде агрегатов в секреторных гранулах, и этому процессу способствует большое количество ионов цинка. Для имитации нативного микроокружения, перед инкапсулированием в биосовместимые и биодеградируемые микросферы из полилактида с гликолевой кислотой (PLGA) авторы получали комплекс rhGH с цинком. При подкожном введении высвобождение GH из препарата происходит в два этапа: начальная фаза диффузии, а затем фаза пролонгированного высвобождения — диффузия и деградация полимера. Опустошенные микросферы PLGAразрушаются путем гидролиза, а остатки биосовместимых молочной и гликолевой кислот быстро выводятся почками. Деградация микросфер протекает медленно, что позволяет обеспечить длительное высвобождение GHот 1 недели до 1 месяца. Таким образом, отпадает необходимость в ежедневных инъекциях. В 1999 году Нутропин Депо стал первым препаратом GH длительного действия, одобренным для применения у пациентов с ДГР. Установлено, что он повышает уровень ИФР-1 в сыворотке крови до нормального уровня на срок до 17 дней. Однако в 2004 году Нутропин Депо был снят с продажи из-за затрат на производство препарата и проблем с вязкостью, что затрудняло его введение при больших объемах [6].

Declage (Eutropin Plus, LB03002; LG Chem, Ltd)

Более новой версией депо-препарата является Declage (Eutropin Plus), который обеспечивает устойчивое высвобождение rhGH с помощью микросфер гиалуроната натрия. При введении препарата тканевая гиалуронидаза в месте инъекции разрушает микросферы, высвобождая гормон [7]. Ранее использование тонких игл было затруднено из-за большого размера микрочастиц PLGA, однако малый размер и низкая вязкость микросфер гиалуроната натрия позволили решить эту проблему. Рандомизированное контролируемое исследование подтвердило, что введение препарата в дозе 0,7 мг/кг/неделю не уступает ежедневному приему rhGH с общей дозой 0,37 мг/кг/неделю [8]. В настоящее время препарат Declage продается для клинического применения в Южной Корее для лечения детей с ДГР, а также одобрен, но не продается в Европе [9].

PHA-794428 (Pfizer)

Фармацевтическими компаниями было создано и протестировано несколько ПЭГилированных формул GH. PHA-794428 представляет собой раннюю версию GH с разветвленным фрагментом ПЭГ 40 кДа, присоединенным к N—концу. Это увеличивает молекулярную массу конъюгата PHA-794428 до 62 кДа. Фармакокинетические данные по сравнению эквивалентных доз соматропина (rhGH) и PHA-794428 (60–100 мкг/кг) у человека показали, что PHA-794428 демонстрирует 6–7-кратное увеличение периода полувыведения по сравнению с соматропином [10]. Однако у значительного числа взрослых пациентов, получавших PHA-794428, наблюдалась липоатрофия, что на некоторое время заставило прекратить использование ПЭГилированных препаратов GH [11].

NNC126-0083 (Novo Nordisk)

Другой препарат ПЭГилированного GH — NNC126-0083 — синтезировали путем присоединения ПЭГ 43 кДа по глутамину 141 GH. Продукт хорошо переносился, липоатрофии не наблюдалось [12], но его применение было прекращено, поскольку при дозировании не удалось достичь удовлетворительного недельного профиля ИФР-1 [13].

Джинтролонг (Jintrolong, GenSci-004, JINTOPIN AQ; GeneScience Pharmaceuticals)

Препарат джинтролонг — более поздний пример GH длительного действия, состоящий из разветвленной молекулы ПЭГ 40 кДа, присоединенной к аминогруппам rhGH. Этот препарат хорошо переносится, и липоатрофии в месте введения не наблюдалось [14]. Клинические исследования у пациентов с ДГР продемонстрировали, что лечение препаратом джинтролонг, вводимым один раз в неделю по 0,2–3 мг/кг, эффективно и безопасно [15, 16]. В ходе испытаний было установлено, что препарат вырабатывает высокий уровень GH. Испытания 3-й фазы у детей показали более высокий уровень IGF1 по сравнению с ежедневным rhGH и хорошую скорость роста. В настоящее время препарат широко используется в Китае для лечения детского ДГР. По отзывам, эффективность и безопасность идентичны суточному rhGH.

Лонапегсоматропин (TransCon hGH, Lonapegsomatropin, SKYTROFA, lonapegsomatropin—tcgd;Ascendis Pharma)

Обратимое присоединение носителя длительного действия к rhGH образует неактивное пролекарство, которое может применяться для высвобождения GH в течение определенного периода времени. TransCon hGHпредставляет собой rhGH, связанный с ПЭГ с помощью гидролизуемого линкера для достижения длительного периода полувыведения из сыворотки крови. Линкер обладает особыми свойствами, позволяющими осуществлять контролируемый гидролиз при физиологическом pH и температуре, поэтому полное высвобождение немодифицированного rhGH происходит в течение 1 недели. Переносимость в местах инъекций была удовлетворительной, а дозировка 0,14–0,3 мг/кг/неделю приводила к дозозависимому повышению уровня ИФР-1 до нормального физиологического диапазона [17]. Исследование 3-й фазы продемонстрировало большую скорость роста у детей с ДГР, получавших еженедельное лечение hGH TransCon в течение года, по сравнению с ежедневными инъекциями rhGH [18, 19]. В отличие от других ПЭГилированных препаратов, после распада пролекарства отщепляется GH, идентичный природному гормону. TransCon hGH одобрен FDA и Европейской комиссией в форме для подкожной инъекции один раз в неделю для детей с недостаточностью роста в начале 2020-х гг.

В дозе 0,24 мг/кг один раз в неделю годовая скорость роста составила 11,2 см/год в группе лонапегсоматропина и 10,3 см/год в группе соматропина. Лонапегсоматропин соответствовал критериям безопасности по сравнению с соматропином. Изменение показателя скорости роста от исходного уровня увеличилось на 1,1 балла при использовании лонапегсоматропина и на 0,96 — при введении соматропина. Период полувыведения препарата составляет около 25 ч по сравнению с примерно 3 ч для соматропина. Скорость роста при использовании лонапегсоматропина свидетельствует не только о равноценности, но даже о его превосходстве над ежедневной терапией GH.

Сомапацитан (Somapacitan, somapacitan-beco, Sogroya; Novo Nordisk)

Альтернативные подходы включают слияние белков. Новая формула длительно действующего GH нацелена на его сродство к эндогенному альбумину — наиболее распространенному сывороточному белку в крови. Сомапацитан представляет собой rhGH, ковалентно присоединенный к жирной кислоте 1,2 кДа, что способствует нековалентному и обратимому связыванию GH с альбумином. Увеличенный период полувыведения позволяет вводить препарат один раз в неделю [20]. Как у взрослых, так и у детей с ДГР при однократном приеме препарата уровень ИФР-1 повышался до нормальных физиологических значений в течение недели [21]. Недавно, в 2023 году, препарат сомапацитан был одобрен FDA для лечения ДГР у взрослых и детей. У взрослых пациентов с ДГР не было обнаружено нейтрализующих антител к GH. Молекулярная масса сомапацитана составляет 23 кДа, что очень близко к молекулярной массе нативного GH. Во время фазы 2 и фазы 3 исследований сомапацитан и rhGH имели сходные значения IGF-1, и было обнаружено, что сомапацитан улучшает скорость роста эффективнее по сравнению с ежедневным rhGH. Средний показатель скорости роста для сомапацитана составляет 8,6 балла против 7,4 при ежедневной терапии GH [22].

Соматрогон (Somatrogon, Ngenla, MOD-4023; OpKo health и Pfizer)

Другим клинически одобренным в 2023 году белковым конъюгатам является соматрогон. Соматрогон представляет собой GH длительного действия, соединенный с тремя копиями карбоксилтерминальных пептидов, полученных из хорионического гонадотропина человека, и в настоящее время используется для лечения детского ДГР в виде подкожных инъекций один раз в неделю [23, 24]. Скорость роста составила 10 см/год по сравнению с 9,8 см/год у испытуемых, получавших ежедневную терапию.

В настоящее время на различных стадиях клинических испытаний разрабатываются и другие варианты слитых белков: GX—H9 (Genexine и Handok) — GH длительного действия, слитый с гибридным Fc, состоящим из нецитолитических IgD и IgG4 [25, 26]; JR-142 (JCR Pharmaceuticals) — длительно действующий GH, соединенный с модифицированным HSA (Japan Registry of Clinical Trials, 2021); LAPS rhGH (HM10560A; HanmiPharmaceutical Co) — длительно действующий GH, конъюгированный с Fc-фрагментом рекомбинантного иммуноглобулина G4 (clinicaltrials.gov, HM10560A).

Заключение

Гормон роста критически важен для лечения его дефицита, но неудобен из-за ежедневного применения. Благодаря усилиям исследователей, в последние годы на рынке появилось несколько препаратов GH пролонгированного действия. Сейчас мы вступаем в новую эру терапии с помощью модифицированных препаратов гормона роста, применяемых не чаще одного раза в неделю, которые, как можно предположить, станут предпочтительной формой введения GH в ближайшие годы. Но потребность в разработке новых аналогов все еще сохраняется. 

Среди одобренных к настоящему времени в разных странах препаратов пролонгированного действия находятся Declage, сомапацитан и соматрогон, где активным агентом выступает модифицированный гормон роста. Другой одобренный препарат —лонапегсоматропин — отличается от перечисленных тем, что за счет фирменного самогидролизующегося линкера обеспечивается доставка GH в его природном виде.

Таким образом, теперь у пациентов проявился выбор, придерживаться ли традиционной ежедневной терапии ДГР рекомбинантным гормоном роста или же перейти на новые препараты, требующие введения лишь раз в неделю. Очевидно, что последнее обеспечит пациентам больший комфорт при аналогичной эффективности и безопасности.

1.         Hage, C., Gan, H.-W., Ibba, A., Patti, G., Dattani, M., Loche, S., Maghnie, M., Salvatori, R., Advances in differential diagnosis and management of growth hormone deficiency in children. Nature Reviews Endocrinology, 2021. 17(10): p. 608-624.

2.         Clayton, P.E., Cowell, C.T., Safety issues in children and adolescents during growth hormone therapy—a review. Growth Hormone & IGF Research, 2000. 10(6): p. 306-317. DOI: https://doi.org/10.1054/ghir.2000.0175.

3.         Carroll, P.V., Christ, E.R., Sönksen, P.H., Growth hormone replacement in adults with growth hormone deficiency: assessment of current knowledge. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2000. 11(6): p. 231-238.

4.         Johnson, O.L., Jaworowicz, W., Cleland, J.L., Bailey, L., Charnis, M., Duenas, E., Wu, C., Shepard, D., Magil, S., Last, T., The stabilization and encapsulation of human growth hormone into biodegradable microspheres.Pharmaceutical research, 1997. 14: p. 730-735.

5.         Kemp, S.F., Fielder, P.J., Attie, K.M., Blethen, S.L., Reiter, E.O., Ford, K.M., Marian, M., Dao, L.N., Lee, H.J., Saenger, P., Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of a long-acting growth hormone (GH) preparation (nutropin depot) in GH-deficient children. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2004. 89(7): p. 3234-3240.

6.         Lal, R.A., Hoffman, A.R., Long-acting growth hormone preparations in the treatment of children. Pediatric endocrinology reviews: PER, 2018. 16(Suppl 1): p. 162.

7.         Peter, F., Savoy, C., Ji, H.-J., Juhasz, M., Bidlingmaier, M., Saenger, P., Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of a new sustained-release GH formulation, LB03002, in children with GH deficiency.European journal of endocrinology, 2009. 160(3): p. 349-355.

8.         Hwang, J.S., Lee, H.S., Lee, K.-H., Yoo, H.-W., Lee, D.-Y., Suh, B.-K., Ko, C.W., Chung, W.Y., Jin, D.-K., Shin, C.H., Once-weekly administration of sustained-release growth hormone in Korean prepubertal children with idiopathic short stature: a randomized, controlled phase II study. Hormone Research in Paediatrics, 2018. 90(1): p. 54-63.

9.         Miller, B.S., Velazquez, E., Yuen, K.C.J., Long-Acting Growth Hormone Preparations – Current Status and Future Considerations. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2020. 105(6): p. e2121-e2133. DOI: 10.1210/clinem/dgz149.

10.       Webster, R., Xie, R., Didier, E., Finn, R., Finnessy, J., Edgington, A., Walker, D., PEGylation of somatropin (recombinant human growth hormone): impact on its clearance in humans. Xenobiotica, 2008. 38(10): p. 1340-1351.

11.       Touraine, P., D’Souza, G.A., Kourides, I., Abs, R., Barclay, P., Xie, R., Pico, A., Torres-Vela, E., Ekman, B., Lipoatrophy in GH deficient patients treated with a long-acting pegylated GH. European Journal of Endocrinology, 2009. 161(4): p. 533-540.

12.       Søndergaard, E., Klose, M., Hansen, M., Hansen, B.S., Andersen, M., Feldt-Rasmussen, U., Laursen, T., Rasmussen, M.H., Christiansen, J.S., Pegylated long-acting human growth hormone possesses a promising once-weekly treatment profile, and multiple dosing is well tolerated in adult patients with growth hormone deficiency. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2011. 96(3): p. 681-688.

13.       De Schepper, J., Rasmussen, M.H., Gucev, Z., Eliakim, A., Battelino, T., Long-acting pegylated human GH in children with GH deficiency: a single-dose, dose-escalation trial investigating safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics. European Journal of Endocrinology, 2011. 165(3): p. 401-409.

14.       Luo, X., Hou, L., Liang, L., Dong, G., Shen, S., Zhao, Z., Gong, C.X., Li, Y., Du, M.-l., Su, Z., Long-acting PEGylated recombinant human growth hormone (Jintrolong) for children with growth hormone deficiency: phase II and phase III multicenter, randomized studies. European Journal of Endocrinology, 2017. 177(2): p. 195-205.

15.       Wu, W., Zhou, J., Wu, C., Zhou, Q., Li, X., Zhang, Y., Zuo, C., Yin, J., Hou, L., Wang, S., PEGylated Recombinant Human Growth Hormone Jintrolong® Exhibits Good Long-Term Safety in Cynomolgus Monkeys and Human Pediatric Growth Hormone Deficiency Patients. Frontiers in Endocrinology, 2022. 13: p. 821588.

16.       Hou, L., Huang, K., Gong, C., Luo, F., Wei, H., Liang, L., Du, H., Zhang, J., Zhong, Y., Chen, R., Chen, X., Pan, J., Jin, X., Zeng, T., Liao, W., Liu, D., Lan, D., Zhu, S., Dong, Z., Ma, H., Yang, Y., Xiong, F., Lu, P., Cheng, S., Gu, X., Jin, R., Liu, Y., Wu, J., Xu, X., Chen, L., Dong, Q., Pan, H., Su, Z., Liu, L., Luo, X., Ni, S., Chen, Z., Hu, Y., Wang, C., Liu, J., Liu, L., Lu, B., Wang, X., Wang, Y., Yang, F., Zhang, M., Cao, L., Liu, G., Yao, H., Zhan, Y., Dai, M., Li, G., Li, L., Liu, Y., Wang, K., Xiao, Y., Zhang, X., Dong, J., Gu, Z., Ying, L., Huang, F., Liu, Y., Liu, Z., Ye, J., Zhao, D., Hu, X., Jiang, Z., Ye, K., Zhu, H., Chen, S., Chen, X., Wan, N., Xu, Z., Yin, Q., Zhang, H., Huang, X., Yin, J., Zhang, H., Li, P., Yin, P., Fu, J., Luo, X., Long-term Pegylated GH for Children With GH Deficiency: A Large, Prospective, Real-world Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2023. 108(8): p. 2078-2086. DOI: 10.1210/clinem/dgad039.

17.       Chatelain, P., Malievskiy, O., Radziuk, K., Senatorova, G., Abdou, M.O., Vlachopapadopoulou, E., Skorodok, Y., Peterkova, V., Leff, J.A., Beckert, M., A randomized phase 2 study of long-acting TransCon GH vs daily GH in childhood GH deficiency. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2017. 102(5): p. 1673-1682.

18.       Thornton, P., Hofman, P., Maniatis, A., Aghajanova, E., Chertok, E., Korpal-Szczyrska, M., Giorgadze, E., Kovalenko, T., Shu, A., Karpf, D., OR17-4 transcon growth hormone in the treatment of pediatric growth hormone deficiency: Results of the phase 3 height trial. Journal of the Endocrine Society, 2019. 3(Supplement_1): p. OR17-14.

19.       Thornton, P.S., Maniatis, A.K., Aghajanova, E., Chertok, E., Vlachopapadopoulou, E., Lin, Z., Song, W., Christoffersen, E.D., Breinholt, V.M., Kovalenko, T., Giorgadze, E., Korpal-Szczyrska, M., Hofman, P.L., Karpf, D.B., Shu, A.D., Beckert, M., Weekly Lonapegsomatropin in Treatment–Naïve Children With Growth Hormone Deficiency: The Phase 3 heiGHt Trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2021. 106(11): p. 3184-3195. DOI: 10.1210/clinem/dgab529.

20.       Johannsson, G., Feldt-Rasmussen, U., Håkonsson, I.H., Biering, H., Rodien, P., Tahara, S., Toogood, A., Rasmussen, M.H., Safety and convenience of once-weekly somapacitan in adult GH deficiency: a 26-week randomized, controlled trial. European journal of endocrinology, 2018. 178(5): p. 491-499.

21.       Juul, R.V., Rasmussen, M.H., Agersø, H., Overgaard, R.V., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of once-weekly somapacitan in children and adults: supporting dosing rationales with a model-based analysis of three phase I trials. Clinical Pharmacokinetics, 2019. 58: p. 63-75.

22.       Sävendahl, L., Battelino, T., Højby Rasmussen, M., Brod, M., Saenger, P., Horikawa, R., Effective GH Replacement With Once-weekly Somapacitan vs Daily GH in Children with GHD: 3-year Results From REAL 3. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2022. 107(5): p. 1357-1367. DOI: 10.1210/clinem/dgab928.

23.       Deal, C.L., Steelman, J., Vlachopapadopoulou, E., Stawerska, R., Silverman, L.A., Phillip, M., Kim, H.-S., Ko, C., Malievskiy, O., Cara, J.F., Efficacy and safety of weekly somatrogon vs daily somatropin in children with growth hormone deficiency: a phase 3 study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2022. 107(7): p. e2717-e2728.

24.       Horikawa, R., Tanaka, T., Hasegawa, Y., Yorifuji, T., Ng, D., Rosenfeld, R.G., Hoshino, Y., Okayama, A., Shima, D., Gomez, R., Efficacy and safety of once-weekly somatrogon compared with once-daily somatropin (Genotropin®) in Japanese children with pediatric growth hormone deficiency: results from a randomized phase 3 study. Hormone research in paediatrics, 2022. 95(3): p. 275-285.

25.       Ku, C.R., Brue, T., Schilbach, K., Ignatenko, S., Magony, S., Chung, Y.-S., Kim, B.-J., Hur, K.Y., Kang, H.-C., Kim, J.H., Long-acting FC-fusion rhGH (GX-H9) shows potential for up to twice-monthly administration in GH-deficient adults. European Journal of Endocrinology, 2018. 179(3): p. 169-179.

26.       Malievskiy, O., Mykola, A., Zelinska, N., Bolshova, E., Senatorova, G., Oroszlán, G., Skorodok, J., Peterkova, V., Chorna, N., Sorokman, T., SAT-LB15 24-month efficacy and safety of once weekly and every other week administration of GX-H9, hybrid FC-fused long-acting human growth hormone: a phase 2 study in children with growth hormone deficiency. Journal of the Endocrine Society, 2020. 4(Supplement_1): p. SAT-LB15.