Булевиртид (Bulevirtide). Гепатит D

L-Тирозин и N-Ацетил-L-Тирозин. Когнитивные функции и психическое состояние
05.06.2021

Булевиртид (Hepcludex, Мирклудекс) – первый в своем классе ингибитор входа вируса в клетку, разрабатывается компанией MYR Pharmaceuticals для лечения хронического гепатита D (HDV) и хронической инфекции вируса гепатита В (HBV). В 2020 году булевиртид был одобрен в Европейском Союзе для лечения HDV у взрослых пациентов, имеющих компенсированное заболевание печени. В обзоре кратко описаны гепатит D, основные этапы разработки и результаты клинических испытаний булевиртида.

Гепатит D

Вирусные гепатиты – воспалительные заболевания печени, вызываемые инфекционными агентами. В настоящее время известно не менее семи ДНК- и РНК- вирусов, вызывающих эту болезнь и обозначаемых буквами латинского алфавита от A до G. В 1970-ые годы открытие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) дало точек развитию знаний о вирусном гепатите [1]. Были охарактеризованы вирион вируса гепатита В (HBV) и его нуклеокапсид. Вслед за этим был открыт вирус гепатита А, что позволило объяснить две формы вирусного гепатита, выявленные ранее эпидемиологическим анализом. Напротив, открытие вируса гепатита D (HDV) оказалось неожиданным. Идентификация этого вируса последовала за описанием системы дельта-антиген-антитело у носителей HBsAg в Турине, Италия, в середине 1970-ых годов. Исследования в Италии показали, что дельта-антиген отличается от других известных антигенных характеристик HBV, но при этом связан с инфекцией HBV, поскольку HBsAg также присутствовал в крови всех пациентов с новым антигеном. Вирус гепатита D мог «затеряться» в многочисленных подтипах HBV, которые были описаны в то время, но, к счастью, Национальные институты здравоохранения США (NIH), благодаря наличию шимпанзе для проведения экспериментов по передаче вируса и накопленному опыту, в результате исследований установили, что дельта-вирус является не антигеном HBV, а новым и уникальным РНК-вирусом человека, HDV, который имеет кольцевой РНК-геном из 1700 оснований и является самым маленьким известным инфекционным агентом человека [1]. В настоящее время идентифицировано восемь генотипов HDV. Наиболее распространенным в Европе, на Ближнем Востоке, в Северной Америке и Северной Африке является генотип 1; генотип 2 присутствует на Дальнем Востоке, а генотип 3 обнаружен в бассейне Амазонки.

Гепатит D распространяется подобно гепатиту B, то есть путем парентерального заражения [1]. Прямая парентеральная инокуляция является наиболее эффективным способом передачи от HBsAg-положительных хозяев. Исследования заразности инфекции у шимпанзе показали, что вирус может передаваться HBsAg-положительным животным вместе с HDV-положительной сывороткой, разбавленной в 10-11 раз. В отличие от HBV, вертикальная передача вируса от матери к потомству, через незащищенный мужской гомосексуальный контакт или внутрибольничный путь возможна, но эти факторы риска является малозначимыми для HDV. Основной путь передачи – кровь и другие физиологические жидкости носителя, попадающие в кровь реципиента. Наиболее подвержены опасности инфицирования инъекционные наркоманы, пациенты на гемодиализе и коренные народы, в зависимости от географического региона.

Диагностические тесты на антитела к антигену гепатита D (анти-HD) были разработаны после открытия HDV, их использование ускорило понимание глобальной эпидемиологии. В настоящее время доступны тесты по обнаружению анти-HD – соответствующих иммуноглобулинов IgG и IgM, и на РНК вируса. Эффективность определения анти-HD как эпидемиологического маркера варьируется в зависимости от клинической ситуации [1]. При самоограниченных коинфекциях серологический ответ является отсроченным и преходящим. В таких условиях распознать перенесенную инфекцию часто оказывается невозможным. Напротив, суперинфекция HDV у носителей HBsAg сопровождается сильными серологическими реакциями, которые сохраняются в течение длительного времени и могут быть обнаружены в случайных образцах крови суперинфицированного пациента. Обследования должны быть ориентированы на носителей HBsAg с хроническими заболеваниями печени. Здоровые неактивные носители HBsAg вряд ли сталкивались с суперинфекцией HDV, поскольку это изменило бы их бессимптомный статус, вызвав заболевание печени.

Клинические исследования на разных континентах показали, что HDV усугубляет естественное протекание основной инфекции HBV [1, 2]. Гепатит D считается наиболее тяжелой формой передающегося через кровь вирусного гепатита у людей, ускоряющей прогрессирование болезни до цирроза и приводящей к ранней декомпенсации функции печени и повышенному риску смерти по сравнению с моноинфекцией HBV. У лиц, являющихся хроническими носителями HBsAg, может возникнуть полноценная суперинфекция, которая способна проявляться как тяжелый острый гепатит или обострение ранее существовавшего хронического гепатита В [2]. У пациентов с хронической HBV-инфекцией острая HDV-инфекция может быть принята за обострение гепатита В. При до сих пор не диагностированной инфекции гепатита В клиническая картина и результаты первоначальных исследований могут быть ошибочно приняты за острую инфекцию HBV, если в качестве диагностической возможности не рассматривается суперинфекция HDV. Клиническое течение при суперинфекции часто более тяжелое, чем при коинфекции HBV/HDV. Поскольку наличие HBsAg обеспечивает непрерывную вирусную репликацию, у 90% носителей развивается хронический гепатит D. Хроническая HDV-инфекция вызывает более тяжелую заболеваемость и осложнения (прогрессирующий фиброз, цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома и печеночная декомпенсация), чем хроническая HBV-инфекция. В случаях тройной инфекции HBV, вируса гепатита С (HCV) и HDV, доминировать над другими вирусами будут либо HDV, либо HCV, в зависимости от географического региона, иммунных параметров хозяина, активности и генотипа HDV.

Хотя механизм, с помощью которого HDV вызывает повреждение печени, до конца не известен, считается, что он обусловлен иммунным ответом. Спектр повреждений может варьироваться от отсутствия симптомов до фульминантной печеночной недостаточности. Суперинфекция HDV имеет тенденцию к более быстрому течению и повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Степень поражения зависит от различных факторов, включая генотип HDV, иммунный ответ хозяина и генотип HBV. Классически существует три основных генотипа HDV: генотип 1, 2 и 3. Кроме того, существуют и другие генотипы, уже выявленные, но еще не так хорошо охарактеризованные. Генотип 1 является преобладающим в западных странах. При остром гепатите D он демонстрирует фульминантное течение – некроз паренхимы и острая желтая атрофия печени. Переходя в хроническую форму, он способен усугубить ранее существовавшее заболевание, вызванное вирусом гепатита В. Генотип 1 может быстро прогрессировать до цирроза печени или демонстрировать медленное, индолентное, течение. Генотип 2 наиболее распространен в странах Дальнего Востока. В отличие от генотипа 1, он реже ассоциируется с фульминантным заболеванием печени и прогрессированием хронической болезни печени. Генотип 3 более распространен в Южной Америке и, как правило, вызывает тяжелый острый гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности. Гепатит D вызывает те же гистологические изменения в паренхиме печени, что и другие вирусные инфекции. Болезнь приводит к некрозу и воспалению печеночных клеток. При остром заболевании наблюдается интралобулярная инфильтрация воспалительных клеток (лимфоцитов, макрофагов) и цитоплазматическая эозинофилия. Хронический гепатит характеризуется перипортальным некрозом и часто сопровождается узелковыми изменениями.

В Греции, Самоа и на Дальнем Востоке HDV ассоциировался с доброкачественными клиническими состояниями или нормальной функцией печени, что говорит о том, что выраженность заболевания может быть разной и, возможно, связанной с различными генотипами HDV. Во многих исследованиях приводились данные о распространенности HDV среди здоровых носителей HBsAg.

Обследования 1980-ых годов показали, что HDV присутствует во всем мире, а его местная распространенность зависит от встречаемости HBV. В конце 1980-ых годов считалось, что 5% носителей HBsAg во всем мире инфицированы HDV, что соответствует ~15 млн. человек, большинство из которых страдали тяжелыми и прогрессирующими заболеваниями печени. В 1983 году распространенность антител к HDV составляла 24,6% среди носителей с заболеваниями печени. При обследовании в 1987 году эндемичность HDV оставалась стабильной, при этом 23% носителей демонстрировали анти-HD, а пик распространенности среди пациентов с циррозом составил 40% [1]. Заболеваемость гепатитом D неуклонно растет. На 2020 год количество инфицированных HDV оценивалось в более чем 60 млн. человек [3]. Для сравнения, носителями вируса гепатита B являются более 400 млн. [4].

До недавнего времени лечение гепатита D было крайне ограниченным [2, 5]. Варианты терапии включали применение интерферона альфа (IFN-α), не одобренного FDA для лечения хронического гепатита D, но показавшего эффективность в клинических испытаниях. Пегилированная форма IFN-α (PEG-INF-α-2a, содержащая фрагмент полиэтиленгликоля) в соответствии с рекомендациями экспертов являлась предпочтительным препаратом. Введение IFN-α назначается один раз в неделю в течение как минимум одного года. Целью лечения является подавление репликации HDV. Конечные точки лечения включают нормализацию уровня аланинаминотрансферазы (ALT) и воспаления при биопсии печени. При прогрессировании заболевания до цирроза единственным возможным вариантом является трансплантация печени. Новый препарат для лечения гепатита D – булевиртид – был одобрен для применения в ЕС 28 мая 2020 года [6, 7]. В США булевиртид получил статус орфанного препарата и лекарства «прорывной терапии» [8].

Общая характеристика булевиртида

Булевиртид (Bulevirtide Hepcludex, MyrB, Hepcludex; MyrB; Myrcludex-B; Myrcludex-B-MYR Pharma, Мирклудекс; CAS 2012558-47-1)

Булевиртид, также известный как Hepcludex, является первым в своем классе ингибитором входа вируса для лечения хронической инфекции гепатита D, разработанным компанией MYR Pharmaceuticals, ныне входящей в состав Gilead [8]. С химической точки зрения, булевиртид – это синтетический липопептид, состоящий из 47 аминокислот домена preS1 большого поверхностного белка HBV [4], со следующей аминокислотной последовательностью: N-Tetradecanoylglycyl-Thr-Asn-Leu-Ser-Val-Pro-Asn-Pro-Leu-Gly-Phe-Phe-Pro-Asp-His-Gln-Leu-Asp-Pro-Ala-Phe-Gly-Ala-Asn-Ser-Asn-Asn-Pro-Asp-Trp-Asp-Phe-Asn-Pro-Asn-Lys-Asp-His-Trp-Pro-Glu-Ala-Asn-Lys-Val-Gly-NH2. Длинная алкильная цепочка ацильного фрагмента повышает биологическую доступность пептида.

 Липопептид связывается с таурохолатом натрия и конкурентно ингибирует его ко-транспортирующий полипептид (NTCP), который является транспортером желчных солей в печени, обеспечивающим проникновение HDV и HBV в гепатоциты. Это ингибирование может способствовать регенерации гепатоцитов и предотвращать заражение HDV/HBV здоровых гепатоцитов, что приводит к снижению инфицированных гепатоцитов в печени, уменьшая симптомы заболевания [4]. В доклинических экспериментах булевиртид подавлял распространение HBV у мышей, несущих зараженные HBV человеческие гепатоциты [9], о чем свидетельствовало отсутствие увеличения виремии (распространение вируса по организму), уровни антигена и количества HBV-антиген-положительных гепатоцитов человека на шестой неделе после ежедневного введения булевиртида. По данным доклинических токсикологических исследований, не было выявлено особых рисков, препятствующих применению булевиртида у людей [6].

Булевиртид разработан немецкой биотехнологической компанией MYR Pharmaceuticals для лечения хронических инфекций HDV и HBV [10]. Первые клинически исследования препарата начались в 2011 году. MYR Pharmaceuticals обладает эксклюзивными правами на булевиртид по всему миру и в процессе разработки препарата сотрудничает с Университетской клиникой Гейдельберга и российской компанией ООО «Гепатера» (Hepatera Ltd). MYR Pharmaceuticals передала ООО «Гепатера» сублицензионные права на булевиртид на территории СНГ. Булевиртид с 2019 года продается в России под названием «Мирклудекс Б» (ЛП-005945).

Фармакодинамика и фармакокинетика

Булевиртид демонстрировал нелинейную фармакокинетику у здоровых добровольцев, подчиняясь двухкомпонентной модели распределения препарата [4]. Концентрация булевиртида непропорционально возрастала с увеличением дозы после введения внутривенно и подкожно; клиренс и объем распределения были снижены. Биодоступность после подкожного введения оценивалась в 85%. Исследователями рассчитано, что после приема 2 мг булевиртида устойчивое состояние будет достигнуто в течение первых недель лечения, при этом коэффициенты накопления для максимальной концентрации препарата (Cmax) и площади под кривой (AUC) будут примерно двукратными [6]. Время достижения Cmax булевиртида составляло 1–3 часов в диапазоне доз 0,8–10 мг. Рост уровня антител был линейно связан с увеличением количества свободного связывающего партнера. Выведение препарата происходит по схеме первого порядка. Поскольку булевиртид не был обнаружен в моче здоровых добровольцев, считается, что его связывание в основном происходит с NTCP. Период полувыведения составляет 4–7 часов.

In vitro более 99% булевиртида связывается с белками плазмы, образование его активных метаболитов не ожидается. Булевиртид в концентрации ≥0,5 мкМ in vitro ингибирует белки печени – мембранные транспортеры OATP1B1/3, и может взаимодействовать с субстратами OATP1B1/3, поэтому при необходимости сопутствующей терапии рекомендуется тщательный мониторинг.

Клинические испытания

В клинических испытаниях в многоцентровом, открытом рандомизированном исследовании II фазы MYR202 (NCT03546621) лечение булевиртидом в дозе 2 мг в сочетании с противовирусным препаратом тенофовир ассоциировалось со значительно большей долей пациентов с необнаруживаемой РНК HDV или снижением кноцентрации на ≥ 2log10 от исходного уровня до 24-ой недели (первичная конечная точка), чем лечение только тенофовиром (53,6% против 3,6% пациентов, соответственно) [6]. В MYR202 принимали участие пациенты с хроническим HDV с циррозом печени, которые не смогли пройти предыдущую терапию интерфероном или которым такое лечение было противопоказано, например, из-за непереносимости интерферона в анамнезе. Пациенты были рандомизированы в группы приема булевиртида по 2 мг (n = 28), 5 мг (n = 32) или 10 мг (n = 30) один раз в день в дополнение к тенофовиру или только тенофовира (n = 28) в течение 24 недель. Через 24 недели нормализация уровня ALT была достигнута значительно большим количеством пациентов, получавших 2 мг булевиртида плюс тенофовир (42,9%), чем применявших только тенофовир (7,1%). Значительно больше больных, получавших булевиртид плюс тенофовир, достигли комбинированной конечной точки лечения, определяемой как необнаруживаемая РНК HDV или снижение ее концентрации на ≥ 2log10 и нормализация ALT, чем использовавшие тенофовир (21,4% против 0%, соответственно).

В исследовании MYR202 на 12-ой неделе наблюдения после завершения лечения медиана концентрации РНК HDV в группе, принимавшей 2 мг булевиртида плюс тенофовир, увеличилась на 1,26log, все еще оставаясь на 0,77log ниже исходного уровня, по сравнению с отсутствием изменений после лечения только тенофовиром [11]. Рецидив роста показателей РНК HDV был зарегистрирован у 60% ответивших на терапию в группе булевиртид плюс тенофовир.

В исследовании MYR203 (NCT02888106) пациенты были рандомизированы в группу приема 2 мг или 5 мг булевиртида один раз в день плюс 180 мкг PEG-IFN-α-2a, только 2 мг булевиртида или только 180 мкг PEG-IFN-α-2a в течение 48 недель (по 15 человек в каждой группе) [12]. Профиль эффективности 2 мг булевиртида у этой небольшой выборки пациентов был в целом схож с таковым в исследовании MYR202 [6]. На 48-ой неделе РНК HDV в сыворотке крови не обнаруживалась у большего числа получавших 2 мг булевиртида плюс PEG-INF-α-2a (80% пациентов), чем у применявших только булевиртид или PEG-INF-α-2a (13,3%) [12]. Уровень поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) снизился на >1log или не обнаруживался у 46,7% получавших 2 мг булевиртида плюс PEG-IFN-α-2a. У принимавших монотерапию PEG-IFN-α-2a изменений не наблюдалось. Нормализация ALT на 48-ой неделе чаще всего наблюдалась у пациентов, получавших только булевиртид (73,3% пациентов). Окончательные результаты MYR203 на 72-ой неделе (24 недели наблюдения после лечения) показали, что 2 мг булевиртида плюс PEG-IFN-α-2a оставались эффективными с точки зрения доли пациентов с необнаруживаемой в сыворотке крови РНК HDV (53,3% против 0% среди получавших PEG-IFN-α-2a). На 72-ой неделе нормализация ALT чаще всего наблюдалась у использовавших булевиртид плюс PEG-IFN-α-2a (53,8%). У шести пациентов (40%) концентрация HBsAg снизилась на >1log или же антитела не обнаруживались вовсе, по сравнению с 0% пациентов, получавших монотерапию PEG-IFN-α-2a.

Клиническое доказательство принципиальной активности булевиртида по ингибированию входа вируса внутрь клетки было продемонстрировано в рандомизированном, открытом исследовании пилотной фазы Ib/IIa (MYR201HDV; NCT02637999) [12]. Пациентам с хронической коинфекцией HDV/HBV (n = 24) назначали 2 мг/день булевиртида в течение 24 недель, затем PEG-INF-α-2a сроком 48 недель, 2 мг/день булевиртида плюс PEG-INF-α-2a – 24 недели, затем только PEG-INF-α-2a – еще 24 недели, только 2 мг/день булевиртида в течение 24 недель или только PEG-INF-α-2a – 48 недель. Клинически значимого влияния на ответ HBsAg на 12-ой неделе (первичная конечная точка) не наблюдалось, хотя на 24 неделе концентрация РНК HDV снизилась у всех пациентов. Отрицательный анализ на РНК HDV наблюдался у пяти из семи получавших булевиртид плюс PEG-INF-α-2a, а нормализация ALT произошла только у принимавших булевиртид [13].

В предварительном отчете [14] описана вирусологическая эффективность и безопасность булевиртида у шести пациентов с гепатитом HDV и компенсированным заболеванием печени: четыре пациента получали лечение комбинацией булевиртида (2 мг/день при подкожном введении) и пегилированного интерферона (PEG-IFN) и два пациента – монотерапию булевиртидом. У четырех пациентов, получавших комбинированную терапию, наблюдалось снижение уровня HDV минимум на 1log10 и у 3/3 – на 2log10 на 12-ой и 24-ой неделе, соответственно. Один пациент из четырех прекратил лечение на 12-ой неделе из-за развития тромбоцитопении. Рецидив обнаружения HDV был отмечен через 24 недели после прекращения лечения. У трех пациентов (3/4) во время лечения HDV не определялся (<100 МЕ/мл). У одного больного (1/2), получавшего монотерапию булевиртидом, наблюдалось снижение уровня HDV на 1log10 на восьмой неделе и у 1/1 – на 2log10 на 28-ой неделе. У двух пациентов (2/4), получавших комбинированную терапию, нормальный уровень ALT был достигнут на 4-ой и 56-ой неделе. У одного пациента (1/2), получавшего монотерапию булевиртидом, нормализация ALT была достигнута на четвертой неделе лечения, а уровень HBsAg остался неизменным. У трех (3/6) больных наблюдалось повышение общего уровня желчных кислот, но зуда не наблюдалось. Эти данные подтверждают перспективность нового метода лечения. Окончательные результаты будут важны для демонстрации долгосрочной клинической пользы (обратимость фиброза и уменьшение гепатоцеллюлярной карциномы ) [14].

В связи с потенциально благоприятным синергетическим эффектом при лечении хронического гепатита D, булевиртид также исследуется в рамках клинического испытания NCT03852433 (Фаза 2b исследования булевиртида с PEG-INF-α-2a) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Завершение этого клинического исследования ожидается в начале 2023 года [15]. В настоящее время булевиртид находится в фазе III испытаний для лечения хронической инфекции HDV в Германии, США, Швеции, Италии, Грузии и России. Программа оценки эффективности для терапии хронической HBV-инфекции находится на II фазе. Препарат также находится в фазе I испытаний для лечения дислипидемии и в доклинической стадии – для терапии неалкогольного стеатогепатита и первичного билиарного холангита [6].

Испытание MYR203 все еще продолжается, поскольку оно дополнено двумя этапами, в которых изучается применение булевиртида в высоких дозах (10 мг) в качестве монотерапии и в комбинации с PEG-IFN-α. Открытое рандомизированное исследование фазы IIb (NCT03852433; MYR204) оценивает булевиртид в комбинации с PEG-INF-α-2a у пациентов с хроническим HDV. В открытом рандомизированном исследовании фазы III (NCT03852719; MYR301) сравниваются высокие и низкие дозы булевиртида у пациентов с хроническим HDV. Проспективное многоцентровое несравнительное исследование фазы IV (NCT04166266; BuleDelta) оценивает эффективность и безопасность булевиртида у пациентов с хронической коинфекцией HDV/HBV и с тяжелыми или умеренными фиброзными повреждениями, связанными с постоянным повышением ALT. В настоящее время во Франции продолжаются испытания фазы IV NCT04166266, ANRS-HDEP01, BuleDelta (спонсор Inserm-ANRS); активные многонациональные исследования в фазе III, уже не набирающие добровольцев – NCT03852719, EudraCT2019-001213-17, MYR301, MYR204 (спонсоры Hepatera и MYR Pharmaceuticals), завершены испытания фазы II с PEG-IFN-α в России – NCT02888106, MYR203.

Побочные эффекты

Монотерапия булевиртидом или комбинированная терапия в целом хорошо переносилась в клинических исследованиях [10]. Наиболее часто регистрируемыми побочными явлениями были повышение общего содержания желчных солей и реакции в месте инъекции. Возрастание общего содержания желчных солей являлось дозозависимым, бессимптомным и обратимым после прекращения лечения. Повышение уровня ALT также было распространенным побочным эффектом, однако большинство случаев было зарегистрировано после прекращения лечения и, возможно, связано с обострением гепатита. Наиболее распространенной серьезной нежелательной реакцией оказалось обострение гепатита после прекращения приема булевиртида, что может быть связано с вирусологическим рецидивом.

В рамках исследования MYR202 терапия булевиртидом не привела к возникновению специфических нежелательных явлений [11]. Наиболее частым побочным эффектом было повышение общей концентрации желчной кислоты. Повышенный уровень желчных солей вернулся к исходному уровню на первой неделе после прекращения терапии. По завершению лечения булевиртидом зарегистрировано два серьезных нежелательных явления – обострение гепатита.

В исследовании MYR203 к 72-ой неделе большее количество нежелательных реакций считалось связанным с терапией PEG-IFN-α, а не с булевиртидом (534 против 152 событий) [6]. Наиболее распространенными, с частотой встречаемости ≥40% среди всех пациентов, были повышение общего содержания желчных солей, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения и повышение ALT. У одного пациента, получавшего булевиртид плюс PEG-IFN-α, возникли проктит и анальный свищ. Оба серьезных нежелательных явления отнесены к «возможно связанными» с лечением PEG-IFN-α и разрешились через 5–11 дней.

Дозировки

Булевиртид выпускают в виде лиофилицированного порошка для последующего растворения. Утвержденная дозировка булевиртида составляет 2 мг один раз в день (каждые 24±4 часа). Препарат вводят путем подкожной инъекции в качестве монотерапии или в сочетании с нуклеозидным/нуклеотидным аналогом для лечения основной инфекции HBV. Хотя оптимальная продолжительность лечения неизвестна, терапию следует продолжать до тех пор, пока очевидна клиническая польза. Поскольку исследования булевиртида у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не проводились, препарат не рекомендуется применять у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. Также не рекомендуют совместное назначение с ингибиторами NTCP (например, сульфасалазином) или субстратами NTCP (например, аторвастатином), поскольку эти препараты могут влиять на фармакокинетику булевиртида [6].

Заключение

Гепатит D является серьезной проблемой в экономически неразвитых странах мира, в которых распространен эндемичный гепатит B. В развитых государствах, где проводится вакцинация против HBV, инфекция находится под контролем, однако заболеваемость среди инъекционных наркоманов и иммигрантов, прибывших из районов, где инфекция HDV является эндемичной, остается важным вызовом для медицины и общественного здравоохранения.

Булевиртид уже продемонстрировал свою эффективность в лечении хронической инфекции HDV у взрослых пациентов. Как ожидается, результаты продолжающихся клинических испытаний также будут положительными. Таким образом, лечение гепатита D в ближайшем будущем станет менее затруднительным.


1.         Rizzetto, M., Hepatitis D Virus: Introduction and Epidemiology. Cold Spring Harb Perspect Med, 2015. 5(7): p. a021576. DOI: 10.1101/cshperspect.a021576.

2.         Masood U, John S. Hepatitis D. [Updated 2021 Jan 23]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021. 2021; Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470436/.

3.         Stockdale, A.J., Kreuels, B., Henrion, M.R.Y., Giorgi, E., Kyomuhangi, I., Geretti, A.M., Hepatitis D prevalence: problems with extrapolation to global population estimates. Gut, 2020. 69(2): p. 396. DOI: 10.1136/gutjnl-2018-317874.

4.         Blank, A., Markert, C., Hohmann, N., Carls, A., Mikus, G., Lehr, T., Alexandrov, A., Haag, M., Schwab, M., Urban, S., Haefeli, W.E., First-in-human application of the novel hepatitis B and hepatitis D virus entry inhibitor myrcludex B. Journal of Hepatology, 2016. 65(3): p. 483-489. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.04.013.

5.         Abbas, Z., Khan, M.A., Salih, M., Jafri, W., Interferon alpha for chronic hepatitis D. Cochrane Database Syst Rev, 2011. 2011(12): p. Cd006002. DOI: 10.1002/14651858.CD006002.pub2.

6.         EMA Public Assessment Report: Hepcludex (bulevirtide) powder for injectable solution. 2020; Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/hepcludex-epar-public-assessment-report_en.pdf.

7.         Beyond Pegylated Interferon-Alpha: New Treatments for Hepatitis Delta. 2020; Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/hepcludex.

8.         Deterding, K., Wedemeyer, H., Beyond Pegylated Interferon-Alpha: New Treatments for Hepatitis Delta. AIDS reviews, 2019. 21(3): p. 126-134. DOI: 10.24875/aidsrev.19000080.

9.         Volz, T., Allweiss, L., ḾBarek, M.B., Warlich, M., Lohse, A.W., Pollok, J.M., Alexandrov, A., Urban, S., Petersen, J., Lütgehetmann, M., Dandri, M., The entry inhibitor Myrcludex-B efficiently blocks intrahepatic virus spreading in humanized mice previously infected with hepatitis B virus. Journal of Hepatology, 2013. 58(5): p. 861-867. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.12.008.

10.       Kang, C., Syed, Y.Y., Bulevirtide: First Approval. Drugs, 2020. 80(15): p. 1601-1605. DOI: 10.1007/s40265-020-01400-1.

11.       Wedemeyer, H., Bogomolov, P., Blank, A., Allweiss, L., Dandri-Petersen, M., Bremer, B., Voronkova, N., Schöneweis, K., Pathil, A., Burhenne, J., Final results of a multicenter, open-label phase 2b clinical trial to assess safety and efficacy of Myrcludex B in combination with Tenofovir in patients with chronic HBV/HDV co-infection. Journal of Hepatology, 2018. 68(Suppl 1): p. S3.

12.       Wedemeyer, H., Schoneweis, K., Bogomolov, P., Voronkova, N., Chulanov, V., Stepanova, T., Bremer, B., Allweiss, L., Dandri, M., Burhenne, J.r., Haefeli, W.E., Ciesek, S., Dittmer, U., Alexandrov, A., Urban, S., Final results of a multicenter, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of myrcludex B in combination with PEG-interferon Alpha 2a in patients with chronic HBV/HDV co-infection. Journal of Hepatology, 2019. 70(1): p. e81.

13.       Bogomolov, P., Alexandrov, A., Voronkova, N., Macievich, M., Kokina, K., Petrachenkova, M., Lehr, T., Lempp, F.A., Wedemeyer, H., Haag, M., Schwab, M., Haefeli, W.E., Blank, A., Urban, S., Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: First results of a phase Ib/IIa study. Journal of Hepatology, 2016. 65(3): p. 490-498. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.04.016.

14.       Asselah, T., Loureiro, D., Le Gal, F., Narguet, S., Brichler, S., Bouton, V., Abazid, M., Boyer, N., Giuly, N., Gerber, A., Tout, I., Maylin, S., Bed, C.M., Marcellin, P., Castelnau, C., Gordien, E., Mansouri, A., Early virological response in six patients with hepatitis D virus infection and compensated cirrhosis treated with Bulevirtide in real life. Liver International, 2021(Accepted Articles). DOI: https://doi.org/10.1111/liv.14950.

15.       Clinicaltrial.gov: Phase 2b Study of Bulevirtide (With Peginterferon Alfa-2a) in Patients With CHD. NCT03852433. 2021; Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03852433.