3. Противораковые пептиды. Доклинические испытания
2. Противораковые пептиды. Клинические испытания.
08.06.2018
Семаглутид, пероральная форма
16.06.2018
В этом обзоре, посвященному противораковым пептидам, будут рассмотрены пептиды и пептидные комплексы, находящиеся на различных стадиях доклинических испытаний, которые проводятся преимущественно in vitro на культурах человеческих или мышиных раковых клеток, или in vivo на животных.
| Условное обозначение и описание пептида | Вид испытаний | Объекты исследований |
| Антимикробные / поро-формирующие пептиды являются частью иммунной системы. Такие пептиды имеют положительный заряд и за счет этого присоединяются к отрицательно заряженной мембране раковых клеток, формируют в клеточной мембране поры, и вызывают гибель клеток за счет некроза (вызывается клеточный лизис) или апоптоза (разрушается мембрана митохондрий раковых клеток) | ||
| Магаинин II – Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Lys-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Asn-Ser – пептид, выделенный из кожи гладкой шпорцевой лягушки. Разрушает раковые клетки за счет образования пор в их плазматической мембране | in vitro | Клетки рака мочевого пузыря |
| NRC-3 (Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Lys-Trp-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Lys-Gly-Val-Lys-Ile-Ile-Gly-Gly-Ala-Ala-Leu-Asp-His-Leu) и NRC-7 (Arg-Trp-Gly-Lys-Trp-Phe-Lys-Lys-Ala-Thr-His-Val-Gly-Lys-His-Val-Gly-Lys-Ala-Ala-Leu-Thr-Ala-Tyr-Leu) – катионные пептиды, выделенные из зимней камбалы. Усиливают проницаемость мембран раковых клеток при совместном применении с цисплатином, что увеличивает эффективность последнего в 5,5 раз. | in vitro и in vivo | Рак молочной железы, мышиные раковые клетки молочной железы |
| Буфорин IIb Arg-Ala-Gly-Leu-Gln-Phe-Pro-Val-Gly-[Arg-Leu-Leu-Arg]3 – выделен из желудка дальневосточной жабы. Взаимодействует с ганглиозидами на клеточной мембране и индуцирует апоптоз раковых клеток. | in vitro и in vivo | Карцинома шейки матки, лейкемия, клетки рака легких |
| BR2 – Arg-Ala-Gly-Leu-Gln-Phe-Pro-Val-Gly-[Arg-Leu-Leu-Arg]2– является производным буфорина. Механизм действия схож с буфорином, дополнительно обладает способностью проникать внутрь раковых клеток, разрушая внутриклеточные мембраны | in vitro | Карцинома шейки матки, рак толстой кишки, клетки мышиной миеломы |
| Пептиды, проникающие через клеточную мембрану, имеют небольшой размер (до 30 аминокислот), используются как транспортные белки для переноса активных веществ внутрь раковых клеток. Эти пептиды имеют гидрофобную природу и состоят преимущественно из оснóвных остатков. | ||
| Dox—TAT – комплекс доксорубицина и транс-активатора транскрипции (ТАТ). ТАТ представляет собой пептид (Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Pro-Gln), выделенный из ВИЧ, и отвечающий за проникновение вируса внутрь клеток. ТАТ позволяет переносить молекулы лекарственного препарата доксорубицина непосредственно внутрь раковых клеток. | in vitro | Рак молочной железы, клетки карциномы простаты крысы |
| Пептиды направленной доставки позволяют осуществлять направленную доставку лекарств к раковым клеткам за счет связывания со специфическими маркерами на поверхности их мембран. | ||
| RGD-SSL-Dox – представляет собой комплекс из стерически стабилизированных липосом (SSL) с включенным внутрь доксорубицином (Dox) и интегрированными на поверхности липосом пептидами RGD (Arg-Gly-Asp), которые связываются с белками интегрина, расположенными на поверхности раковых клеток. В результате такой целевой доставки эффективность доксорубицина увеличивается в 6-8 раз. | in vitro и in vivo | Меланома, клетки меланомы мыши |
| LPD—PEG—NGR – комплекс, содержащий липосомы поликатионного типа с включенными внутри них малыми интерферирующими РНК (миРНК) и интегрированными на поверхности липосом пептидами NGR (Asn-Gly-Arg), специфически связывающимися с рецепторами CD-13 на поверхности эндотелиальных раковых клеток. Доставленная таким комплексом миРНК ингибирует белок c-myc и индуцирует апоптоз. | in vitro | Клетки фибросаркомы |
| Терапевтические пептиды, воздействующие на пути передачи межклеточных сигналов – влияют в первую очередь на серин/треонин киназы, которые запускают каскады сигналов, передающих клеткам информацию о внешних стрессах. Существенная активация этих путей передачи сигнала наблюдается в различных видах опухолей. | ||
| PNC-2 и PNC-7 – пептиды (96 и 37 а.о. соответственно), являются производными GAP-связывающей области онкогенного белка р21. Введение этих пептидов вызывает трансформацию раковых клеток к их исходному фенотипу. | in vitro | Панкреатические раковые клетки |
| Кардиотонические натрийуретические пептиды: предсердный натрийуретический пептид, сосудо-расширяющий пептид, натрийуретический пептид длительного действия и калийуретический пептид проявляют противораковую активность за счет ингибирования межклеточных сигнальных киназ раковых клеток. | in vitro и in vivo | Рак поджелудочной железы, рак почки, аденокарцинома молочной железы, карцинома яичника, глиобластома, клетки легочной карциномы |
| RGD—PEG—Suc—PD0325901 – представляет собой конъюгат из пептида (RGD) – связывающегося с поверхностью раковых клеток, молекулы (PD0325901) – ингибитора МЕК-киназы, вызывающей остановку клеточного деления на фазе G1, и полиэтиленгликоля (PEG), необходимого для уменьшения скорости выведения препарата почками (ренального клиренса). Совместно препарат показывает высокую степень ингибирования роста метастаз. | in vitro и in vivo | Глиобластома |
| VWCS (Val-Trp-Cys-Ser) – синтетический тетрапептид, который блокирует АТФ-связывающий сайт киназы p38α. Эта киназа активно используется в качестве сигнала к делению клетками плоскоклеточного рака органов головы и шеи. Таким образом, введение пептида VWCS ингибирует пролиферацию данного типа раковых клеток | in vitro | Плоскоклеточный рак органов головы и шеи; клетки карциномы ротовой полости |
| FWCS (Phe-Trp-Cys-Ser) – синтетический тетрапептид, который блокирует другой важный сайт киназы p38α. Действие аналогично предыдущему пептиду. | in vitro | Плоскоклеточный рак органов головы и шеи; клетки карциномы ротовой полости |
| Терапевтические пептиды, воздействующие на клеточный цикл, влияют на переход клеток между фазами деления. Влияние осуществляется за счет связывания пептидов с циклин-зависимыми протеинкиназами (CDK) и их ингибиторами (CKI). Таким образом, предотвращается возможность деления раковых клеток. | ||
| p16 – Arg-Gln-Ile-Lys-Ile-Trp-Phe-Gln-Asn-Arg-Arg-Met-Lys-Trp-Lys-Lys (84-103 аминокислотная последовательность ингибитора циклинзависимых протеинкиназ p16) – связывается с CDK4/6 и ингибирует переход между фазами клеточного деления G1 и S, подавляя рост опухоли. | in vitro | Клетки опухоли поджелудочной железы |
| Bac-7-ELP—p21 – конъюгат, состоящий из катионного антимикробного полипептида бактеницина (Bac-7) Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Arg-Pro-Pro-Arg-Leu-Pro-Arg-Pro-Arg-Pro-Arg, эластин-подобного полипептида ELP, обеспечивающего транспорт всего конъюгата и полипептидного фрагмента (Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Gly-Pro-Pro-Val-Ile-Ala-Pro-Ala-Pro-Glu-His-Thr-Lys-Ser-Val-Tyr-Thr-Arg-Ser) ингибитора протеинкиназ p21, вызывающего остановку деления (на стадии S или G2/М) и некроз раковых клеток. | in vitro | Клетки рака яичника |
| Pen—ELP—p21 – конъюгат, аналогичный предыдущей структуре, в которой антимикробный полипептид бактеницин заменен на полипептид пенетратин (Pen, Arg-Gln-Ile-Lys-Ile-Trp-Phe-Gln-Asn-Arg-Arg-Met-Lys-Trp-Lys-Lys), способный проникать через клеточные мембраны. | in vitro | Клетки рака яичника и рака шейки матки |
| Терапевтические пептиды, индуцирующие гибель клеток. Эта группа пептидов способна вызывать программируемую клеточную гибель – апоптоз (внутренний или внешний) или некроз — патологическую форму клеточной смерти, вызванную внешними воздействиями (физическими или химическими). | ||
| TAT-Bim – комплекс ТАТ-пептида, обеспечивающего проникновение внутрь клетки и BH3-доменного пептида Bim (Asp-Met-Arg-Pro-Glu-Ile-Trp-Ile-Ala-Gln-Glu-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-Asn-Ala-Tyr-Tyr-Ala-Arg-Arg), вызывающего апоптоз раковых клеток. | in vitro и in vivo | Мышиная Т-клеточная лимфома, рак поджелудочной железы, клетки меланомы |
| Poropeptide—Bax – пептид белка Bax (Asn-Trp-Gly-Arg-Val-Val-Ala-Leu-Phe-Tyr-Phe-Ala-Ser-Lys-Leu-Val-Leu-Lys-Ala-Leu-Ser-Thr-Lys-Val-Pro-Glu-Leu-Ile-Arg), вызывающего апоптоз раковых клеток за счет формирования пор во внутренних мембранах митохондрий, что способствует выделению в цитозоль зараженных клеток цитохрома С из митохондрий. | in vitro | Клетки меланомы |
| R8-Bax – в этом комплексе проапоптотический пептид Bax усилен полиаргининовым пептидом (R8 – 8 остатков аргинина), обеспечивающим проникновение через клеточную мембрану. | in vitro и in vivo | Рак шейки матки и мышиные клетки рака молочной железы |
| CT20p-NP – состоит из пептида (CTP20 – Val-Thr-Ile-Phe-Val-Ala-Gly-Val-Leu-Thr-Ala-Ser-Leu-Thr-Ile-Trp-Lys-Lys-Met-Gly), являющегося С-терминальной частью проапоптотического белка Bax и сверхразветвленной полимерной наночастицы (NP), нарушающей целостность мембран раковых клеток и обеспечивающих проникновение апоптотического фактора. | in vitro и in vivo | Рак груди и рак толстой кишки |
| RRM-MV – Asp-Asp-Asp-Cys-Trp-His-Val-Leu-Glu-Lys-Trp-Thr-Asp-Asp-Asp-Arg-Gln-Ala синтетический пептид, являющийся миметиком части белка M5 вируса миксомы, обеспечивающей проникновение вируса в клетку. Оказывает цитотоксическое действие на некоторые виды раковых клеток. | in vitro | Плоскоклеточная карцинома и злокачественная меланома |
| Терапевтические пептиды, активирующие белки-супрессоры опухолевого роста. Группа пептидов, которые нарушают взаимодействие белков-супрессоров опухолей со специальными белковыми факторами опухолей (MDM2), подавляющими белки супрессоры. Также эта группа пептидов запускает принудительную активацию белков супрессоров. | ||
| PNC-27; PNC-21; PNC-28 – эти три коротких пептида (15, 9 и 10 а.о. соответственно) синтезированы комплементарно MDM2-связывающим сайтам белка-супрессора p53. Введение этих пептидов уменьшает различные виды опухолей за счет активации белка-супрессора, при этом, не влияя на клетки незараженных тканей. | in vitro | Клетки рака шейки матки, рака толстой кишки, рака молочной железы, остеосаркомы, лейкемии, рака поджелудочной железы, меланомы |
| TAT-αHDM2 – пептидный комплекс, состоящий из ТАТ-пептида, обеспечивающего проникновение в клетку и пептида αHDM2, (Gln-Glu-Thr-Phe-Ser-Asp-Leu-Trp-Lys-Leu-Leu-Pro) препятствующего взаимодействию белка-супрессора p53 с онкогеном HDM2 (аналогом MDM2). В результате введения комплекса активность белка p53 восстанавливается. | in vitro и in vivo | Меланома, ретинобластома, остеосаркома, карцинома шейки матки |
| Терапевтические пептиды, влияющие на транскрипционные факторы, такие как c-Myc, N-Myc и L-Myc, регулирующие не только на процессы транскрипции, но и на клеточную дифференцировку, рост клеток и апоптоз. | ||
| Int—H1-S6A, F8A – пептид, Arg-Gln-Ile-Lys-Ile-Trp-Phe-Gln-Asn-Arg-Arg-Met-Lys-Trp-Lys-Lys-Asn-Glu-Leu-Lys-Arg-Ala-Phe-Ala-Ala-Leu-Arg-Asp-Gln-Ile ингибирующий сайты присоединения транскрипционного фактора c-Myc с ДНК, что нарушает процессы транскрипции в раковых клетках. | in vitro | Клетки рака молочной железы |
| Pen-ELP-H1 – в данном конъюгате анти-транскрипционный пептид H1 (см. выше) усилен пенетратином, обеспечивающим проникновение в клетку и эластин-подобным полимером, обеспечивающим доставку конъюгата. Конъюгат существенно сокращает скорость роста опухоли. | in vitro | Клетки рака молочной железы |
| BACl-ELP-H1 – аналог предыдущего конъюгата, в котором пенетратин заменен бактерином. Уничтожает до 80% глиомных клеток. | in vitro | Глиома |
