Рак яичников – распространённое онкологическое заболевание. Одним из новых перспективных противораковых препаратов является пептид ALM201, обладающий противовоспалительные и антиангиогенные свойства, а также подавляющий образование раковых стволовых клеток, ответственных за метастазирование опухолей. Кроме того, ALM201 может применяться при некоторых глазных болезнях. Данный обзор раскрывает подробности клинических исследований ALM201.

Рак яичников поражает в среднем одну из 70 женщин в развитых странах, причем серозный рак яичников высокой степени злокачественности (HGSOC) является наиболее распространенным и агрессивным подтипом, на который приходится большинство запущенных случаев [1, 2]. Десятилетняя выживаемость для такого заболевания составляет менее 30%. Стандартное лечение состоит из оперативного удаления опухоли и проведения шести курсов химиотерапии паклитакселом и карбоплатином. Примерно 80% пациентов отвечают на лечение первой линии; тем не менее рецидив опухоли и устойчивость к химиотерапии, в конечном итоге, возникают почти у всех пациентов в течение среднего интервала без прогрессирования, составляющего 15 месяцев после постановки диагноза [3]. Ангиогенез (воспалительный процесс) играет ключевую роль в патогенезе рака яичников, способствуя росту и прогрессированию опухоли за счет образования асцита и метастатического распространения [4]. Нацеливание на ангиогенез при раке яичников является активной областью исследований; бевацизумаб, моноклональное антитело против VEGF-A, было одобрено Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) как препарат первой линии в комбинации с химиотерапией [5, 6]. Разрешение основано на ключевом исследовании фазы III GOG-0218, в котором у женщин, получавших химиотерапию параллельно с бевацизумабом, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) достигала 18 месяцев против 12 месяцев для получавших лишь химиотерапию [7]. Однако опасения относительно токсичности и устойчивости остаются основными препятствиями для клинического использования антиангиогенной терапии. При всех типах опухолей прием бевацизумаба прекращается у 8,4–22% всех пациентов из-за побочных реакций. Более того, антиангиогенная резистентность, по крайней мере частично, связана с обогащением раковых стволовых клеток (CSC), вызванного гипоксией. В настоящее время признано, что CSC играют важную роль в этиопатогенезе, метастазировании и химиорезистентности рака яичников, и нацеливание на такие клетки является важной терапевтической стратегией. Успешное устранение CSC может иметь беспрецедентные последствия для клинического ведения пациентов.

FKBPL (FK506-binding protein like, FKBP-подобный связывающий белок), является дивергентным членом семейства FK506-связывающих белков, который, как было обнаружено, играет роль в ответе клеток на облучение [8]. На внутриклеточном уровне и в комплексе с белком теплового шока Hsp90, FKBPL стабилизирует p21 и регулирует сигнализацию рецепторов эстрогена, андрогена и глюкокортикоидов [9]. Кроме того, FKBPL продемонстрировал прогностический потенциал при раке молочной железы, а также является секретируемым антиангиогенным белком, и предполагается, что он играет критическую роль в развитии ангиогенеза [10]. Кроме того, FKBPL был идентифицирован в качестве регулятора инициации опухоли рака груди, и его высокий уровень в опухолевой ткани связан с более благоприятными исходами выживаемости у пациентов с раком груди. Высокоэффективная антиангиогенная и анти-CSC активность FKBPL обусловлена ​​уникальной последовательностью его N-концевой области. На основе этих данных, была разработана серия пептидов, включая AD01 из 24 аминокислотных остатков, соответствующих последовательности 34–58 FKBPL, который продемонстрировал биоактивность, за счет связывания с интегральным клеточным гликопротеином CD44 [11, 12]. Анализ структуры, активности и стабильности AD01 привел к выбору родственной структуры ALM201 (CAS 959961-27-4), пептида, состоящего из 23 аминокислот с молекулярной массой 2575,8 Да, в качестве клинического кандидата (Рис. 1). Формула пептида описывается следующей последовательностью:

Ile-Arg-Gln-Gln-Pro-Arg-Asp-Pro-Pro-Thr-Glu-Thr-Leu-Glu-Leu-Glu-Val-Ser-Pro-Asp-Pro-Ala-Ser (IRQQPRDPPTETLELEVSPDPAS) [13, 14].

Рисунок 1 – Сравнение структур FKBPL, AD01 и ALM201

ALM201 не обладает цитотоксичностью, стабилен при хранении (до 2 лет при 20 ⁰С) и продемонстрировал очень хороший профиль безопасности на людях в фазе I клинического исследования с повышением дозы, проведенного на пациентах с раком яичников и другими солидными опухолями [15, 16].

Доклинически было показано, что ALM201 эффективно ингибирует, разрушая цитоскелет клеток и напрямую взаимодействуя со сборкой тубулина, миграцию клеток инвазию и образование новых сосудов, не влияя на клеточный цикл или пролиферацию, имеет короткий период полураспада и высокий клиренс, но длительную активность in vivo, значительно задерживает рост опухоли в модели ксенотрансплантата (прививки опухолевых клеток) Du145 при введении ежедневно или три раза в неделю [17]. У животных, получавших ALM201 ежедневно в течение 80 дней, не наблюдалось значительной потери веса.

В клиническом исследовании (номер EudraCT: 2014-001175-31) авторы отобрали 36 пациентов с солидными опухолями, применив дизайн с увеличением дозы без поправки на массу тела для 1 пациента (10–40 мг), затем для 3+3 (80–300 мг). ALM201 вводили подкожно один раз в день в дни 1–5, 8–12 и 15–19 с циклом в 21 день, т. е., дозирование в будние дни; всего проводили 8 циклов [16]. Все пациенты продолжали лечение до прогрессирования заболевания или дозолимитирующей токсичности. Основными целями были определение безопасности, переносимости и рекомендованной дозы ALM201 для фазы II испытаний. Вторичные цели заключались в определении фармакокинетики и противоопухолевой активности. Образцы плазмы и мочи анализировали с помощью метода ЖХ-МС/МС. Результаты описывают промежуточные данные по 18 поддающимся оценке пациентам, получавшим 8 уровней доз. Заболевания пациентов включали рак яичника (5), колоректальный (4), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) (2), эндометриальный (1), желчного пузыря (1), шейный (1), мочевого протока (1), почки (1), поджелудочной железы (1) и мезотелиому (1). Дозы 10–300 мг переносились хорошо, дозолимитирующей токсичности не наблюдалось, не считая кожной реакция в месте инъекции. Средняя продолжительность лечения составила 11,1 недели (от 3 до 18 недель). У двух пациентов болезнь до прогрессирования оставалась стабильной сроком до 6 циклов. Максимальные концентрации в плазме обычно наблюдались через 1,5 часа (0,75–4 часа) после введения, что указывает на довольно быстрое всасывание. Концентрация выше 40 мг в плазме стабильно наблюдалась в течение 6 часов после приема (нижний предел обнаружения составил 100 нг/мл), период полураспада <2 ч (0,9–1,8 ч). C_max в плазме и изменение концентрации активного вещества имели тенденцию к увеличению с дозой без непропорциональности по отношению к дозировке между 10–160 мг и меньшим, чем пропорциональное увеличение – свыше 160 мг. Доказательств накопления лекарства в течение последовательных циклов приема не наблюдалось. Неизмененный исходный препарат не обнаруживался в моче пациента через 0–6 часов после введения дозы. Монотерапия вводимым подкожно ALM201, продемонстрировала хороший профиль безопасности и приемлемую фармакокинетику у пациентов с развитыми солидными опухолями [15].

В 2020 году были опубликованы результаты исследования по воздействию ALM201 на ангиогенез и раковые стволовые клетки при запущенном серозном раке яичников (HGSOC) [10]. Для ответа на поставленный вопрос, авторы исследовали, может ли ALM201 воздействовать на CSC в ряде клеточных линий HGSOC и в образцах тканей пациентов. В экспериментах In vitro авторы использовали раковые стволовые клетоки (CSC) из ряда клеточных линий HGSOC (PE01, PE04, OVCAR3 и OVCAR4) и образцов, взятых от пациентов, а также анализировали in vivo инициацию опухоли и задержку ее роста. Механизмы действия определяли с помощью набора современных методов анализа – иммуногистохимии, ELISA, qRTPCR, RNAseq и вестерн-блоттинга, а уровни эндогенного белка FKBPL оценивали с помощью микроматричного анализа тканей на микрочипах (ТМА). Клетки Kuramochi прививали мышам подкожно, а затем ALM201 (0,3 мг/кг/день) вводили ежедневно (1–5 дни), начиная с 1 дня, путем подкожной инъекции утром в течение 30 или 56 дней в ксенотрансплантатах OVCAR3 или Kuramochi, соответственно. Анализ опухолей использовали для оценки способности ALM201 уменьшать количество CSC в яичниках in vitro и ex vivo. Было получено значительное снижение эффективности образования опухолей (TFE), на 20–30%, во всех клеточных линиях, PE01, PE04, OVCAR3 и OVCAR4, подобно тому, как ранее наблюдали в клеточных линиях рака молочной железы с доклиническим пептидом AD-01.

Обнадеживает, что ALM201 (100 нмоль/л) значительно уменьшал количество образующихся сфероидов, что свидетельствует об уменьшении популяции, инициирующей опухоль, в клеточной линии Kuramochi. Отметим, что сфероидные модели представляют собой сферические клеточные колонии, которые позволяют проводить исследования роста и функционирования различных нормальных и злокачественных тканей. Рост сфероидов из опухолевых клеток имитирует рост опухолей человека, поскольку их внеклеточный матрикс и сеть взаимодействий клетка-клетка и клетка-матрикс аналогичны условиям in vivo и отличаются от соответствующих монослойных культур [18]. Сфероиды, полученные из опухолевых клеток, используют для изучения ответов на различные методы лечения: облучение, химиотерапия, гипертермия, иммунотерапия или их сочетание. Как и опухоли естественного происхождения, сфероиды, развивают обширную межклеточную коммуникацию, что позволяет понять молекулярные механизмы, регулирующие пролиферацию и дифференцировку клеток в опухолях. Анти-CSC активность дополнительно оценивали с использованием клинически значимой свежей первичной ткани HGSOC, взятой непосредственно от пациентов.

Обработка ALM201 (1 и 100 нмоль/л) оказалась способна на ~40% уменьшить количество опухолевых сфер, репрезентативных для CSC, в трех образцах, не подвергавшихся химиотерапии [10]. Пациенты, получавшие неоадъювантную химиотерапию, назначенную субъектам с агрессивными опухолями, удаление которых невозможно, продемонстрировали примерно десятикратное увеличение TFE по сравнению с не получавшими таковую. Однако ALM201 также снижает CSC у неоадъювантных пациентов, хотя и с более низким средним снижением TFE на ~20%. После группировки образцов пациентов, введение ALM201 значительно ингибировало образование опухолевых сфер у пациентов, не подвергавшихся химиотерапии, но не у пациентов с неоадъювантной терапией. В целом, ALM201, эффективно снижает образование опухолевых сфер при химиотерапии HGSOC, что указывает на потенциальную полезность пептида в качестве агента первой линии терапии. ALM201 демонстрирует смешанный анти-CSC ответ при других подтипах рака яичников, с явной активностью в клеточной линии A2780 (линия эндометриоидных клеток), у пациентов с эндометриоидом, аденокарциномой, светлоклеточным и серозным поверхностным раком. Проточная цитометрия, с использованием хорошо охарактеризованных поверхностных маркеров CSC яичников – CD44⁺/CD117⁺, показала опосредованное ALM201 снижения CSC в яичниках. После применения ALM201 (100 нмоль/л) наблюдалось значительное снижение субпопуляции этих маркеров в клетках линии OVCAR3. Клеточная линия Kuramochi не содержала детектируемой субпопуляции CD44⁺/CD117⁺. Анализ ALDEFLUOR также использовался для оценки влияния ALM201 на субпопуляцию ALDH⁺, которая также является репрезентативной для CSC яичников. После обработки ALM201 (1 и 100 нмоль/л) наблюдалось значительное снижение количества ALDH⁺ в клетках OVCAR3 и, в меньшей степени, Kuramochi. В клеточной линии OVCAR3 было в среднем 15,1% ALDH⁺ клеток и 3,46% в Kuramochi. Таким образом, популяция стволовых клеток мала в линии Kuramochi in vitro, учитывая отсутствие способности образовывать опухолевые сферы и показатели концентрации маркеров. Оценка морфологии колоний с помощью клоногенного анализа подтвердила гипотезу о том, что ALM201 дифференцирует CSC в более «зрелые» раковые клетки.

 ALM201 не нацелен на CSC или ангиогенез в клеточной линии OVCAR3 и не задерживал инициацию опухоли ксенотрансплантатов OVCAR3 в дозировке 0,3 мг/кг/день. Уровни мРНК Sox2 (маркер стволовых клеток) были значительно снижены в монослое клеток OVCAR3 после 24-часовой обработки1 и 100 нмоль/л ALM201 in vitro. В ксенотрансплантатах Kuramochi наблюдается обратная картина – ALM201 подавлял CSC и ангиогенез в дозе 0,3 мг/кг/день и значительно, на 28 дней, задерживал образование опухоли и ее последующий рост. Также наблюдалось существенное уменьшение количества сосудов CD31⁺ после обработки ALM201, что указывает на снижение ангиогенеза. Низкую активность ALM201 в линии OVCAR3 авторы объясняют повышенными относительно нормальных в 150 раз концентрациями провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8 в ксенотрансплантатах [10]. IL-6 значительно подавлял способность ALM201 уменьшать образование опухолевых сфер при концентрациях >10 нг/мл. Однако ALM201 по-прежнему оказался способен снизить формирование опухолевых сфер в присутствии IL-8. Это позволяет предположить, что IL-6, известный антагонист других анти-CSC и антиангиогенных препаратов, может быть ответственным за отсутствие эффективности ALM201 против CSC в ксенотрансплантатах OVCAR3.

Высокая экспрессия FKBPL при раке яичников связана с увеличением выживаемости без прогрессирования заболевания. Метаанализ пяти когорт ТМА рака молочной железы ранее показал, что FKBPL является независимым маркером хорошего прогноза при раке молочной железы, что обусловлено его антиангиогенной и анти-CSC активностью. Так как ALM201, будучи миметиком пептида FKBPL, обладает противоопухолевой активностью в отношении HGSOC, авторы постулировали, что FKBPL также может быть прогностическим маркером в этих условиях [10]. Анализ 1582 пациенток с раком яичников всех подтипов показал, что низкая экспрессия FKBPL значимо связана со снижением общей выживаемости. Эти данные предполагают значительную корреляцию между уменьшением экспрессии мРНК FKBPL и снижением общей выживаемости, что коррелирует с наблюдениями при раке груди. Были отобраны четыре когорты ТМА пациентов с HGSOC, чтобы определить, связаны ли уровни FKBPL с прогнозом при этом типе опухоли. В когорте I была обнаружена значимая связь между высоким FKBPL и выживаемостью без прогрессирования. Однако несмотря на то, что наблюдалась тенденция к высоким уровням FKBPL, свидетельствующим об улучшении медианы выживаемости без прогрессирования, это не было значимым в когортах II и IV. Был проведен индивидуальный метаанализ пациентов четырех когорт (n = 649), и выявлена ​​низкая гетерогенность между когортами. Пациенты с более высокими уровнями FKBPL имели значительно более длительную выживаемость без прогрессирования с момента постановки диагноза, но значимость не была достигнута в стратифицированном анализе. Повторный метаанализ когорт I, II и IV (n = 550) обнаружил значимая связь между более высокими уровнями FKBPL и выживаемостью без прогрессирования на основании диагноза как в стратифицированном, так и в нестратифицированном анализе.

Результаты исследований подтверждают, что пептид ALM201, является новым средством против CSC и мощным ангиогенным ингибитором васкуляризированного HGSOC [10]. Это может значительно расширить клиническую применимость данного агента. В частности, авторы предполагают, что хорошо васкуляризованные опухоли с низким содержанием IL-6 могут быть наиболее чувствительны к антиангиогенной и анти-CSC активности ALM201. Кроме того, исследователи продемонстрировали, что высокие уровни FKBPL были связаны с увеличением выживаемости пациентов без прогрессирования, а FKBPL имеет потенциал в качестве нового прогностического биомаркера при HGSOC, раке без общепринятых биологических прогностических биомаркеров. Таким образом, терапия с применением ALM201 может 1) нацеливаться на ангиогенез и CSC, 2) на путь CD44/STAT3 в опухолях и 3) эффективна в сильно васкуляризированных опухолях HGSOC с низким уровнем IL-6 [10]. Благодаря тому, что антиангиогенные агенты демонстрируют эффективность в условиях HGSOC, FDA присвоило ALM201 статус орфанного препарата при раке яичников [19].

Помимо противораковой активности, противовоспалительные и антиангиогенные свойства ALM201 могут найти применение и в терапии других заболеваний. Ежегодно в мире более 7 млн. человек слепнут из-за рубцевания роговицы и аномального роста кровеносных сосудов (неоваскуляризации) в глазу. Благодаря своим антиваскулярным и противовоспалительным свойствам, ALM201 и близкородственные ему пептиды (идентичность не менее 90%) были запатентованы в 2017 году британской компанией Almac Discovery Ltd. для лечения глазных болезней [14].

В экспериментах на крысах на центральную зону роговицу одного глаза каждого животного накладывали шов, в то время как контрольный глаз оставался нетронутым. Для групп, которым назначили инъекционное введение пептида, ALM201 применяли на 0, 3 и 6​​день. Для группы местного применения пептид и положительный контроль (триамцинолон) добавляли ежедневно. После наложения швов, ежедневно наблюдали за ростом сосудов, затем на шестой день роговицу извлекали и исследовали с помощью флюоресцентной микроскопии. Результаты сравнивали с контрольной группой (введение буфера PBS). ALM201 в дозировке 100 нМ оказался эффективен при подкожном введении и наружном применении – зрение крыс улучшалось в ~1,5 раза после инъекций и на 10–20% при поверхностном. Эффект ALM201 на аутоиммунный увеит (воспаление сосудистой оболочки глаза) был протестирован на мышиной модели экспериментального аутоиммунного увеита (EAU), вызванного Mycobacterium tuberculosis. Тяжелое воспаление, включая множественные инфильтраты вокруг кровеносных сосудов и вокруг кровеносных сосудов сетчатки, наблюдалось у большинства мышей EAU, получавших парентерально PBS на 24 день. Дексаметазон (0,5 мг/кг) сильно подавлял воспаление сетчатки, результат был сопоставим с применением высокой дозы (3 мг/кг) ALM201, которая оказалась способна предотвратить прогрессирование воспаления у 30% мышей и уменьшить ранее существовавшее воспаление также у 30% животных. Использование ALM201 возможно для предотвращения неоваскуляризации и воспаления в поврежденной роговице. Крысы с нанесенными на роговицу швами получали 1–100 мкM ALM201 в течение 6 дней после операции. Согласно результатам, 1 мкМ и 10 мкМ были оказались эффективными концентрациями ALM201 для предотвращения ангиогенеза и воспаления. Таким образом, ALM201 может дозозависимо подавлять воспаление сетчатки и найти применение в терапии некоторых глазных заболеваний [14].

В целом, пептид ALM201 может войти в широкое применение как эффективное противовоспалительное и антиангиогенное лекарственное средство.

1.         Siegel, R.L., Miller, K.D., Jemal, A., Cancer statistics, 2015. CA: a cancer journal for clinicians, 2015. 65(1): p. 5-29. DOI: 10.3322/caac.21254.

2.         Bowtell, D.D., Böhm, S., Ahmed, A.A., Aspuria, P.-J., Bast, R.C., Beral, V., Berek, J.S., Birrer, M.J., Blagden, S., Bookman, M.A., Brenton, J.D., Chiappinelli, K.B., Martins, F.C., Coukos, G., Drapkin, R., Edmondson, R., Fotopoulou, C., Gabra, H., Galon, J., Gourley, C., Heong, V., Huntsman, D.G., Iwanicki, M., Karlan, B.Y., Kaye, A., Lengyel, E., Levine, D.A., Lu, K.H., McNeish, I.A., Menon, U., Narod, S.A., Nelson, B.H., Nephew, K.P., Pharoah, P., Powell, D.J., Ramos, P., Romero, I.L., Scott, C.L., Sood, A.K., Stronach, E.A., Balkwill, F.R., Rethinking ovarian cancer II: reducing mortality from high-grade serous ovarian cancer. Nature Reviews Cancer, 2015. 15(11): p. 668-679. DOI: 10.1038/nrc4019.

3.         Hennessy, B.T., Coleman, R.L., Markman, M., Ovarian cancer. The Lancet, 2009. 374(9698): p. 1371-1382. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)61338-6.

4.         Monk, B.J., Minion, L.E., Coleman, R.L., Anti-angiogenic agents in ovarian cancer: past, present, and future. Annals of Oncology, 2016. 27: p. i33-i39. DOI: 10.1093/annonc/mdw093.

5.         Marth, C., Reimer, D., Zeimet, A.G., Front-line therapy of advanced epithelial ovarian cancer: standard treatment. Annals of Oncology, 2017. 28: p. viii36-viii39. DOI: 10.1093/annonc/mdx450.

6.         Research C for DE and. Approved Drugs — FDA approves bevacizumab in combination with chemotherapy for ovarian cancer. 2018; Available from: https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm610664.htm.

7.         Genentech. F. D. A. Accepts Genentech’s Supplemental Biologics License Application for Avastin as a Front-Line Treatment for Women with Advanced Ovarian Cancer. 2017; Available from: https://www.gene.com/media/press-releases/14685/2017-10-25/fda-accepts-genentechs-supplemental-biol.

8.         Robson, M.E., Price, M.L., Moore, M.C., J., J.V., McKelvey-Martin, S.R., McKeown, D.G., Hirst, T., Increased repair and cell survival in cells treated with DIR1 antisense oligonucleotides: implications for induced radioresistance. International Journal of Radiation Biology, 2000. 76(5): p. 617-623. DOI: 10.1080/095530000138277.

9.         Orysz, J., [After the Union we started our activities]. Pieleg Polozna, 1974. 4(0): p. 4-5.

10.       Annett, S., Moore, G., Short, A., Marshall, A., McCrudden, C., Yakkundi, A., Das, S., McCluggage, W.G., Nelson, L., Harley, I., Moustafa, N., Kennedy, C.J., deFazio, A., Brand, A., Sharma, R., Brennan, D., O’Toole, S., O’Leary, J., Bates, M., O’Riain, C., O’Connor, D., Furlong, F., McCarthy, H., Kissenpfennig, A., McClements, L., Robson, T., FKBPL-based peptide, ALM201, targets angiogenesis and cancer stem cells in ovarian cancer. British Journal of Cancer, 2020. 122(3): p. 361-371. DOI: 10.1038/s41416-019-0649-5.

11.       Valentine, A., O’Rourke, M., Yakkundi, A., Worthington, J., Hookham, M., Bicknell, R., McCarthy, H.O., McClelland, K., McCallum, L., Dyer, H., McKeen, H., Waugh, D.J., Roberts, J., McGregor, J., Cotton, G., James, I., Harrison, T., Hirst, D.G., Robson, T., FKBPL and peptide derivatives: novel biological agents that inhibit angiogenesis by a CD44-dependent mechanism. Clinical Cancer Research, 2011. 17(5): p. 1044-1056. DOI: 10.1158/1078-0432.Ccr-10-2241.

12.       McClements, L., Yakkundi, A., Papaspyropoulos, A., Harrison, H., Ablett, M.P., Jithesh, P.V., McKeen, H.D., Bennett, R., Donley, C., Kissenpfennig, A., McIntosh, S., McCarthy, H.O., O’Neill, E., Clarke, R.B., Robson, T., Targeting treatment-resistant breast cancer stem cells with FKBPL and its peptide derivative, AD-01, via the CD44 pathway. Clinical Cancer Research, 2013. 19(14): p. 3881-3893. DOI: 10.1158/1078-0432.Ccr-13-0595.

13.       ALM201. Novel non-toxic tubulin binding anti-angiogenic peptide. Almac Discovery. 2013.

14.       WO 2017221011 A1, 2017.

15.       El-Helali, A., Plummer, R., Jayson, G., Coyle, V., Drew, Y., Mescallado, N., Harris, N., Clamp, A., McCann, J., Kennedy, R., Cranston, A., Wilson, R., 383PA phase I dose-escalation study of the novel peptide ALM201 in patients (pts) with advanced solid tumours. Annals of Oncology, 2017. v128(28): p. suppl_5. DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdx367.017.

16.       Clinical Study Protocol Synopsis. A phase I open-label multicentre dose-escalation study of subcutaneous ALM201 in patients with advanced ovarian cancer and other solid tumours. 2014: UK.

17.       O’Rourke, M., Valentine, A., McLean, E., Page, N., Cotton, G., Marques, A., Worthington, J., Robson, T., Hirst, D., Harrison, T., Abstract # 3288/ The Anti-tumour Efficacy of the Novel Peptide Inhibitor of Angiogenesis ALM201. 2010, Almac Discovery.

18.       Khanna, S., Bhatt, A.N., Dwarakanath, B.S., Chapter 11 — Multicellular Spheroid: 3-D Tissue Culture Model for Cancer Research, in Animal Biotechnology, A.S. Verma, Singh, A., Editors. 2014, Academic Press: San Diego. p. 195-210.

19.       FDA присвоило орфанный статус препарату Alm201 компании Almac для лечения рака яичника. Качественная клиническая практика. 2017; Available from: https://clinical-pharmacy.ru/digest/orphan_drugs/6746-fda-prisvoilo-orfannyy-status-preparatu-alm201-kompanii-almac-dlya-lecheniya-raka-yaichnika.html.