Глутатион – натуральный трипепид с мощными антиоксидантными свойствами, которые обуславливают его применение в медицине и косметологии. В данном обзоре рассмотрены полезные эффекты глутатиона при нейродегенеративных заболеваниях и в терапии возрастных косметических дефектов кожи. Также обсуждается роль глутатиона в онкогенезе и химиотерапии рака.

Глутатион, общие сведения

Глутатион (Glutathione, Glutathione reduced, Глутатион восстановленный, Glutathione-SH, GSH, H-Glu(Cys-Gly-OH)OH (восстановленная форма), L-γ-глутамил-L-цистеинил-глицин, CAS 70-18-8) представляет собой трипептид природного происхождения, обнаруженный практически во всех клетках животных, большинстве растений и бактерий, участвующий в метаболизме, транспорте и клеточной защите (Рис. 1) [1].

Рисунок 1 – Взаимопревращение глутатиона (GSH) и дисульфида глутатиона (GSSG)

Глутатион действует как биологический окислительно-восстановительный агент, как кофермент и кофактор, а также как субстрат в некоторых реакциях, катализируемых глутатион-S-трансферазой. Глутатион улавливает свободные радикалы и восстанавливает пероксиды, окисляясь до симметричного цистенового S-S-димера дисульфида глутатиона (Glutathione disulfide, Glutathione oxidized, GSSG, CAS 27025-41-8) (Рис. 1). Такой мотив довольно редко встречается в природе, но характерен для окисленного глутатиона. В структуре глутатиона есть два интересных момента, которые способствуют ее уникальности. Во-первых, глутамат присоединяется к цистеину амидной связью через γ-карбоксильную, а не α-карбоксильную часть, т. е., пептид включает, помимо α-пептидной связи, также γ-пептидную. Глицин, третья аминокислота, связан с цистеином нормальной пептидной амидной связью. Химическая структура обеспечивает особые характеристики, от невосприимчивости к протеолизу до окислительно-восстановительного тиолового катализа [2]. Глутатион в организме является основным антиоксидантом, действующим как поглотитель свободных радикалов, который защищает клетку от активных форм кислорода (ROS). Вторым уникальным аспектом глутатиона является то, что он отвечает за большой процент цистеина в клетках – концентрация глутатиона колеблется от 1 до 10 мМ в зависимости от типа клетки [3]. При этом, когда цистеин ограничено доступен, что является частой ситуацией, он предпочтительно используется для синтеза глутатиона; лишь синтез белка имеет более высокий приоритет, чем синтез глутатиона. Таким образом, глутатион представляет собой необычный пептид.

Кроме того, глутатион участвует в метаболизме питательных веществ и регуляции клеточных метаболических функций, начиная от синтеза ДНК и белка и заканчивая сигнальной трансдукцией, пролиферацией клеток и апоптозом. Влияя на статус клеточного восстановления/окисления, глутатион может также модулировать экспрессию генов и другие клеточные механизмы. Снижение концентрации глутатиона связано с рядом болезненных состояний, включая цирроз печени, различные легочные заболевания, ишемию миокарда и реперфузионное повреждение, старение, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и сепсис (синдромом системной воспалительной реакции) [2]. Низкие внутриклеточные уровни глутатиона могут способствовать иммунодефициту, наблюдаемому на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, поскольку для правильной функции лимфоцитов необходимы адекватные концентрации пептида [2].

Глутатион известен науке более ста лет. Еще в 1888 году глутатион был обнаружен как восстанавливающий агент в дрожжах; пептид был выделен из печени, дрожжей и мышц в 1921 году и позже, в 1935 году, получен синтетически [4].

Синтез глутатиона в организме

Концентрация глутатиона поддерживается несколькими механизмами, основными являются синтез глутатиона de novo и не менее важный механизм – восстановление дисульфида глутатиона (GSSG) глутатионредуктазой (GR) с НАДФН. GSSG образуется при восстановлении гидропероксидов глутатионпероксидазой. Практически все клетки млекопитающих обладают способностью синтезировать глутатион de novo из глутамата, цистеина и глицина посредством двух последовательных АТФ-зависимых реакций, катализируемых γ-глутамилцистеин синтетазой (γ-GCS), ныне переименованной в глутамат-цистеинлигазу, и глутатион синтетазой. Известно, что синтез зависит от активности γ-GCS, доступности цистеина и регуляции обратной связи глутатиона [2]. Основной путь синтеза называется γ-глутамиловым циклом [3]. На первой стадии L-глутаминовая кислота присоединяется к L-цистеину в АТФ-зависимой реакции, катализируемой глутамат-цистеинлигазой (GCL). Ферментативная активность GCL регулируется концентрацией субстратов, ингибированием глутатиона по принципу обратной связи и ассоциацией двух субъединиц, а также на их уровнях транскрипции и трансляции. На второй стадии глицин быстро присоединяется к γ-Glu-Cys путем образования амидной связи с карбоксильной группой цистеина во второй АТФ-зависимой реакции, катализируемой глутатионсинтазой (GS). GCL обычно рассматривается как стадия, ограничивающая скорость синтеза глутатиона de novo, но увеличение GS может также ускорить синтез глутатиона. Этих двух стадий было бы достаточно для синтеза GSH de novo, однако синтез глутатиона является частью цикла, в котором глутаминовая кислота используется для импорта других аминокислот из внешней жидкости. Таким образом, на третей стадии глутатион экспортируется из клеток. Поскольку внеклеточная концентрация глутатиона находится в микромолярном диапазоне, крутой градиент изнутри наружу стимулирует его экспорт. Нормальное питание обеспечивает гораздо больше глутаминовой кислоты и глицина, чем необходимо для синтеза глутатиона, однако меньшая доступность цистеина обычно ограничивает этот процесс.

Антиоксидантные свойства глутатиона

Практически 90% глутатиона в нормальных условиях здорового организма находится в восстановленной форме (GSH), в то время как в условиях окислительного стресса концентрация глутатиона в окисленной форме (GSSG) более высока [5]. Отношение GSH:GSSG является основным фактором, определяющим окислительно-восстановительное состояние клеток; процессы синтеза, транспорта, утилизации и метаболизма глутатиона строго контролируются для поддержания внутриклеточного гомеостаза глутатиона и окислительно-восстановительного баланса. Повышение содержания GSSG и снижение содержания GSH указывают на увеличение выработки свободных радикалов и в конечном итоге приводят к системному оксидативному стрессу и риску приобретения серьезных и опасных для жизни заболеваний [6]. Многие исследования показывают, что нарушения клеточного гомеостаза глутатиона и окислительно-восстановительного статуса вовлечены в этиологию и/или прогрессирование ряда острых и хронических заболеваний человека, включая нейродегенеративные заболевания, рак, муковисцидоз, сердечно-сосудистые, воспалительные, иммунные, метаболические болезни и старение [5]. Введение цистеина и глицина, предшественников глутатиона, полностью восстанавливает синтез пептида и снижает уровень окислительного стресса и вызываемых им повреждений [7, 8]. На восьми добровольцах молодого и пожилого возраста, которые получали инфузии стабильного изотопа [²H₂]глицина (20 μмоль/кг) после 2 недель приема предшественников глутатиона было показано, что у пожилых людей его концентрации повысились на 94,6%, скорости фракционного синтеза – на 78,8%, скорости абсолютного синтеза на 230,9%, а окислительный стресс значительно снизился {Sekhar, 2011 #1251. На молодых людей введение предшественников практически не влияло.

Однако повышение концентрации предшественников влияет на выработку глутатиона в сильной зависимости от способности организма синтезировать из них пептид. Применение глутатиона для людей с нарушениями окислительно-восстановительного баланса ограничены из-за быстрого разрушения пептида во время перорального приема (период полувыведения составляет 10 минут даже после инфузии {, 2017 #1270}). В работе [9] изучали влияние перорального введения глутатиона в дозе по 500 мг два раза в день на протяжении 4 недель на биомаркеры системного окислительного стресса у сорока взрослых добровольцев без острых или хронических заболеваний, участвовавших в исследовании. Авторы не сообщили о значительных изменениях в биомаркерах окислительного стресса, включая статус GSH, GSSG и соотношение GSH:GSSG у людей-добровольцев. С другой стороны, в полугодовом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании перорального приема глутатиона (250 или 1000 мг/день) впервые показали, что ежедневное потребление дополнительного глутатиона было эффективным для увеличения его концентрации в организме [10]. Уровни пептида увеличились на 30–35% в эритроцитах, плазме и лимфоцитах, и на 260% – в буккальных клетках у группы, получавшей высокие дозы. В группе низких доз концентрация глутатиона возросла на 17 и 29% в крови и эритроцитах, соответственно.

Аналогичным образом в клиническом исследовании NCT02278822 [11], проведенном на 12 добровольцах возраста 50–80 лет, показали, что пероральный прием липосомального глутатиона (Tri-Fortify™ Orange) по 500 и 1000 мг в день в течение месяца увеличивает запасы глутатиона в организме и маркеры иммунной функции. Уровни глутатиона были повышены через 1 неделю с максимальным увеличением на 40% в цельной крови, 25% в эритроцитах, 28% в плазме и на 100% в мононуклеарных клетках периферической крови через 2 недели. Повышение концентрации сопровождалось снижением биомаркеров окислительного стресса в плазме на 20–35%. В трехнедельном рандомизированном на 20 добровольцах с метаболическим синдромом авторы продемонстрировали значительное превосходство новой сублингвальной формы глутатиона (Sublinthion^®) над пероральной формой как с точки зрения биодоступности, так и с точки зрения положительного воздействия на окислительный стресс [12].

Уровень глутатиона в головном мозге был предложен в качестве биомаркера умеренных когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера, а повышенный уровень глутатиона предлагают в качестве терапевтической стратегии при болезни Альцгеймера и улучшении когнитивных функций с помощью приема глутатиона [13, 14]. Клинические испытания для проверки этой гипотезы в настоящее все еще находятся на стадии дискуссии.

Восьминедельное открытое исследование с применением перорального липоцеевтического глутатиона (пептид помещается в наноразмерные сферы, липосомы, полученные из лецитина) или вводимого трансдермально глутатиона у детей в возрасте 3–13 лет с диагнозом расстройства аутистического спектра (РАС) проведено в работе [15]. Субъекты прошли лабораторные испытания до и после лечения для оценки уровней глутатиона в плазме, окисленного глутатиона, цистеина, таурина, свободного и общего сульфата и глутатиона в цельной крови. Дозировка, рекомендованная для детей, составляла: 50 мг 2 раза в день в течение 5 дней; 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней; 150 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней; в дальнейшем – 200 мг два раза в день по мере переносимости. Участникам было рекомендовано принимать его натощак. В группе перорального приема наблюдалось значительное повышение уровня глутатиона в плазме, но не глутатиона в цельной крови. Обе группы показали значительное увеличение содержания сульфата, цистеина и таурина в плазме после приема глутатиона. Авторы обнаружили, что пероральное применение или инъекции глутатиона могут уменьшить некоторые эффекты РАС. Сообщалось [16], что окислительный стресс играет решающую роль в широком распространении РАС в сочетании с полиморфизмом C677T гена MTHFR в этиологии расстройства. Пероральный прием глутатиона, назначенный аутичным детям, снизил окислительный стресс, улучшил гомеостаз глутатиона, а также некоторые из их поведенческих симптомов, таких как сотрудничество, имитация, игра, досуг и социальное взаимодействие.

Недавнее клиническое изучение применения добавок глутатиона в качестве нового метода лечения цистиновых камней (цистиновый уролитиаз, разновидность почечных камней) осуществлено на 30 пациентах с диагнозом цистинурия [17]. В исследовании сначала оценивали сывороточные биомаркеры окислительного стресса, супероксиддисмутазы (СОД) и др. Также проводили компьютерную томографию (КТ) до и после приема глутатиона или плацебо. Уровни СОД были значительно выше у пациентов, принимавших глутатион (0,25±0,10 нг/мл), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (0,17±0,07 нг/мл). Точно так же уровень восстановленного глутатиона был значительно ниже у пациентов, принимавших плацебо (0,81±0,53 пг/мл), по сравнению с уровнем восстановленного глутатиона у пациентов, принимавших глутатион (1,71±0,43 пг/мл). КТ-сканирование, которое было выполнено для всех пациентов до начала приема препаратов и после него, показало, что у пациентов, которые принимали глутатион в течение 3 месяцев, не было новых случаев камнеобразования, а размер диагностированных камней был таким же или уменьшился, в то время как у тех пациенты, которые принимали плацебо, за тот же период образовались новые камни и увеличился размер уже имевшихся.

В сумме, данные показывают, что поддержание уровня глутатиона может снижать симптомы нейродегенеративных заболеваний.

Антивозрастное действие глутатиона

Другой важный эффект дисбаланса глутатиона в организме – преждевременное старение. Функциональное применение и терапевтический потенциал глутатиона при лечении заболеваний, связанных со старением, а также антимеланогенные свойства  глутатиона (т. е., снижение уровня пигмента меланина) описаны в литературе [18, 19]. Хорошо известно, что дефицит глутатиона у пожилых людей возникает из-за значительного нарушения синтеза глутатиона, а введение пищевых добавок с предшественниками глутатиона, цистеином и глицином, полностью восстанавливает синтез и концентрацию глутатиона, а также снижается уровень окислительного стресса и окислительных повреждений. Антимеланогенные свойства глутатиона обусловлены его способностью улавливать индуцированные ультрафиолетовым излучением активные формы кислорода, генерируемые в эпидермальных клетках, и блокировать индукцию этими пероксидами тирозиназы, фермента, необходимого для пигментации меланина кожи [19]. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное исследование с тремя группами [19]. Здоровые субъекты женского пола 20–50 лет были рандомизированы на три группы по 18–20 человек и принимали перорально GSH (250 мг/день), GSSG (250 мг/день) или плацебо в течение 12 недель. В течение 12 недель измеряли характеристики их кожи, включая индекс меланина, морщины и биофизические свойства образцов крови. Результаты показали, что индекс меланина и пятна от воздействия ультрафиолета на всех участках, включая лицо и руки, при введении GSH и GSSG имели тенденцию быть ниже, чем в случае плацебо. На некоторых обследованных участках субъекты, получавшие GSH, показали значительное уменьшение морщин по сравнению с теми, кто принимал плацебо. В группах, применявших GSH и GSSG, наблюдалась тенденция к повышению эластичности кожи по сравнению с плацебо. На протяжении всего исследования серьезных побочных эффектов не было. Авторы показали, что пероральный прием глутатиона в дозе 250 мг/сут, как в восстановленной, так и в окисленной формах, положительно влияет на свойства кожи и хорошо переносится. Эти результаты привели к «продвижению» глутатиона как осветлителя кожи. GSSG предпочтительнее GSH, поскольку глутатион нестабилен в водных растворах. Из GSSG после абсорбции кожей в конечном итоге генерируется глутатион [20, 21].

Глутатион и рак

Восстановительно-окислительные реакции определяют гомеостаз клетки. Образование свободных радикалов – неизменная составляющая процессов аэробного метаболизма. Клетки обладают защитой от свободных радикалов и дисбаланса, приводящего к их чрезмерному накоплению, что определяется как окислительный стресс, который играет ключевую роль в развитии патологических процессов, включая рак. Глутатион влияет на окислительный стресс, и изменения его уровней связаны с онкозаболеваниями неоднозначно. С одной стороны, пептид защищает неопухолевые клетки от окислительного стресса, а также удаляет и дезактивирует канцерогены. С другой – защищает опухолевые клетки от апоптоза путем повышения устойчивости к химиотерапевтическим средствам [22]. Если основание полагать, что [23] глутатион участвует в механизме возникновения устойчивости к препаратам платины и алкилирующим агентам, а разработка фармакологических стратегий по снижению концентрации GSH и инактивации глутатион-S-трансфераз может сделать противораковые препараты более эффективными. Есть результаты, показывающие и полезность глутатиона в терапии рака. Было проведено рандомизированное пилотное исследование для оценки возможности введения глутатиона (GSH, 1200 мг, в/в) в качестве протектора для предотвращения диареи у пациентов, оперированных по поводу рака эндометрия и подвергшихся адъювантной лучевой терапии таза [24]. Диарея возникла у 52% пациентов в контрольной группе и только у 28% пациентов в группе, получавшей глутатион. Пептид, введенный перед лучевой терапией, уменьшил возникновение диареи, обусловленной окислительным повреждением слизистой оболочки кишечника. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании провели оценку эффективности глутатиона в предотвращении нейротоксичности, вызванной оксалиплатином [25]. Пятьдесят два пациента, получавших схему на основе оксалиплатина два раза в месяц, были рандомизированы для введения глутатиона (по 1500 мг/м² за 15 минут до инфузии оксалиплатина) или физиологического раствора. На четвертом цикле химиотерапии у семи пациентов в группе GSH была выявлена ​​клинически очевидная невропатия, и у 11 – в группе плацебо. После восьмого цикла 9 из 21 пациентов в группе глутатиона страдали от нейротоксичности по сравнению с 15 из 19 в случае плацебо. После 12 циклов нейротоксичность 2–4 степени наблюдалась у трех пациентов в группе GSH и у восьми пациентов в группе плацебо. Нейрофизиологические исследования (проводимость по икроножным чувствительным нервам) показали статистически значимое снижение значений в группе плацебо, но не в группе, получавшей глутатион. Частота ответа составила 26,9% в группе GSH и 23,1% в группе плацебо, что свидетельствует об отсутствии снижения активности оксалиплатина. Таким образом, глутатион оказался многообещающим препаратом для профилактики нейропатии, вызванной оксалиплатином без снижения его клинической активности.

Споры о роли антиоксидантов в развитии рака сохраняются на протяжении десятилетий. В экспериментах in vitro на генетически измененных клетках было показано, что синтез антиоксидантного глутатиона необходим для инициации рака [26]. Потеря гена Gclm препятствует злокачественной трансформации. Эти же результаты могут быть воспроизведены с использованием ингибитора синтеза глутатиона, но только в том случае, если GSH доставляется до начала рака, что позволяет предположить, что на более поздних стадиях прогрессирования опухоли GSH становится ненужным из-за компенсации за счет альтернативных антиоксидантных путей. Примечательно, что комбинированное ингибирование антиоксидантных путей глутатиона и тиоредоксина приводит к синергической гибели раковых клеток in vitro и in vivo, демонстрируя важность этих двух антиоксидантов для прогрессирования опухоли.

Можно было бы привести множество примеров как «за», так и «против» глутатиона в онкогенезе и противораковой терапии, однако для окончательного решения этого вопроса требуются дальнейшие тщательные исследования.

Заключение

Глутатион, как правило, является безопасным ингредиентом для использования и считается в большинстве стран пищевой добавкой или лекарственным средством (например, в РФ он доступен под торговым названием Глатион (Glation), регистрационный номер ЛП-001337, в качестве дезинтоксикационного средства для внутривенного вливания). Глатион продается во флаконах по 0,3, 0,6, 1,2 или 1,8 г и назначается при комплексной терапии заболеваний печени, включая цирроз и токсические состояния, вызванные другими лекарственными препаратами. Также глутатион доступен под названием Глутион (Glution, Tationil, TAD 600) в ампулах по 0,6 г. Часто применяется в виде БАДов в форме капсул для перорального приема. В БАДах используют липосомальный глутатион, чтобы повысить его биодоступность. Содержание активного вещества варьируется от 0,05 до 0,75 г. Кроме того, продается S-ацетил-L-глутатион в таблетках по 100 мг. Применение ацетилированного пептида делает его более стабильным при хранении и пероральном приеме, но далее в организме высвобождается незамещенный глутатион. БАД с глутатионом позиционируются как антивозрастные препараты.

  Глутатион может использоваться как защитное и лечебное средство от целого ряда заболеваний. Несмотря на терапевтические преимущества пептида, основная проблема связана с его низкой биодоступностью из-за быстрого распада, однако биодоступность можно повысить различными современными способами. Роль глутатиона в онкозаболеваниях не установлена однозначно, что требует дальнейшего изучения.

1.        Sewald, N., Jakubke, H.-D., Peptides from A to Z. A Concise Encyclopedia. 2008, Darmstadt: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. p. 400.

2.        Glutathione and Sulfur Amino Acids in Human Health and Disease. 2009, Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc. p. 626.

3.        Glutathione. Oxidative stress and disease 2019, Boca Raton, FL, USA: CRC Press, Taylor & Francis Group. p. 411.

4.        Sewald, N., Jakubke, H.-D., Peptides: Chemistry and Biology. 2002, Darmstadt: Wiley-VCH. p. 590.

5.        Hunaiti, A., The Therapeutic Potential of Glutathione Supplement: A Review of Clinical Trials. European Journal of Medical and Health Sciences, 2020. 2(2). DOI: https://doi.org/10.24018/ejmed.2020.2.2.218.

6.        He, L., He, T., Farrar, S., Ji, L., Liu, T., Ma, X., Antioxidants Maintain Cellular Redox Homeostasis by Elimination of Reactive Oxygen Species. Cell Physiol Biochem, 2017. 44(2): p. 532-553. DOI: 10.1159/000485089.

7.        Sekhar, R.V., Patel, S.G., Guthikonda, A.P., Reid, M., Balasubramanyam, A., Taffet, G.E., Jahoor, F., Deficient synthesis of glutathione underlies oxidative stress in aging and can be corrected by dietary cysteine and glycine supplementation1–4. The American Journal of Clinical Nutrition, 2011. 94(3): p. 847-853. DOI: 10.3945/ajcn.110.003483.

8.        Rushworth, G.F., Megson, I.L., Existing and potential therapeutic uses for N-acetylcysteine: The need for conversion to intracellular glutathione for antioxidant benefits. Pharmacology & Therapeutics, 2014. 141(2): p. 150-159. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2013.09.006.

9.        Allen, J., Bradley, R.D., Effects of oral glutathione supplementation on systemic oxidative stress biomarkers in human volunteers. Journal of alternative and complementary medicine (New York, N.Y.), 2011. 17(9): p. 827-833. DOI: 10.1089/acm.2010.0716.

10.      Richie, J.P., Nichenametla, S., Neidig, W., Calcagnotto, A., Haley, J.S., Schell, T.D., Muscat, J.E., Randomized controlled trial of oral glutathione supplementation on body stores of glutathione. European Journal of Nutrition, 2015. 54(2): p. 251-263. DOI: 10.1007/s00394-014-0706-z.

11.      Sinha, R., Sinha, I., Calcagnotto, A., Trushin, N., Haley, J.S., Schell, T.D., Richie, J.P., Jr., Oral supplementation with liposomal glutathione elevates body stores of glutathione and markers of immune function. European journal of clinical nutrition, 2018. 72(1): p. 105-111. DOI: 10.1038/ejcn.2017.132.

12.      Schmitt, B., Vicenzi, M., Garrel, C., Denis, F.M., Effects of N-acetylcysteine, oral glutathione (GSH) and a novel sublingual form of GSH on oxidative stress markers: A comparative crossover study. Redox Biology, 2015. 6: p. 198-205. DOI: https://doi.org/10.1016/j.redox.2015.07.012.

13.      Mandal, P.K., Saharan, S., Tripathi, M., Murari, G., Brain Glutathione Levels – A Novel Biomarker for Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease. Biological Psychiatry, 2015. 78(10): p. 702-710. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.04.005.

14.      Mandal, P.K., Shukla, D., Tripathi, M., Ersland, L., Cognitive Improvement with Glutathione Supplement in Alzheimer’s Disease: A Way Forward. Journal of Alzheimer’s Disease, 2019. 68: p. 531-535. DOI: 10.3233/JAD-181054.

15.      Kern, J.K., Geier, D.A., Adams, J.B., Garver, C.R., Audhya, T., Geier, M.R., A clinical trial of glutathione supplementation in autism spectrum disorders. Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research, 2011. 17(12): p. CR677-CR682. DOI: 10.12659/msm.882125.

16.      Al-Omari, L.M., Hunaiti, A.A., Beirat, M.A., Bustanji, Y.K., Study of MTHFR C677T Polymorphism and Associated Oxidative Stress Biomarkers among Autism Spectrum Disorder Patients in Jordan. Jordan Journal of Biological Sciences, 2020. 13(2): p. 247-252.

17.      Al-Shehabat, M.A., Hani, I.B., Jaradat, S.A., Alaraji, A., Hunaiti, A.A., Glutathione is a novel treatment for cystine stones. Comparative Clinical Pathology, 2017. 26(3): p. 697-705. DOI: 10.1007/s00580-017-2440-4.

18.      Homma, T., Fujii, J., Application of Glutathione as Anti-Oxidative and Anti-Aging Drugs. Current Drug Metabolism, 2015. 16(7): p. 560-571.

19.      Weschawalit, S., Thongthip, S., Phutrakool, P., Asawanonda, P., Glutathione and its antiaging and antimelanogenic effects. Clinical, cosmetic and investigational dermatology, 2017. 10: p. 147-153. DOI: 10.2147/CCID.S128339.

20.      Villarama, C.D., Maibach, H.I., Glutathione as a depigmenting agent: an overview. International Journal of Cosmetic Science, 2005. 27(3): p. 147-153. DOI: 10.1111/j.1467-2494.2005.00235.x.

21.      Watanabe, F., Hashizume, E., Chan, G.P., Kamimura, A., Skin-whitening and skin-condition-improving effects of topical oxidized glutathione: a double-blind and placebo-controlled clinical trial in healthy women. Clinical, cosmetic and investigational dermatology, 2014. 7: p. 267-274. DOI: 10.2147/CCID.S68424.

22.      Glutathione: Dietary sources, role in cellular functions and therapeutic effects. Biochemistry Research Trends. 2015, New York: Nova Science Pub Inc. p. 227.

23.      Calvert, P., Yao, K.-S., Hamilton, T.C., O’Dwyer, P.J., Clinical studies of reversal of drug resistance based on glutathione. Chemico-Biological Interactions, 1998. 111-112: p. 213-224. DOI: https://doi.org/10.1016/S0009-2797(98)00008-8.

24.      De Maria, D., Falchi, A.M., Venturino, P., Adjuvant radiotherapy of the pelvis with or without reduced glutathione: a randomized trial in patients operated on for endometrial cancer. Tumori, 1992. 78(6): p. 374-376.

25.      Cascinu, S., Catalano, V., Cordella, L., Labianca, R., Giordani, P., Baldelli, A.M., Beretta, G.D., Ubiali, E., Catalano, G., Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Clinical Oncology, 2002. 20(16): p. 3478-3483.

26.      Harris, Isaac S., Treloar, Aislinn E., Inoue, S., Sasaki, M., Gorrini, C., Lee, Kim C., Yung, Ka Y., Brenner, D., Knobbe-Thomsen, Christiane B., Cox, Maureen A., Elia, A., Berger, T., Cescon, David W., Adeoye, A., Brüstle, A., Molyneux, Sam D., Mason, Jacqueline M., Li, Wanda Y., Yamamoto, K., Wakeham, A., Berman, Hal K., Khokha, R., Done, Susan J., Kavanagh, Terrance J., Lam, C.-W., Mak, Tak W., Glutathione and Thioredoxin Antioxidant Pathways Synergize to Drive Cancer Initiation and Progression. Cancer Cell, 2015. 27(2): p. 211-222. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.11.019.