Гормон роста (GH) участвует в контроле роста тканей и действует на центральную нервную систему. GH применяется для лечения карликовости, повышения минеральной плотности костей и набора массы, однако гормон обладает низкой стабильностью, в связи с чем интенсивно разрабатываются препараты, стимулирующие выработку эндогенного GH: пептиды, высвобождающие гормон роста (GHRPs), и их непептидильные аналоги. В обзоре рассмотрены GH, стимуляторы секреции гормона роста (GHS), GHRPs, CJС-1295 и ипаморелин.

Гормон роста

Гормон роста (GH, Growth Hormone; HGH, Human Growth Hormone) – природный одноцепочечный белок длиной 191 аминокислотный остаток (основная изоформа).  GH преимущественно вырабатывается соматотропными клетками передней доли гипофиза [1]. GH секретируется пульсирующими циклами, этот процесс контролируется гипофизиотропными нейронами гипоталамуса. Классические нейроэндокринные нейроны, которые регулируют секрецию GH, экспрессируют либо соматостатин (SST), либо GH-рилизинг-гормон (GHRH). Нейроны, экспрессирующие SST, подавляют секрецию GH, а GHRH – стимулируют синтез и высвобождение GH. Соответственно, нарушения передачи сигналов GHRH вызывают карликовость из-за снижения секреции GH. Грелин (пептид, высвобождающий GH) также является мощным стимулятором секреции эндогенного GH. Грелин активирует рецептор стимулятора секреции GH (GHS-R) в гипофизе и гипоталамусе, что вызывает выработку GH. Гормон роста выделен впервые в чистом виде из человеческого гипофиза в конце 1940-ых годов [2].

Период полураспада GH в крови короткий, менее одного часа, но паттерн пульсирующей секреции GH является наиболее важным регулятором циркулирующего инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), биодоступность которого более стабильна. За поддержание уровня циркулирующего IGF-1 в основном отвечает печень. Таким образом, активация рецептора GH (GHR) в гепатоцитах стимулирует синтез и секрецию IGF-1, а также увеличивает сывороточные концентрации этого гормона. Взаимосвязь GH–IGF-1 критически участвует в контроле роста. Однако генетическое устранение GHR из печени не ставит под угрозу рост тела в такой степени, как вызванное делецией GHR во всем организме. Следовательно, соматический рост также напрямую регулируется передачей сигналов GHR в различных тканях и локальным синтезом IGF-1.

В дополнение к классическим функциям регулирования роста, синтеза белка, разрастания тканей и пролиферации клеток, GH оказывает мощное влияние на метаболизм: стимулирует липолиз в белой жировой ткани и противодействует влиянию инсулина на гликемический контроль.

Выделен небольшой пептидный фрагрмент гормона роста 176-191 (AOD9604), который отвечает исключительно за липолиз (жиросжигание):

Соответственно, организмы с дефицитом GHR демонстрируют более высокую чувствительность к инсулину, несмотря на увеличение процента жира в организме. Поскольку классические ткани-мишени GH, включая печень, жировую ткань и мышцы, непосредственно участвуют в регуляции метаболизма липидов и глюкозы, обычно предполагается, что метаболические эффекты GH опосредуются этими органами. Также известно, что мозг играет важную роль в регулировании многих метаболических аспектов. Например, нарушения работы рецепторов инсулина или лептина в головном мозге вызывают глубокий метаболический дисбаланс. Мозг способен регулировать системный метаболизм через симпатическую и парасимпатическую нервные системы. Кроме того, гипоталамический контроль гормонов гипофиза, щитовидной железы и надпочечников, косвенно модулирует метаболизм в организме.

Центральная регуляция метаболизма GH включает контроль приема пищи. Действие GH в мозге изменяет чувствительность к инсулину и гомеостаз глюкозы, расход энергии, вызванный ограничением калорий, и адаптацию к аэробным упражнениям [1].

 Старение сопровождается многочисленными изменениями функции эндокринной системы, включая снижение уровней циркулирующих гормонов, дегидроэпиандростерона, 17β-эстрадиола, тестостерона и гормона роста. Секреция GH снижается с возрастом у различных видов млекопитающих, включая людей [3]. У человека возрастное снижение уровня GH в плазме начинается вскоре после достижения конечного роста и полного физического созревания и продолжается в последующие десятилетия жизни. Уровни IGF-1 также снижаются при старении, но менее ступенчато, чем GH, со значительным перекрытием значений у молодых людей и пожилых людей.

Применение гормона роста в лечебных целях

GH вскоре после открытия, в 1950-ых годах, был опробован для лечения гипофизарного карликования у детей [4]. Дозировка 1 мг GH дважды в неделю вызывала начальную стимуляцию роста, но, вероятно, была недостаточной для ее поддержания; 2 мг три раза в неделю были эффективны в течение последних семи месяцев периода лечения, обеспечивая скорость роста 2,6 дюйма в год по сравнению с 0,5 дюйма в год в течение однолетнего периода до лечения. Общее увеличение роста за десять месяцев терапии гормоном роста составило 2,1 дюйма, что немного выше, чем у нормального ребенка того же роста [4]. Дефицит GH у взрослых пациентов ассоциирован с низкой минеральной плотностью костей (МПК). Этой патологии противодействует заместительная гормональная терапия, однако до сих пор неясно, полезна ли она для взрослых с возрастной потерей костной массы и без гипопитуитаризма [5]. В бодибилдинге GH нашел применение в начале 1980-ых годов как допинг для повышения производительности, когда Дэниел Дюшен (Dan Duchaine), популярный «эксперт» по стероидам того времени, продвигал его использование в своей книге «Underground Steroid Handbook» [6].

Дефицит гормона роста (GHD) связан с низкой МПК, эффект, которому противодействует введение GH. Обзор восьми исследований женщин в постменопаузе в возрасте 61–69 лет сроком от 6–24 месяцев, одновременно получавших лечение от остеопороза и GH, не показал по сравнению с контролем значимого влияния GH на МПК в поясничном и шейном отделах позвоночника, в целом тазобедренном суставе или бедренной кости [5]. Точно так же не наблюдалось эффекта на МПК. GH значительно увеличивал уровень карбоксиконцевого пропептида проколлагена типа I, маркера образования кости (PICP) и привел к увеличению остеокальцина и маркеров резорбции кости. Пациенты, получавшие GH, демонстрировали снижение риска переломов по сравнению с контролем (RR = 0,63). Зарегистрированные нежелательные явления не были серьезными, и в основном характеризовались задержкой жидкости. Таким образом GH не может улучшить МПК при возрастной потере костной массы у женщин, но может снизить риск переломов [5].

Благодаря липолитической и анаболической активности, GH при применении снижает ожирение и увеличивает мышечную массу тела, включая массу скелетной мускулатуры [3]. Сообщение о таких изменениях в составе тела у пожилых мужчин с низким уровнем IGF-1 в плазме в ответ на инъекции GH, опубликованное в 1990 году [7], привлекло огромное внимание и широкий интерес к рекомбинантному человеческому GH как «антивозрастному» агенту. Группа из 12 мужчин возраста 61–81 год получала по 0,03 мг на килограмм массы тела биосинтетического GH человека подкожно три раза в неделю. Средний уровень IGF-I в плазме поднялся от 500 Ед/л до юношеского диапазона 1500 Ед/л, а в контрольной группе – оставался ниже 350 Ед/л. Введение GH на протяжении шести месяцев сопровождалось возрастанием безжировой массы тела на 8,8%, уменьшением жировой ткани на 14,4% и увеличением средней МПК поясничных позвонков на 1,6%.

Старение обычно связано с увеличением ожирения и прогрессирующей потерей мышечной массы, и, таким образом, влияние гормона роста на состав тела интерпретировалось как устранение важных симптомов старения. Повышение МПК на некоторых из исследованных участков скелета и утолщение кожи у получавших GH пожилых мужчин, в сочетании с доказательствами многочисленных преимуществ введения GH более молодым людям с дефицитом GH (GHD) [8], повысило интерес к применению данного гормона в борьбе против старения. Рекомбинантный гормон роста человека (rhGH) в средней дозе 6,7 мкг/кг·день (1,6 МЕ/день) повысил сывороточные концентрации IGF-I с 101,3 мкг/л на исходном уровне до 309,7мкг/л через тридцать месяцев, и в течение первого года применения rhGH пациенты достигли среднего снижения массы тела на 2,0 кг. Однако после тридцати месяцев потеря веса восстановилась на 1,3 кг.

Однако дальнейшие исследования выявили различные нежелательные реакции на лечение с применением GH, включая боль в суставах, синдром запястного канала, отек, и выявили, что индуцированное GH возрастание мышечной массы не сопровождается увеличением силы [3]. Также были высказаны опасения, что задокументированные антиинсулинемические эффекты GH и влияние GH и IGF-1 на прогрессирование и, вероятно, на частоту новообразований могут привести к повышенному риску метаболического синдрома, диабета и рака. Одним из основных затруднений при критической оценке потенциальной пользы GH как «антивозрастной» терапии является то, что его сторонники обычно сравнивают (и часто приравнивают) преимущества инъекций GH у здоровых пожилых людей, уровни GH которых демонстрируют нормальное, связанное с возрастом, снижение с результатами, полученными у пациентов с диагнозом GHD, то есть патологическим и часто резким снижением выработки GH, приводящим к неадекватно низким для возраста концентрациям гормона. Преимущества лечения здоровых пожилых людей гормоном роста противоречивы и слабо доказаны. Напротив, применение GH может оказаться полезным для более молодых людей с GHD из-за черепно-мозговой травмы, лечения опухолей гипофиза или других причин [3]. Положительные эффекты включают уменьшение ожирения, возрастание мышечной массы, улучшение гомеостаза глюкозы, общего самочувствия и некоторых аспектов когнитивных функций. На сегодняшний день профессиональные медицинские организации и государственные регулирующие органы придерживаются единого мнения, что GHD у взрослых является действительным показанием для заместительной GH терапии, но пожилой возраст без диагностируемой патологии соматотропной оси – нет [9]. Таким образом, до тех пор, пока не будут проведены крупные, хорошо спланированные исследования, назначение GH эндокринологически нормальным людям среднего или пожилого возраста с целью замедления или обращения вспять процесса старения считается бесполезным, неэтичным, а в Соединенных Штатах – даже незаконным [10]. На удивление остается малоизученной потенциальная полезность GH в лечении саркопении, одного из ключевых компонентов возрастной слабости и преимущества вмешательств, направленных на увеличение выброса эндогенного гормона роста. Особый интерес в этом отношении представляют агонисты рецептора грелина. Однако проблемой в любых вариантах лечения здоровых людей среднего или пожилого возраста с помощью GH или агентов, стимулирующих высвобождение GH в попытке замедлить или обратить вспять симптомы старения, является доказательство того, что GH может иметь противоположные эффекты [3].

Пептидные стимуляторы и GHRPs

Стимуляторы секреции гормона роста (GHS) – общий термин, обозначающий соединения, которые увеличивают высвобождение гормона роста (GH). GHS включают агонисты рецептора, стимулирующего секрецию гормона роста (GHS-R), естественным лигандом которого является грелин, и агонисты рецептора гормона, высвобождающего гормон роста (GHRH), с которым GHRH связывается как нативный лиганд. Несколько GHS были разработаны с целью лечения или диагностики дефицита GH, вызывающего задержку роста, желудочно-кишечную дисфункцию и изменение состава тела.

В 1976 году была изучена серия синтетических аналогов опиатов энкефалина, так как энкефалины являются естественными короткими пептидами мозга и потому, что было известно, что опиаты стимулируют выделение GH. Таким образом, эти природные опиатные пептиды могли быть связаны с предполагаемым естественным гормоном, высвобождающим гормона роста (GHRH). Хотя считалось, что опиаты выделяют GH через прямое действие гипоталамуса, а не гипофиза, и не считались самим GHRH, была рассмотрена возможность того, что эти природные пептиды могут высвобождать GH за счет двойного действия на гипоталамус и гипофиз. По этой причине энкефалины Met и Leu, а также их аналоги были изучены на предмет прямого действия на гипофиз in vitro. Примечательно, что пентапептид Tyr-D-Trp-Gly-Phe-Met-NH₂ (DTrp2), родственный природному метэнкефалину, опиоидному фактору роста (нейропептид Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), как было обнаружено, высвобождает GH in vitro, но его эффективность была низкой (3–20 мг/мл среды) [11].

Между 1978 и 1980 годами были проведены теоретические конформационные исследования и синтезированы многие аналоги GHRP (Growth Hormone-Releasing Peptides – релизинг-пептиды гормона роста): четыре химических класса тетра- и пентапептидных GHRP, то есть DTrp2, DTrp3, DTrp2,3 и DTrp2 LTrp4 [11]. В конечном итоге эти вещества проявили активность как in vitro, так и in vivo. GHRPs, разработанные до 1980 года, были активны только in vitro. Химическим признаком этих небольших синтетических GHRPs является присутствие, положение, количество и стереохимия остатков Trp. Первые три класса эволюционировали эмпирически путем изменения аминокислотного состава и модификации стереохимии, последовательности и длины пептида, а также определения активности пептида по высвобождению GH in vitro. С помощью комбинированного эмпирическо-теоретического подхода первый активныйin vitro иin vivo гексапептид GHRP-6 (H-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂), получен модификацией GHRP DTrp2 [11].

Избирательное стимулирование секреции GH в клетках гипофиза крыс указало на терапевтический потенциал в качестве альтернативы заместительной терапии GH, которая являлась дорогой и требовал ежедневных инъекций [12]. На основе этой концепции было разработано несколько новых производных мет-энкефалина, включая GHRP-6 и GHRP-2 (Пралморелин, D-Ala-D-(β-нафтил)-Ala-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂), полученные и описанные в 1984 и 1992 годах, соответственно, которые эффективно стимулируют секрецию GH по сравнению с естественным GHRH [13].

Грелин, эндогенный лиганд рецептора GHRP, был обнаружен в желудке крысы в 1999 году. Грелин представляет собой полипептид, содержащий 28 аминокислот (H-Gly-Ser-[Ser(n-octanoyl)]-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-OH), который в основном синтезируется в желудке. Его активность стимулирует секрецию гормона роста и аппетит, что приводит к увеличению чистой массы тела. Грелин, действуя на рецептор GHS-R1a, регулирует энергетический гомеостаз – сигналы голода и расход энергии, распределяя ее между производством АТФ, накоплением жира и гликогена, и компенсацией потери тепла. Было показано, что грелин оказывает прокинетическое действие на моторику желудочно-кишечного тракта через блуждающий и тазовый нервы, стимулирует дефекацию и повышает частоту приема пищи и ее количество (в 3–4 раза, как показано на крысах в дозе 30 нмоль; для сравнения – GHRP-6 при той же дозировке повышал аппетит лишь в два раза). При этом, уровень GH повышался с 20 нг/мл до 160 нг/мл через 20 минут после инъекции 2 нмоль. Действие грелина представлять собой адаптивную реакцию для стимулирования кормления и снижения расхода энергии в период ограниченного питания [14]. GHS были выбраны для клинических исследований при задержке роста, желудочно-кишечных дисфункциях и нарушении состава тела.

Синтетические GHRPs, состоящие из некодируемых D-аминокислотных остатков, которые имитируют GH-высвобождение под действием природного гипоталамического гормона, являются результатом процесса, обозначенного как «обратная фармакология» [15], что указывает на их искусственное происхождение. GHRPs, разработанные несколькими разными научными группами, можно рассматривать как небольшие пептиды и пептидомиметики. Хотя все они являются стимуляторами секреции GH, но обозначаются либо как GHRP, либо как GHRP-GH (GHRPGHS), чтобы в целом охватить всю группу и отличить этот класс агентов секреции GH от других типов. Несмотря на широкий диапазон химии различных GHRP-GHS, большинство имеющихся данных подтверждают, что все они действуют через один и тот же рецептор и с помощью одного и того же гипоталамо-гипофизарного эндокринного и молекулярного механизма. Тем не менее, результаты, которые предполагаются различиями в химическом составе GHRP-GHS, включают возможность наличия подтипов рецепторов, а также возможность наличия более чем одного пути внутриклеточной передачи сигнала.

Пептиды, высвобождающие гормон роста (GHRPs) и их непептидильные аналоги, представляют собой синтетические молекулы, которые проявляют сильную, дозозависимую и воспроизводимую активность высвобождения GH, но также значительные эффекты высвобождения PRL- и ACTH/ кортизола [16]. Также было показано влияние этих соединений на потребление пищи и сон. Нейроэндокринная активность GHRP опосредуется специфическими подтипами рецепторов, которые идентифицированы в гипофизе, гипоталамусе и различных внегипоталамических областях мозга. Кроме того, рецепторы GHRP также присутствуют с плотностью, значительно более высокой, чем в гипоталамо-гипофизарной системе в различных периферических тканях: сердце, надпочечники, яичники, яички, легкие и скелетные мышцы. Было обнаружено специфическое связывание GHRP и гексарелин показали антиапоптотическую активность. С другой стороны, исследованияin vivo на животных и людях показали, что GHRP обладают прямым кардиотропным действием. Фактически, гексарелин защищает от вызванного ишемией повреждения миокарда у старых и GH-дефицитных крыс, в то время как гексарелин показывает положительный инотропный эффект (изменение силы сокращения сердца) у здоровых субъектов, а также у пациентов с GHD. Следует отметить, что GHRP обладают экстра-нейроэндокринной биологической активностью и, в частности, проявляют прямые GH-независимые кардиотропные эффекты [16].

Серия клинических результатов демонстрирует масштабы воздействия GHRP на высвобождение GH у людей и, косвенно, является причиной, по которой GHRP могут иметь важное клиническое значение. Первые исследования GHRP (GHRP-6, GHRP-1, GHRP-2 и GHRH) на людях были выполнены в 1988–1989 годах [17, 18]. Результаты ответов GH, индуцированных GHRP-6, -1, -2 показали, что три GHRP индуцировали в 2–7 раз большее высвобождение GH, чем GHRH, при внутривенной болюсной дозе 1 мг/кг. Большая секреция GH означает, что в действие GHRP вовлечены новые механизмы; это в впоследствии было подтверждено. Ценным клиническим признаком GHRP является высвобождение GH при всех путях введения. GHRP-2 высвобождает GH у нормальных молодых людей после внутривенного, подкожного, интраназального и перорального введения. У детей был значительный GH-ответ на интраназальный GHRP-2 в диапазоне 5–20 мкг/кг на дозу; средняя пиковая реакция GH на 15 мкг/кг составила 31,3 мкг/л [19]. Препарат для интраназального введения переносился хорошо. Для сравнения, реакция на внутривенное введение 1 мкг/кг GHRP-2 была 50 мкг/л GH.

В первом клиническом исследовании GHRP-6 у здоровых молодых мужчин было индуцировано небольшое, но определенное повышение уровня кортизола и пролактина [17]. Аналогичные результаты были получены при 1 мг/кг подкожно или 300 мг/кг перорально, когда GHRP-2 вводили нормальным молодым мужчинам. Многие исследователи продемонстрировали, что многократное и частое введение GHRP заметно подавляет ответ GH у животных и людей, что объясняется истощением запасов GH.

Стимулирующее влияние на аппетит GHRP-2 было показано в работе [20]. Здоровым худощавым мужчинам вводили 1 мкг/кг/ч в течение 270 минут, а затем измеряли потребление пищи в формате шведского стола. Субъекты при введении GHRP-2  ели на 35,9±10,9% больше по сравнению с плацебо, причем каждый субъект увеличивал свое потребление даже в расчете на кг массы тела (136,0 кДж/кг [32,5 ккал/кг] против 101,3 кДж/кг [24,2 ккал/кг]. Как и ожидалось, уровни сывороточного GH значительно повысились во время инфузии GHRP-2 (AUC 5550±1090 мкг/л/240 мин против 412±161 мкг/л/240 мин). Интересно, что GHRP-6 (6 нмоль) на животных моделях наоборот подавляет аппетит и ведет к потере ~8,5% массы тела причем поваляет сексуальное поведение [21]. Однако GHRP-6 продолжают рассматривать как потенциальный стимулятор аппетита [22].

Результаты непрерывного введения GHRP-6 здоровым молодым мужчинам заслуживают особого внимания [23]. Априори ожидалось, что ответ GH на непрерывное введение GHRP у людей, будет десенсибилизированным, как это наблюдается у крыс. Как и предполагалось, в исследовании [23] ответ GH на внутривенное болюсное введение GHRP-6 у молодых людей был заметно десенсибилизирован в конце непрерывной инфузии в течение 36 часов, но увеличение нормальной спонтанной пульсирующей секреции GH в течение всего периода инфузии GHRP предсказано не было. Несмотря на снижение чувствительности GHRP-GH-ответа, на что указывает уменьшение GH-ответа на GHRP в конце периода инфузии, амплитуда, но не частота спонтанных импульсов GH продолжает увеличиваться, что подчеркивает уникальный физиологический тип действия GHRP на секрецию GH. Еще одним заслуживающим внимания открытием в этом исследовании было усиление реакции гормона роста на GHRH в конце периода инфузии GHRP, по крайней мере, в течение первых двух из трех повторных внутривенных болюсных инъекций GHRH. Эти результаты демонстрируют, что десенсибилизация и сенсибилизация действия GHRP могут происходить одновременно. Однако десенсибилизация ответа GH на GHRP является частичной, тогда как ответ GH на GHRH продолжает повышаться или повышаться. Фактический задействованный механизм до сих пор неясен, но известно, что постоянная инфузия GHRP и более длительно действующие GHRP-GHS, пептидомиметик MK-0677 компании Merck, как было обнаружено, усиливают пульсирующую секрецию GH у нормальных субъектов. Более длительный эффект GHRP-GHS не полностью снижает чувствительность GH-ответа. Особого внимания заслуживают сравнительные эффекты высвобождения GH низких и высоких доз GHRP, поскольку они раскрывают новые аспекты действия GHRP. Даже при подпороговой дозе 0,03 мг / кг (2 мг/субъект), высвобождающей GH, GHRP-2 усиливал ответ GHRH-GH у нормальных молодых мужчин. Выводы из этих результатов следующие. Отсутствие GH-ответа на 2 мг GHRP подтверждает, что действие подпороговой GH-высвобождающей дозы GHRP действует на гипоталамус, а не на гипофиз. Из-за низкой дозы GHRP-2 и гематоэнцефалического барьера предполагается, что анатомическое место действия низкой дозы находится на гипоталамическом среднем возвышении. Кроме того, предполагается, что действие гипоталамического GHRP не связано с высвобождением эндогенного GHRH, поскольку избыточное введение экзогенного GHRH могло бы устранить любой эффект эндогенного GHRH. Другие результаты заключаются в том, что GHRPSRIF in vitro иin vivo GH-высвобождающее действие у животных и людей не подтверждает, что низкие дозы GHRP включают действие на высвобождение соматостатина (SRIF) или ингибирование действия SRIF на гипофиз для высвобождения GH. Чтобы объяснить эти результаты у людей, исследователи выдвинули гипотезу, что низкие дозы GHRP высвобождают U-фактор (неизвестный фактор) из гипоталамуса и что действием гипофиза U-фактор усиливает действие GHRH по высвобождению GH. Также предполагается, что U-фактор может участвовать в действии некоего GHRP-подобного гормона в физиологической регуляции пульсирующей секреции GH [11].

Результаты показывают, что новый эффект на секрецию GH также возникает при введении большой фармакологической дозы GHRP (10 мг/кг подкожно); у нормальных молодых людей секретируется чрезмерное количество гормона роста – до 140 мкг/л. Интерпретация этих результатов заключается в том, что эндогенный GHRH, а также U-фактор выделяются посредством гипоталамического действия высоких доз GHRP, и что GHRP, GHRH и U-фактор действуют вместе на гипофиз, синергетически стимулируя выработку GH. У этих же мужчин GHRP-2+GHRH в дозе 1 мг/кг высвобождает практически такое же большое количество GH, что и 10 мг/кг GHRP-2. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что высокая доза GHRP 10 мг/кг высвобождает эндогенный GHRH. Частично синергетический ответ, вероятно, включает ослабление подавляющего гипофизарного действия SRIF на секрецию GH за счет гипофизарного действия трех пептидов. Таким образом, ​​комбинация GHRP + GHRH более эффективна. Синергетический ответ GH на два пептида вместе имел место у всех субъектов. Кроме того, ответы GH на GHRP-2, GHRH и GHRP-2 GHRH были заметно меньше у пожилых, чем у более молодых субъектов [11].

Некоторые примеры GHRPs, в частности, GHRP-2, встречаются в немаркированных фармацевтических средствах [24]. Известно, что GHRPs продают как препараты «образа жизни», и этот факт следует учитывать медицинским сотрудникам, работающим со спортсменами [25].

CJС-1295

CJС-1295 относится к модифицированным аналогам, высвобождающим гормон роста. Препарат разработан в 2005 году, и ему отвечает формула Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Gln-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Leu-Ser-Arg-NH₂ (CAS 446262-90-4). В результате предварительных испытаний пептид показал четырехкратное возрастание уровня GH через два часа от введения по сравнению с hGRF1–29 [26]. Структурно CJC-1295 представляет собой тетразамещенную форму hGRF1–29.

CJC-1295 – мощный аналог GHRH, который проявляет более длительный период полужизни и продолжительность действия, чем природный пептид, из-за его селективного и ковалентного связывания с эндогенным альбумином: до 91% сохранялось при действии пептидаз in vitro и до 72 часов пептид можно было обнаружить in vivo [26]. Препарат после инъекции связывается перманентно в комплекс с эндогенным альбумином, период полувыведения которого составляет восемь дней [27].

CJC-1295 используется в клинических испытаниях, что подчеркивает его потенциальную полезность в качестве терапевтического агента. Действительно, с момента открытия последовательностей, имеющих решающее значение для соматотрофной активности GHRH, было вложено много усилий в создание синтетических аналогов с увеличенным периодом полураспада и продолжительностью действия. Безусловно, растущая разработка мощных аналогов GHRH длительного действия проложит путь для предотвращения или улучшения патологических состояний, связанных с дефицитом GHRH [28].

Колебания секреции GH оценивали путем забора крови в течение 20 минут в течение 12 часов у здоровых мужчин в возрасте от 20 до 40 лет до и через неделю после инъекции 60 или 90 мкг/кг CJC-1295 [27]. Секреция GH увеличилась после введения CJC-1295 с сохраненной пульсацией. Частота и величина секреторных импульсов GH не изменились. Однако базальные (минимальные) уровни GH были заметно увеличены, в 7,5 раз, и способствовали общему усилению секреции GH на 46% и уровней IGF-I – на 45%. Никаких существенных различий между ответами на две дозы препарата не наблюдалось. Увеличение IGF-I не коррелировало ни с какими параметрами секреции GH. Таким образом, CJC-1295 увеличивает минимальную и среднюю секрецию GH и продукцию IGF-I при сохранении пульсации концентрации GH. Заметное повышение минимальных уровней GH за счет непрерывной стимуляции GHRH указывает на важность этого эффекта для увеличения IGF-I.

Компания ConjuChem Biotechnologies Inc. проводила клинические исследования CJC-1295 для лечения липодистрофии, вызванной ВИЧ-инфекцией, и дефицитом гормона роста, однако на фазе II работы были остановлены из-за гибели пациента по причине острого инфаркта миокарда [29]. Осталось неясным, была ли смерть непосредственно связана с препаратом или обусловлена имеющимися заболеваниями, но дальнейшие исследования не проводились.

В 2010 году сообщили, что производятся несколько пептидных препаратов в качестве высвобождающих факторов для GH [30]. Авторы идентифицировали пептид, продаваемый под названием CJC1295, в составе неизвестного фармацевтического препарата и полагали, что он используется в сообществе бодибилдинга. CJC-1295 обнаруживали в конфискованных у спортсменов виалах [31, 32]. CJC-1295, его комплекс DAC (малеимидопропионамидное производное по лизину на С-конце,) и глицин-модифицированный аналог (Mod GRF 1-29) продаются в интернет-магазинах для спортсменов [33]. Считается, что эти препараты могут увеличивать силу и рост мышц, укреплять связки и кости, а также снижать массу жировой ткани. Спортсмены вводят инъекционно CJC-1295 DAC в дозе 1 мг, два раза за неделю, комбинируя с 0,1 мг GHRP-2/GHRP-6 курсом до 12 недель; CJC-1295 – 1 мкг/кг три раза в день, с или без дополнительного применения GHRP-2/GHRP-6. В научной литературе отсутствуют данные, которые оправдывали бы риски применения этих соединений.

Ипаморелин

Ипаморелин – стимулятор секреции гормона роста (GHS), пентапептид, полученный из GHRP-1, первоначально разработанный компанией Novo Nordisk в Дании в 1998 году [34]. Препарату соответствует формула Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH₂ (CAS 170851-70-4). Ипаморелин значительно и избирательно увеличивал уровни GH в плазме без каких-либо изменений пролактина, фолликулостимулирующего, лютеинизирующего, тиреотропного и адренокортикотропного гормона или кортизола у свиней с ED₅₀=2,3 нмоль/кг, ведущей к конценртации GH E_max=65 нг/мл плазмы, что близко к эффективности GHRP-6 (ED₅₀=3,9 нмоль/кг и E_max=74 нг/мл) [34]. В модели послеоперационной кишечной непроходимости на крысах повторное внутривенное введение ипаморелина (0,01–1 мг/кг) было связано со значительным увеличение количества фекальных гранул, количества потребляемой пищи и увеличения массы тела на ~10% против 4% в контроле, а прохождение пищи через кишечник сокращалось с 10 до 3 часов [35].

У человека после инъекции период полураспада ипаморелина составляет 2 часа [13]. Ипаморелин у здоровых субъектов индуцировал высвобождение GH с пиком через 0,67 часа после введения при дозировке 4,21–140,45 нмоль/кг и быстрым снижением уровней гормона; при высшей дозе концентрация GH достигала 1 мкмоль/л [36].

Ипаморелин ввели в фазу II клинических испытаний для лечения послеоперационной кишечной непроходимости, спонсируемых Helsinn Therapeutics (дата начала 2008 год, NCT00672074, общее количество пациентов 114, способ применения – внутривенные инфузии по 0,03 мг/кг ипаморелина, двжды в день, семь дней в сравнении с плацебо). Однако у пациентов, перенесших резекцию кишечника, ипаморелин не сокращал время до первого приема пищи относительно плацебо [37]. Ипаморелин хорошо переносился, однако не был эффективен в лечении послеоперационной кишечной непроходимости.

Следующее клиническое исследование фазы II (2011 год, NCT01280344, количество пациентов 320, 10 дней против плацебо при нарушении моторики желудочно-кишечного тракта) не показало какой-либо значимой разницы в измеряемых функциях толстой кишки между ипаморелином и плацебо [38]. Из-за этих неутешительных результатов, его разработка была прекращена, а препарат снят с производства [13].

Ипаморелин нелегально используется спортсменами в качестве допинга [32, 39]. Обычно его применяют инъекционно в дозе 1 мкг/кг 2–3 раза в день, комбинируя с GHRPs или анаболическими стероидами.

Побочные эффекты гормона роста и стимуляторов секреции GH

Гормон роста эффективен и применяется в медицине, однако его применение ведет к ряду побочных эффектов: боль в суставах, синдром запястного канала, отечность, вызванная задержкой жидкости, мышечные боли, вздутие,боли в суставах, диабет и гипергликемия, сердечная недостаточность, гипертония, анормальный рост органов.  Кроме того, увеличение мышечной массы не влияет на силу [3]. При лечении детей наблюдалось повышение концентрации инсулина натощак, что относят к анаболическим эффектам гормона роста [40]. У взрослых и, чаще, пожилых в 30% случаев из-за нежелательных реакций требуется снижение дозы, и у 30% – отмена GH [41]. Существует вероятность, что GH влияет на прогрессирование новообразований, ведя к риску рака и метаболического синдрома. Спортсмены, применяющие GH в качестве допинга, отмечали кожные реакции в месте введения, сонливость, утреннюю разбитость и редко – гинекомастию.

Грелин, GHRH и GHRP-2 практически у всех пациентов вызывают преходящее покраснение лица, начинающееся в течение двух минут после внутривенного введения препаратов и продолжающееся около пяти минут [42]. Легкая сонливость была зарегистрирована у всех субъектов после грелина, с началом в течение 15 минут после его введения и продолжительностью 30–45 минут. Отмечалось повышение уровней пролактина и кортизола после применения GHRP-2. Приливы крови к лицу наблюдались   после инъекций GHRP-6 [43, 44]. В целом, GHRPs более безопасны, чем GH, но менее изучены.

Для CJC-1295 отмечали риски, схожие с таковыми для гормона роста, но серьезных побочных эффектов обнаружено не было. В дозах 2–3 мг/сутки или выше вызывают отеки, артралгию и непереносимостью глюкозы [45]. Эти побочные эффекты могут ограничивать возможность повышения дозировки.

Ипаморелин наиболее часто вызывал тошноту, рвоту и вздутие живота; гипокалиемия и бессонница возникали на >5% чаще, чем в группе плацебо, а повышение уровня глюкозы в крови – на 5,7% [37].

Заключение

Высокая чувствительность к гормону роста в популяциях гипоталамических и экстрагипоталамических нейронов, которые контролируют метаболизм, предполагает, что уровни циркулирующего GH могут представлять собой сигнал, который передает гомеостатическую информацию в мозг, чтобы произвести метаболические корректировки и способствовать поддержанию энергетического гомеостаза. Соответственно, секреция GH повышается во многих ситуациях метаболического стресса, включая гипогликемию, длительное ограничение калорийности и физические упражнения. Повышенная секреция GH также наблюдается в физиологических ситуациях, характеризующихся дополнительными метаболическими потребностями, такими как половое созревание и беременность. Таким образом, помимо хорошо известных эффектов стимуляции синтеза белка, роста тканей и пролиферации клеток, GH следует рассматривать как метаболический гормон, который, помимо действия в периферических тканях, также выполняет важные функции в центральной нервной системе. Наконец, признание центральных эффектов регуляции метаболизма GH может внести значительный новый вклад в понимание метаболических изменений, которые происходят в различных физиологических или патологических состояниях.

Средства, стимулирующие выработку гормона роста, в основном выбираются для терапии при задержке роста, желудочно-кишечной дисфункции и нарушении развития телосложения. Однако в области желудочно-кишечной дисфункции и задержки роста GHS не смогли показать положительных результатов в нескольких клинических испытаниях, за исключением пралморелина, который был одобрен в Японии в качестве диагностического инструмента дефицита GH у взрослых и детей. С другой стороны, GHS можно назвать многообещающим вариантом лечения измененного состава тела. Например, тесаморелин был одобрен FDA для лечения липодистрофии у ВИЧ-инфицированных пациентов. Поскольку физические упражнения и нутритивная поддержка показали благоприятный эффект на истощение мышц при нарушенном составе тела, таком как саркопения и кахексия, комбинированная терапия GHS, таких как анаморелин, кажется многообещающей. Высокая медицинская неудовлетворенная потребность в препаратах для лечения этих патологических состояниях требует дальнейшего изучения молекул-кандидатов в клинических испытаниях.

Для нормальных пожилых мужчин и женщин со сниженной секрецией GH особенно важно то, что GHRP индуцирует физиологическую секрецию GH. Поскольку у таких субъектов нормальные системы GH с отрицательной обратной связью все еще работают, необходимое лечение GHRP будет минимальным. Одна из причин постоянного интереса к GHRP со стороны многих исследователей заключается в том, что он имеет как теоретический, так и практический аспекты. С теоретической точки зрения, продолжают накапливаться результаты о возможном присутствии и роли предполагаемого GHRP-подобного гормона, который может участвовать в физиологической регуляции секреции GH. С практической точки зрения, интерес к GHRP возник в основном из-за воздействия на человека. GHRP высвобождает GH у людей независимо от возраста и пола, и подразумевает, что он может иметь как диагностическое, так и терапевтическое значение. Препараты GHRH длительного действия потенциально способны обрести клиническое применение. Хотя по результатам клинических испытаний CJС-1295 и ипаморелин не показали эффективности при выбранных целевых состояниях, их способность повышать секрецию GH и весьма долгий период полураспада могут оказаться востребованными для лечения других заболеваний. GHRP-2, GHRP-6 и ипаморелин потенциально могут использоваться для решения проблем, связанных с составом тела, вызванных гипогонадизмом и метаболическим синдромом. Что касается достоинств и недостатков рассмотренных препаратов, очевидно, что гормон роста является хорошо изученным и применяемым в медицине средством с минимальными побочными эффектами, тогда как ипаморелин и CJС-1295 были сняты с клинических исследований, причем CJС-1295 – из-за гибели пациента. GHRPs нашли ограниченное использование, преимущественно в качестве диагностических препаратов для выявления дефицита гормона роста.

Вызывает озабоченность нелегальное применение спортсменами гормона роста или стимуляторов секреции GH. Все препараты такого рода относят к допингу и запрещены ВАДА [40]. Последствия их неконтролируемого введения остаются малоизученными.

1.              Donato, J., Jr., Wasinski, F., Furigo, I.C., Metzger, M., Frazão, R., Central Regulation of Metabolism by Growth Hormone. Cells, 2021. 10(1). DOI: 10.3390/cells10010129.

2.              Li, C.H., Papkoff, H., Preparation and properties of growth hormone from human and monkey pituitary glands. Science (New York, N.Y.), 1956. 124(3235): p. 1293-1294. DOI: 10.1126/science.124.3235.1293.

3.              Bartke, A., Growth Hormone and Aging: Updated Review. World J Mens Health, 2019. 37(1): p. 19-30. DOI: 10.5534/wjmh.180018.

4.              Raben, M.S., Treatment of a pituitary dwarf with human growth hormone. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 1958. 18(8): p. 901-903. DOI: 10.1210/jcem-18-8-901.

5.              Barake, M., Arabi, A., Nakhoul, N., El-Hajj Fuleihan, G., El Ghandour, S., Klibanski, A., Tritos, N.A., Effects of growth hormone therapy on bone density and fracture risk in age-related osteoporosis in the absence of growth hormone deficiency: a systematic review and meta-analysis. Endocrine, 2018. 59(1): p. 39-49. DOI: 10.1007/s12020-017-1440-0.

6.              Duchaine, D., Underground steroid handbook. Santa Monica. 1983, CA: OEM Publishing.

7.              Rudman, D., Feller, A.G., Nagraj, H.S., Gergans, G.A., Lalitha, P.Y., Goldberg, A.F., Schlenker, R.A., Cohn, L., Rudman, I.W., Mattson, D.E., Effects of human growth hormone in men over 60 years old. The New England journal of medicine, 1990. 323(1): p. 1-6. DOI: 10.1056/nejm199007053230101.

8.              Rosenfalck, A.M., Maghsoudi, S., Fisker, S., Jørgensen, J.O., Christiansen, J.S., Hilsted, J., Vølund, A.A., Madsbad, S., The effect of 30 months of low-dose replacement therapy with recombinant human growth hormone (rhGH) on insulin and C-peptide kinetics, insulin secretion, insulin sensitivity, glucose effectiveness, and body composition in GH-deficient adults. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2000. 85(11): p. 4173-4181. DOI: 10.1210/jcem.85.11.6930.

9.              Sattler, F.R., Growth hormone in the aging male. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013. 27(4): p. 541-555. DOI: https://doi.org/10.1016/j.beem.2013.05.003.

10.           Perls, T.T., Reisman, N.R., Olshansky, S.J., Provision or distribution of growth hormone for «antiaging»: clinical and legal issues. JAMA, 2005. 294(16): p. 2086-2090. DOI: 10.1001/jama.294.16.2086.

11.           Bowers, C.Y., Growth hormone-releasing peptide (GHRP). Cellular and Molecular Life Sciences, 1998. 54(12): p. 1316-1329. DOI: 10.1007/s000180050257.

12.           Bowers, C.Y., Effects of enkephalins and enkephalins analogs on release of pituitary hormones in vitro. Molecular Endocrinology, 1977: p. 287-292.

13.           Ishida, J., Saitoh, M., Ebner, N., Springer, J., Anker, S.D., von Haehling, S., Growth hormone secretagogues: history, mechanism of action, and clinical development. JCSM Rapid Communications, 2020. 3(1): p. 25-37. DOI: https://doi.org/10.1002/rco2.9.

14.           Wren, A.M., Small, C.J., Ward, H.L., Murphy, K.G., Dakin, C.L., Taheri, S., Kennedy, A.R., Roberts, G.H., Morgan, D.G.A., Ghatei, M.A., Bloom, S.R., The Novel Hypothalamic Peptide Ghrelin Stimulates Food Intake and Growth Hormone Secretion. Endocrinology, 2000. 141(11): p. 4325-4328. DOI: 10.1210/endo.141.11.7873.

15.           Conn, M.P., Bowers, C.Y., A New Receptor for Growth Hormone-Release Peptide. Science, 1996. 273(5277): p. 923. DOI: 10.1126/science.273.5277.923.

16.           Muccioli, G., Broglio, F., Valetto, M.R., Ghè, C., Catapano, F., Graziani, A., Papotti, M., Bisi, G., Deghenghi, R., Ghigo, E., Growth hormone-releasing peptides and the cardiovascular system. Annales d’Endocrinologie, 2000. 61(1): p. 27-31.

17.           Bowers, C.Y., Reynolds, G.A., Durham, D., Barrera, C.M., Pezzoli, S.S., Thorner, M.O., Forloni, F., Pinchera, A., Faglia, G., Growth Hormone (GH)-Releasing Peptide Stimulates GH Release in Normal Men and Acts Synergistically with GH-Releasing Hormone*. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1990. 70(4): p. 975-982. DOI: 10.1210/jcem-70-4-975.

18.           Ilson, B.E., Jorkasky, D.K., Curnow, R.T., Stote, R.M., Effect of a new synthetic hexapeptide to selectively stimulate growth hormone release in healthy human subjects The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1989. 69(1): p. 212-214. DOI: 10.1210/jcem-69-1-212.

19.           Pihoker, C., Middleton, R., Reynolds, G.A., Bowers, C.Y., Badger, T.M., Diagnostic studies with intravenous and intranasal growth hormone-releasing peptide-2 in children of short stature. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1995. 80(10): p. 2987-2992. DOI: 10.1210/jcem.80.10.7559885.

20.           Laferrère, B., Abraham, C., Russell, C.D., Bowers, C.Y., Growth Hormone Releasing Peptide-2 (GHRP-2), Like Ghrelin, Increases Food Intake in Healthy Men. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2005. 90(2): p. 611-614. DOI: 10.1210/jc.2004-1719.

21.           Bertoldi, M.L., Luque, E.M., Carlini, V.P., Vincenti, L.M., Stutz, G., Santillán, M.E., Ruiz, R.D., Fiol de Cuneo, M., Martini, A.C., Inhibitory effects of ghrelin on sexual behavior: role of the peptide in the receptivity reduction induced by food restriction in mice. Hormone and metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et metabolisme, 2011. 43(7): p. 494-499. DOI: 10.1055/s-0031-1277228.

22.           Sinha, D.K., Balasubramanian, A., Tatem, A.J., Rivera-Mirabal, J., Yu, J., Kovac, J., Pastuszak, A.W., Lipshultz, L.I., Beyond the androgen receptor: the role of growth hormone secretagogues in the modern management of body composition in hypogonadal males. Translational andrology and urology, 2020. 9(Suppl 2): p. S149-S159. DOI: 10.21037/tau.2019.11.30.

23.           Jaffe, C.A., Ho, P.J., Demott-Friberg, R., Bowers, C.Y., Barkan, A.L., Effects of a prolonged growth hormone (GH)-releasing peptide infusion on pulsatile GH secretion in normal men. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1993. 77(6): p. 1641-1647. DOI: 10.1210/jcem.77.6.7903313.

24.           Gaudiano, M.C., Valvo, L., Borioni, A., Identification and quantification of the doping agent GHRP-2 in seized unlabelled vials by NMR and MS: a case-report. Drug testing and analysis, 2014. 6(3): p. 295-300. DOI: 10.1002/dta.1603.

25.           Mottram, D.R., Mottram, D.R., Chester, N., Drugs in sport. 7 ed. 2018: Routledge. p. 431.

26.           Jetté, L., Léger, R., Thibaudeau, K., Benquet, C., Robitaille, M., Pellerin, I., Paradis, V.r., van Wyk, P., Pham, K., Bridon, D.P., Human Growth Hormone-Releasing Factor (hGRF)1–29-Albumin Bioconjugates Activate the GRF Receptor on the Anterior Pituitary in Rats: Identification of CJC-1295 as a Long-Lasting GRF Analog. Endocrinology, 2005. 146(7): p. 3052-3058. DOI: 10.1210/en.2004-1286.

27.           Ionescu, M., Frohman, L.A., Pulsatile Secretion of Growth Hormone (GH) Persists during Continuous Stimulation by CJC-1295, a Long-Acting GH-Releasing Hormone Analog. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006. 91(12): p. 4792-4797. DOI: 10.1210/jc.2006-1702.

28.           Kastin, A., Handbook of biologically active peptides. 2013: Academic press.

29.           ConjuChem «Patient Died in Lipodystrophy Drug Study». 2006; Available from: https://www.natap.org/2006/newsUpdates/081106_02.htm.

30.           Henninge, J., Pepaj, M., Hullstein, I., Hemmersbach, P., Identification of CJC-1295, a growth-hormone-releasing peptide, in an unknown pharmaceutical preparation. Drug Testing and Analysis, 2010. 2(11‐12): p. 647-650. DOI: https://doi.org/10.1002/dta.233.

31.           Hartvig, A.R., Holm, B.N., Dalsgaard, W.P., Reitzel, A.L., Müller, B.I., Linnet, K., Identification of peptide and protein doping related drug compounds confiscated in Denmark between 2007-2013. Scandinavian Journal of Forensic Science, 2014. 20(2): p. 42-49. DOI: https://doi.org/10.2478/sjfs-2014-0003.

32.           Cox, H.D., Miller, G.D., Eichner, D., Detection and in vitro metabolism of the confiscated peptides BPC 157 and MGF R23H. Drug Testing and Analysis, 2017. 9(10): p. 1490-1498. DOI: 10.1002/dta.2152.

33.           Gajda, P.M., Holm, N.B., Hoej, L.J., Rasmussen, B.S., Dalsgaard, P.W., Reitzel, L.A., Linnet, K., Glycine-modified growth hormone secretagogues identified in seized doping material. Drug Testing and Analysis, 2019. 11(2): p. 350-354. DOI: https://doi.org/10.1002/dta.2489.

34.           Raun, K., Hansen, B.S., Johansen, N.L., Thogersen, H., Madsen, K., Ankersen, M., Andersen, P.H., Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology Eur J Endocrinol, 1998. 139(5): p. 552-561.

35.           Venkova, K., Mann, W., Nelson, R., Meerveld, B.G.-V., Efficacy of Ipamorelin, a Novel Ghrelin Mimetic, in a Rodent Model of Postoperative Ileus. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009. 329(3): p. 1110. DOI: 10.1124/jpet.108.149211.

36.           Gobburu, J.V.S., Agersø, H., Jusko, W.J., Ynddal, L., Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling of Ipamorelin, a Growth Hormone Releasing Peptide, in Human Volunteers. Pharmaceutical Research, 1999. 16(9): p. 1412-1416. DOI: 10.1023/A:1018955126402.

37.           Beck, D.E., Sweeney, W.B., McCarter, M.D., Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the Ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis, 2014. 29(12): p. 1527-1534. DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8.

38.           Mosińska, P., Zatorski, H., Storr, M., Fichna, J., Future Treatment of Constipation-associated Disorders: Role of Relamorelin and Other Ghrelin Receptor Agonists. Journal of neurogastroenterology and motility, 2017. 23(2): p. 171-179. DOI: 10.5056/jnm16183.

39.           Rogol, A.D., Miller, G.D., Eichner, D., Growth hormone, growth hormone secretagogues, and insulin-like growth factor-1 in sports: prohibited status, therapeutic use exemptions, and analytical detectability. Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research, 2019. 9: p. 8-13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.coemr.2019.05.003.

40.           Hindmarsh, P.C., Brook, C.G., Effect of growth hormone on short normal children. British Medical Journal (Clinical research ed.), 1987. 295(6598): p. 573. DOI: 10.1136/bmj.295.6598.573.

41.           Holmes, S.J., Shalet, S.M., Which adults develop side-effects of growth hormone replacement? Clinical Endocrinology, 1995. 43(2): p. 143-149. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1995.tb01908.x.

42.           Arvat, E., Di Vito, L., Maccagno, B., Broglio, F., Boghen, M.F., Deghenghi, R., Camanni, F., Ghigo, E., Effects of GHRP-2 and Hexarelin, Two Synthetic GH-Releasing Peptides, on GH, Prolactin, ACTH and Cortisol Levels in Man. Comparison with the Effects of GHRH, TRH and hCRH. Peptides, 1997. 18(6): p. 885-891. DOI: https://doi.org/10.1016/S0196-9781(97)00016-8.

43.           Petersenn, S., Jung, R., Beil, F.U., Diagnosis of growth hormone deficiency in adults by testing with GHRP-6 alone or in combination with GHRH: comparison with the insulin tolerance test. European journal of endocrinology, 2002. 146(5): p. 667-672. DOI: 10.1530/eje.0.1460667.

44.           Thomas, A., Kohler, M., Mester, J., Geyer, H., Schänzer, W., Petrou, M., Thevis, M., Identification of the growth-hormone-releasing peptide-2 (GHRP-2) in a nutritional supplement. Drug Testing and Analysis, 2010. 2(3): p. 144-148. DOI: https://doi.org/10.1002/dta.120.

45.           Teichman, S.L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J.P., Frohman, L.A., Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(3): p. 799-805. DOI: 10.1210/jc.2005-1536.

46.           Международный Стандарт: Кодекс, Всемирный Антидопинговый. Приложение 1. Запрещенный список. 2020; Available from: https://rusada.ru/upload/iblock/06d/%D0%97%D0%B0%D0%BF%D1%80%D0%B5%D1%89%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D0%B9%20%D1%81%D0%BF%D0%B8%D1%81%D0%BE%D0%BA%202020.pdf.