Сублингвальная композиция для улучшения сна – Эпимелацин (Epimelacine)

Рапастинель – разработка для лечения депрессии. Провал клинический испытаний?
05.02.2021

Мелатонин, эпиталон и глицин положительно влияют на сон и циркадные ритмы, улучшают память, повышают иммунитет и проявляют другие полезные свойства. На основе данных препаратов разрабатывается перспективная композиция для улучшения сна и нормализации суточных ритмов в удобной форме для сублингвального (подъязычного) приема. В обзоре рассмотрены положительные эффекты мелатонина, эпиталона и глицина, а также возможные варианты применения новой композиции «Эпимелацин».

Бессонница определяется как неудовлетворенность сном как в качественном, так и в количественном отношении. Многое из того, что мы знаем о преимуществах здорового и качественного сна, получено из наблюдений и исследований пагубных последствий недосыпания и нарушений суточных циклов. Несчастные случаи – одно из очевидных краткосрочных последствий недостаточного сна: недосыпание увеличивает риск дорожно-транспортных происшествий, несчастных случаев на производстве и дома. Однако отсутствие регулярного и здорового режима сна может также привести к хроническим заболеваниям.

Выработка здоровых привычек, связанных со сном и бодрствованием, может дать людям возможность снизить риски возникновения различных болезней. Некачественный сон связан не только с повышенной вероятностью развития проблем со здоровьем, включая сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания, инсульт, диабет 2 типа и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), но и с опасностью изнуряющих состояний, например, мигрени, а также с уменьшением продолжительности жизни [1]. Недостаток сна влияет на развитие старческих нейродегенеративных заболевании, включая болезнь Альцгеймера – самой распространенной, 65–70% случаев, причиной деменции у пожилого населения. Люди со здоровым сном имеют более низкий риск развития болезни Альцгеймера и других форм деменции [2]. Бессонница увеличивает секрецию амилоида-β, вызывающего необратимые нарушения работы мозга [3]. Концентрации амилоида-β и его белка-предшественника выше ночью, и именно во время сна мозг очищается от этих веществ.

Численность пожилых людей продолжает быстро увеличиваться с нынешних 205 млн. человек в возрасте 60 лет и старше до прогнозируемых 2 млрд. к 2050 году. Одним из наиболее распространенных нарушений сна является бессонница; ее распространенность выше среди пожилых людей (30–48%), чем у молодых (12–20%) [4]. Улучшение качества сна – одна из задач борьбы с признаками и последствиями старения. С другой стороны, распространенность нарушений сна у детей с отклонениями в развитии составляет 25–86% [5]. Таким образом, от бессонницы страдают все возрастные группы.

Симптомы бессонницы у трудоспособного населения влияют на присутствие на работе, прогулы и труд, и связаны с низкой производительностью – на 22,8–23,8% хуже, чем у лиц, не страдающих бессонницей. Для сравнения, стресс снижает эффективность на 9%, а пожилой возраст – на 1,5% [6]. Это приводит к экономическому ущербу как в рамках компании, так и непосредственно для работника.

Стратегии повышения продолжительности и качества сна зачастую подразумевают фармакологическое вмешательство. Существует ряд рецептурных лекарств, которые помогают людям засыпать, но каждое из них имеет серьезные ограничения и побочные эффекты. Среди препаратов, регулирующих сон, находятся антидепрессанты, бензодиазепины, антигистаминные средства. Альтернативные методы лечения бессонницы и нарушений сна включают фоновую музыку, иглоукалывание, диету, глубокое дыхание, медитацию, йогу и массаж. Применение добавок природного происхождения или их производных является еще одним способом избежать серьезных побочных эффектов отпускаемых по рецепту лекарств. К таким полезным веществам относятся нейромедиатор мелатонин, пептид эпиталон и аминокислота глицин, которые рассмотрены в данном обзоре.

Мелатонин

Общая информация и механизм действия

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин; CAS 73-31-4) – важный нейромедиатор и гормон, регулирующий хронобиологические и эндокринные функции организма. Мелатонин известен своим действием в качестве антиоксиданта и иммуномодулятора, обладающего антипролиферативным и онкостатическими эффектами, а также влияющий на эндокринную систему. Мелатонин вырабатывается эпифизом (шишковидным телом), железой внутренней секреции, и это является ее основной функцией [7]. Секреция мелатонина происходит в темное время суток и подавляется действием света [7]. Предшественником нейромедиатора выступает 5-гидрокситриптамин (серотонин), который вырабатывается в головном мозге, участвует в передаче сигналов ЦНС и влияет на эмоциональное состояние, когнитивные функции, тонус сосудов и двигательную активность [8-10].

Мелатонин был открыт в 1958 году американским дерматологом проф. Аароном Б. Лернером (Aaron B. Lerner), который также описал седативный эффект данного гормона на человека [11]. В 1990 году Франц Вальдхаузер (Franz Waldhauser) обнаружил, что введение мелатонина сокращает начальные фазы сна и увеличивает продолжительность быстрого сна [12].

Среди исследователей распространено мнение, что мелатонин оказывает антивозрастные эффекты, благодаря чему он может подавлять развитие старения и увеличивать продолжительность жизни [13]. Влияние мелатонина на старение может быть обусловлено четырьмя причинами: гормон представляет собой ключевую молекулу, регулирующую амплитуды циркадных ритмов, нарушения которых наблюдается при старении и во время болезни; метаболическое действие на сигнальные пути белков-супрессоров старения; гормон принимает участие в регуляции синтеза митохондриальных белков и клеточном дыхании. Нейромедиатор способен активировать антиоксидантные ферменты, стимулировать образование восстановленного глутатиона и влиять на метаболизм оксида азота [13]. Концентрацию мелатонина в крови можно измерить с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Сниженные уровни гормона связаны с нарушениями циркадных ритмов и сна, а также иммунитета.

Другие преимущества мелатонина заключаются в том, что он снижает концентрации маркеров воспаления, а также способствует здоровой работе сердечно-сосудистой системы, и влияет на метаболизм жиров и глюкозы. Уникальные свойства мелатонина делают это вещество очень привлекательным для применения.

 Мелатонин и регулировка сна

В здоровом организме человека и высших приматов концентрация мелатонина значительно зависит от циркадного ритма, ее максимум достигается в ночное время (130 пг/мл у молодых и 40 пг/мл – у пожилых людей); дневной минимум составляет 10–30 пг/мл [14]. Имеющаяся возрастная зависимость вызвана ухудшением активности эпифиза, что наблюдается у большинства людей.

Недавно был проведен комплексный метаанализ 13 исследований для оценки применения мелатонина у детей с нарушениями сна и нервно-психического развития, и на выборке из 541 пациента (девять исследований) было обнаружено, что мелатонин в дозировках 0,1–12 мг безопасен и эффективен при продолжительности приема 1–13 недель для молодежи [5]. Задержка начала сна значительно, на ~29%, уменьшалась за счет использования мелатонина, а также на 48 минут увеличивалось общее время сна. Ограничением метаанализа является большая разнородность групп в различных исследованиях.

Бессонница встречается примерно у четверти здоровых детей и у трех четвертей – с нарушениями нервно-психического развития и психическими расстройствами, что приводит к негативным последствиям. Для детей с синдромом отложенной фазы сна мелатонин может быть полезным компонентом лечения. Канадское педиатрическое общество обнаружило, что оптимальной дозировкой мелатонина для детей старше 4 лет является 2,5–3 мг/день, тогда как 1 мг мелатонина рекомендуется для младенцев и 5 мг – для подростков (до 3 мг для детей с массой тела 40 кг, и от 6 мг для детей с массой тела 40 кг и более) [15]. Продолжительность сна в среднем увеличивалась на 0,5 часа после четырехнедельного приема. Побочных эффектов не наблюдалось даже через 3,7 года применения. Дополнительные исследования показали, что биологический ответ на пероральное введение 5 мг и 10 мг мелатонина существенно не различается [16].

Благодаря тому, что мелатонин помогает контролировать биоритмы организма и тем самым регулирует сон, данный нейромедиатор стал одним из наиболее часто используемых безрецептурных снотворных. Препарат разрешен для медицинского применения в России (номер регистрации фармсубстанции, производимой в РФ, ФС-000657), а также широко распространен в виде БАД. Мелатонин способствует нормализации общего времени сна и снятию усталости при смене часовых поясов (джетлаг), а также может помочь сбалансировать нарушение циркадного ритма, которое происходит при сменной работе [1]. Все больше данных свидетельствуют о том, что мелатонин может повысить эффективность сна, сократить время, необходимое для засыпания, и увеличить общую продолжительность сна. Существенным достоинством мелатонина является его высокая биодоступность при пероральном приеме.

Мелатонин также может применяться в виде сублингвальных пластинок с дозировкой 2,5 или 5 мг (интересно, что при его применении на ночь после употребления алкоголя, на утро не наблюдаются типичные симптомы похмелья, что подтверждено на 20 добровольцах) [17]. Кроме того, мелатонин выпускается как сублингвальный спрей (5 мг/порция), что позволяет достичь боле высокой концентрации в крови, 17,2 нг/мл против 12,4 нг/мл, по сравнению с пероральным введением того же количества [18]. Мелатонин в дозе 2 мг одобрен для медицинского применения в Европе для краткосрочного лечения бессонницы у пациентов в возрасте 55 лет и старше, вызванной снижением выработки мелатонина, обусловленного старением [4].

Эпиталон

Общая информация и механизм действия

Эпиталон(Epithalon; CAS 307297-39-8) – синтетический пептид с аминокислотной последовательностью Ala-Glu-Asp-Gly который был изобретен вначале 2000-ых годов группой санкт-петербургских ученых (Институт биорегуляции и геронтологии) во время изучения аминокислотного состава компонентов биорегуляторного препарата эпиталамин [19-22]. В свою очередь эпиталамин основан на пептидном экстракте шиковидной железы (эпифиза).

Установлено, что эпиталон оказывает воздействие на эпифиз. Эптиталон способствовует секреции мелатонина эпифизом, что было подтверждено в экспериментах с участием людей и приматов [23, 24]. В связи с этим, эпиталон может найти применение для регуляции сна. По сравнению с родоначальным препаратом, эпиталамином, эпиталон в ночное время в пятьсот раз эффективнее повышает выработку мелатонина [24].

Другие полезные эффекты эпиталона, включают геропротекторное действие, заключающееся в активации теломеразы и удлинении теломер [25-27], ослабление симптомов атеросклероза и улучшении когнитивных функций человека [28]. При интраназальном применении эпиталона в дозировке 30 нг наблюдается изменение частоты спонтанной активности нейронов коры головного мозга у крыс [29].

Более детально с действием и особенностями эпиталона можно познакомиться в наших предыдущих обзорах:

Влияние эпиталона на секрецию мелатонина и сон

В работе [14] было оценено влияние эпиталона и эпиталамина на выработку мелатонина самками обезьян (Macaca mulatta) разного возраста. Для проведения эксперимента были сформированы группы по четыре особи молодого и пожилого возраста. Животным в течение десяти дней вводили внутримышечно эпиталамин с дозировкой 5 мг/сутки/особь, в контрольной группе использовали инъекции солевого раствора в качестве плацебо. Параллельно, две группы по шесть молодых и старых животных получали внутримышечно эпиталон в дозе 10 мкг/сутки/особь. Для определения среднесуточной концентрации и ее колебаний в соответствии с циркадным ритмом мелатонина в плазме крови авторы применили метод иммуноферментного анализа. Как оказалось, на молодых приматов ни эпиталон, ни эпиталамин влияния не оказали. Напротив, пожилые особи, которым вводили эпиталон, после десятидневного курса показали увеличение концентрации мелатонина в вечернее время в 1,8 раза против контроля и начального уровня, причем уровни гормона и изменения их по ходу циркадных ритмов приблизились к показателям, характерным для молодых особей. Под действием эпиталамина наблюдалось возрастание концентрации мелатонина в темное время сурок, при этом амплитуда циркадных колебаний увеличилась в два раза. Сравнение эффективности при учете дозировок показало, что эпиталон по биологической активности в пятьсот раз превосходит эпиталамин

В то же время, авторы провели клинические исследования на добровольцах, из которых пятнадцать человек были в возрасте 20–34 лет и 49 субъектов – 60–79 лет [14]. Концентрации мелатонина в плазме крови оценивали при помощи стандартных наборов для радиоиммунного анализа. Для забора суточных образцов венозной крови предварительно был установлен мини-катетер. Участники были распределены случайным образом на три однотипные группы по 10–15 человек. Одна группа получала внутримышечные инъекции по 10 мг эпиталамина один раз в трое суток, всего пять доз (суммарная – 50 мг). Второй группе внутримышечно вводили по 0,01 мг эпиталона каждый день, десять доз, общая доза составила 0,1 мг. Третья, контрольная группа, ежедневно в течение десяти дней получала физиологический раствор (плацебо). В результате было обнаружено, что у пожилых добровольцев с пониженной секрецией мелатонина введение эпиталамина увеличило концентрацию гормона в ночное время не менее чем в два раза. Инъекции эпиталона действовали сходным образом, однако возрастала также концентрация мелатонина в вечернее время [14].

Глицин

Общая информация и механизм действия

Глицин (Glycine, Gly, G, α-аминоуксусная кислота; CAS 56-40-6) – распространенная протеиногенная аминокислота [30]. Глицин – простейшая из всех аминокислот и первая из открытых и изученных человеком; датой открытия и выделения путем кислотного гидролиза желатина является 1820 год [31].

Глицин является тормозным нейротрансмиттером, обнаруживаемым, в основном, в стволе головного и спинного мозга, но также играет роль коагониста некоторых рецепторов глутамата. Глицин в ЦНС распределен неравномерно, с самыми высокими концентрациями в вентральных серых областях спинного мозга, в продолговатом мозге и сетчатке. Синтез глицина происходит из l-серина и регулируется ферментом SHMT. L-треонин также может служить предшественником глицина.

Глицин хранится в малых органеллах клетки, везикулах, и его захват опосредуется через везикулярный ингибиторный переносчик аминокислот, который также способен транспортировать γ-аминомаслянную кислоту (ГАМК, тормозный нейромедиатор, обладающий седативным эффектом). Высвобождение глицина происходит из пресинаптических окончаний Са2+-зависимым образом и аналогично возвращается обратно и, возможно, в близлежащие глиальные клетки. Рецептор глицина, опосредующий ингибирующие действия глицина, подобен рецептору ГАМКA и является ионным каналом. Положительные модуляторы ингибирующего рецептора глицина включают цинк, нейростероиды, пропофол, этанол и летучие анестетики. В организме глицин способен вызывать гиперполяризацию нейронов в ЦНС [32]. Гиперполяризация клеточной мембраны, т. е., увеличение разности электрических потенциалов снаружи и внутри клетки, важна тем, что благодаря этому изменяется проницаемость клетки и, как следствие, биодоступность лекарственных препаратов.

Конъюгация с аминокислотами является важным путем в метаболизме лекарственных или ксенобиотических органических кислот. Глицин, наиболее распространенная аминокислота, образует водорастворимые ионные соединения (конъюгаты) с ароматическими, арилалифатическими и гетероциклическими карбоновыми [I1] кислотами. Эти конъюгаты глицина обычно менее токсичны, чем их кислоты-предшественники, и легко выводятся с мочой и желчью. Эти реакции включают образование амидной или пептидной связи между ксенобиотической карбоновой кислотой и аминогруппой глицина. Ксенобиотик сначала активируется до своего тиоэфира CoA, прежде чем вступить в реакцию с аминогруппой. Образование тиоэфира ацил-КоА ксенобиотика имеет решающее значение в промежуточном метаболизме липидов, а также жирных кислот со средней и длинной цепью. Конъюгация глицина является предпочтительной для ксенобиотических карбоновых кислот в низких дозах. Конъюгаты глицина обладают высоким сродством к системе транспорта органических анионов, что может быть использовано для улучшения биодоступности лекарственных препаратов.

Рецепторы глицинаА, как и рецепторы ГАМК, являются ионными каналами, зависящими от типа лигандов, и связаны с переносом хлорида [I2] , который обычно опосредует ингибирующие реакции в ЦНС. Большинство этих агентов также усиливают действие глицина. Комбинация ГАМКергического и глицинергического потенцирования под действием общих анестетиков, вероятно, составляет большую часть наблюдаемой активности ингаляционных агентов, а также снотворных препаратов, включая барбитураты [32].

Глицин проявляет многочисленные полезные эффекты. В неврологической практике глицин в дозировке 0,8 г/день уменьшает когнитивные нарушения, деменцию и усиливает антипсихотическое лечение шизофрении; после трансплантации печени 2 мМ препарата снижает повреждение пересаженной печени и послеоперационный подъем уровня трансаминаз; после острого ишемического инсульта 0,5–2 г в течение пяти дней сублингвально улучшает клинический результат и ведет к снижению тридцатидневной смертности [33]. На ЦНС глицин действует как успокоительное [I3] средство, снижает напряжение, повышает настроение и работоспособность, помогает при алкогольной интоксикации [34].

Также было показано, что глицин улучшает память. Двойное слепое исследование 1999 года показало, что по сравнению с более молодыми людьми, мужчины среднего возраста хуже запоминают вербальные эпизоды, демонстрируют снижение устойчивого, сфокусированного или разделенного внимание. Однако добавление глицина значительно улучшило восстановление эпизодической памяти как у молодых, так и у людей среднего возраста. В отличие от других добавок, улучшающих когнитивные функции, глицин не имеет стимулирующих свойств или влияния на перепады настроения [35].

Влияние глицина на бессонницу

Ранние исследования глицина и его важной роли в регуляции сна были опубликованы в 1989 году [36]. Позже, в 2008 году, был прояснен один из способов, которыми глицин действует на сон: было обнаружено, что аминокислота отвечает за глубокое расслабление мышц, которое происходит на различных стадиях сна [37]. Кроме того, глицин в течение длительного времени принимался внутрь как компонент пищевых продуктов, и безопасность глицина считается более высокой, чем безопасность снотворных. Токсичность аминокислоты на столько низка, что даже при введении в рамках проведения эксперимента по безопасности до 30 г глицина в день серьезных побочных эффектов у людей не наблюдалось [38]. Также, показано, что доза в 31 грамм глицина в день не связана с серьезными побочными эффектами [39].

Первое четырехдневное клиническое испытание с использованием добавок глицина по сравнению с плацебо показало, что люди, которым назначили глицин по 3 г/день для приема перорально за час перед сном, сообщали о значительном снижении чувства усталости на следующее утро по сравнению с теми, кто принимал плацебо. В этом исследовании приняли участие 19 человек в возрасте от 24 до 53 лет, и качество сна оценивалось с помощью опросника сна в больнице Святой Марии и Контрольного списка усталости космической аэромедицины [40]. Ограничением эксперимента является субъективность оценки состояния добровольцев.

В другом исследовании глицин, где также применяли по 3 г аминокислоты перорально за один час до засыпания (разовое вмешательство), улучшил эффективность сна у 11 добровольцев, уменьшил трудности с засыпанием и повысил удовлетворенность сном. В этом исследовании использовались как объективные измерения качества сна, включая полисомнографические тесты и визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), так и субъективные оценки сна с помощью опросников. Каждый из этих показателей свидетельствовал об уменьшении дневной сонливости и об улучшении качество сна в целом, в среднем на 25%; эффективность сна возросла с 85% до 93% [41].

Множественная общая польза для здоровья от глицина делает его ценной добавкой, даже в дозах ниже, чем те, которые требуются для достижения определенных улучшений сна. Субстанция зарегистрирована и производится в РФ (ФС-001825 и Р N003925/01). На рынке глицин чрезвычайно распространен как БАД или компонент БАД для спортсменов и сторонников здорового образа жизни. Типичная дозировка глицина в этом случае составляет от 500 мг до 10 граммов, в зависимости от индивидуума. Аминокислоту принимают в виде капсул или смешивают порошок с большим объемом воды и пьют в течение дня. Таблетки для сублингвального или трансбуккального (защечного) приема содержат 50–100 мг препарата, дозировка зависит от показаний и находится в диапазоне 100–300 мг в день и доходят до 1 г при тяжелых состояниях, в частности – при ишемическом инсульте [34]. Глицин обладает естественным сладким вкусом и обычно хорошо переносится.

Перспективная сублингвальная композиция Эпимелацин

Мелатонин, эпиталон и глицин оказывают положительное действие на сон и циркадные ритмы, а также обладают другими полезными для здоровья свойствами. В связи с этим, перспективно выглядит комбинация всех трех препаратов в единую композицию для регуляции сна, которая может проявить синергетический эффект.

Хорошо известно, что большинство полипептидов расщепляется в просвете желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) как внеклеточными, так и внутриклеточными протеазами и пептидазами с образованием аминокислот и коротких пептидов, для пассивного и активного всасывания. После абсорбции эти соединения служат основными составляющими для необходимого синтеза функциональных белков человека и получения энергии. Удобной формой, обеспечивающей высокую биодоступность компонентов и ускоренное введение их в организм человека является сублингвальный вариант, выполненный в виде таблеток для рассасывания или подъязычного спрея. Таким образом активные ингредиенты будут попадать в кровь, минуя жесткие условия ЖКТ, благодаря чему можно снизить массовое содержание компонентов.

Глицин, присутствующий в композиции, не только действует как активный препарат, но и способствует улучшенной доставке других компонентов – мелатонина и эпиталона, путем образования конъюгатов [32] и действуя на клеточные мембраны [42].

И важно отметить, что каждый из трех препаратов активен при сублингвальном применении. Глицин выпускается как для перорального приема, так и в форме таблеток для сублингвального или трансбуккального применения [34]. Мелатонин также известен в виде пластинок для рассасывания [17] и выпускается как сублингвальный спрей [18]. Также имеется форма эпиталона в виде сублингвального спрея.

Композиция под кодовым названием «Эпимелацин» (Epimelacine – от компонентов Epithalon, Melatonin, Glycine) может найти применения для улучшения сна и здоровья. Ожидаемым преимуществом такого состава является сочетание стимуляции выработки мелатонина эпифизом под действием эпиталона, биодоступность которого, вероятно, повысится за счет действия глицина, также улучшающего сон, и введение дополнительных количеств экзогенного мелатонина, что позволит снизить количества применяемых компонентов, повысив их эффективность. Известная безопасность каждого из активных агентов в широком диапазоне дозировок позволит использовать «Эпимелацин» людям различного возраста – от младенчества до глубокой старости. Другим полезным свойством композиции можно считать противовозрастные эффекты, обусловленные мелатонином и эпиталоном, а также укрепление иммунитета.

Основными перспективными показаниями для применения композиции могут стать:

  • Бессонница
  • Нарушения циркадных ритмов
  • Недостаточная длительность сна
  • Беспокойный сон
  • Дневная сонливость
  • Усталость при смене часовых поясов (джетлаг)
  • Синдром отложенной фазы сна
  • Нарушения нервно-психического развития у детей
  • Снижение иммунитета
  • Ухудшение памяти и когнитивных функций
  • Геронтотерапия

Дополнительно

1.              Hendrix, C., Insomnia. Clinically proven natural alternatives for treating insomnia. Evidence-based use of supplements, 2019. 4: p. 1-6.

2.              Shi, L., Chen, S.-J., Ma, M.-Y., Bao, Y.-P., Han, Y., Wang, Y.-M., Shi, J., Vitiello, M.V., Lu, L., Sleep disturbances increase the risk of dementia: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews, 2018. 40: p. 4-16. DOI: https://doi.org/10.1016/j.smrv.2017.06.010.

3.              Ooms, S., Overeem, S., Besse, K., Rikkert, M.O., Verbeek, M., Claassen, J.A.H.R., Effect of 1 Night of Total Sleep Deprivation on Cerebrospinal Fluid β-Amyloid 42 in Healthy Middle-Aged Men: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurology, 2014. 71(8): p. 971-977. DOI: 10.1001/jamaneurol.2014.1173.

4.              Patel, D., Steinberg, J., Patel, P., Insomnia in the Elderly: A Review. Journal of clinical sleep medicine : JCSM : official publication of the American Academy of Sleep Medicine, 2018. 14(6): p. 1017-1024. DOI: 10.5664/jcsm.7172.

5.              Abdelgadir, I.S., Gordon, M.A., Akobeng, A.K., Melatonin for the management of sleep problems in children with neurodevelopmental disorders: a systematic review and meta-analysis. Archives of Disease in Childhood, 2018. 103(12): p. 1155. DOI: 10.1136/archdischild-2017-314181.

6.              Espie, C.A., Pawlecki, B., Waterfield, D., Fitton, K., Radocchia, M., Luik, A.I., Insomnia symptoms and their association with workplace productivity: cross-sectional and pre-post intervention analyses from a large multinational manufacturing company. Sleep Health, 2018. 4(3): p. 307-312. DOI: https://doi.org/10.1016/j.sleh.2018.03.003.

7.              Lowrey, P.L., Takahashi, J.S., Genetics of the mammalian circadian system: Photic Entrainment, Circadian Pacemaker Mechanisms, and Posttranslational Regulation. Annual Review of Genetics, 2000. 34(1): p. 533-562. DOI: 10.1146/annurev.genet.34.1.533.

8.              Frazer, A., G., H.J., Understanding the neuroanatomical organization of serotonergic cells in the brain provides insight into the functions of this neurotransmitter, in Basic neurochemistry: molecular, cellular, medical aspects, G.J. Siegel, Agranoff, B.W., Fisher, S.K., Albers, R.W., Uhler, M.D., Editors. 1999, Lippincott Williams & Wilkins. p. 264-268.

9.              Chilmonczyk, Z., Bojarski, A., Pilc, A., Sylte, I., Functional selectivity and antidepressant activity of serotonin 1A receptor ligands. International journal of molecular sciences, 2015. 16(8): p. 18474-18506.

10.           Blier, P., El Mansari, M., Serotonin and beyond: therapeutics for major depression. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, 2013. 368(1615): p. 20120536. DOI: 10.1098/rstb.2012.0536.

11.           Lerner, A.B., Case, J.D., Takahashi, Y., Isolation of melatonin and 5-methoxyindole-3-acetic acid from bovine pineal glands. J Biol Chem, 1960. 235: p. 1992-1997.

12.           Wurtman, R.J., Waldhauser, F., Lieberman, H.R., The Secretion and Effects of Melatonin in Humans, in The Pineal Gland and its Endocrine Role, J. Axelrod, Fraschini, F., Velo, G.P., Editors. 1983, Springer US: Boston, MA. p. 551-573.

13.           Majidinia, M., Reiter, R.J., Shakouri, S.K., Yousefi, B., The role of melatonin, a multitasking molecule, in retarding the processes of ageing. Ageing Research Reviews, 2018. 47: p. 198-213. DOI: https://doi.org/10.1016/j.arr.2018.07.010.

14.           Коркушко, О.В., Лапин, Б.А., Гончарова, Н.Д., Хавинсон, В.Х., Шатило, В.Б., Венгерин, А.А., Антонюк-Щеглова, И.А., Магдич, Л.В., Нормализующее влияние пептидов эпифиза на суточный ритм мелатонина у старых обезьян и людей пожилого возраста. Успехи геронтологии, 2007. 20(1): p. 74-85.

15.           Janjua, I., Goldman, R.D., Sleep-related melatonin use in healthy children. Canadian Family Physician, 2016. 62(4): p. 315.

16.           Parker, A., Beresford, B., Dawson, V., Elphick, H., Fairhurst, C., Hewitt, C., Scantlebury, A., Spiers, G., Thomas, M., Wright, K., McDaid, C., Oral melatonin for non-respiratory sleep disturbance in children with neurodisabilities: systematic review and meta-analyses. Developmental Medicine & Child Neurology, 2019. 61(8): p. 880-890. DOI: https://doi.org/10.1111/dmcn.14157.

17.           RU 2633484 C2, 2017.

18.           Zetner, D., Andersen, L.P., Rosenberg, J., Pharmacokinetics of Alternative Administration Routes of Melatonin: A Systematic Review. Drug research, 2016. 66(4): p. 169-173. DOI: 10.1055/s-0035-1565083.

19.           Khavinson, V.K., Izmaylov, D.M., Obukhova, L.K., Malinin, V.V., Effect of epitalon on the lifespan increase in Drosophila melanogaster. Mechanisms of Ageing and Development, 2000. 120(1): p. 141-149. DOI: https://doi.org/10.1016/S0047-6374(00)00217-7.

20.           Anisimov, V.N., Sredstva profilaktiki prezhdevremennogo stareniya (geroprotektory) [Prevention of premature aging (geroprotectors)]. Uspekhi Gerontologii [Advances in Gerontology], 2000. 4: p. 275-277.

21.           Khavinson, V.K., Peptides and ageing. Neuroendocrinology Letters, 2002. 23(Suppl 3): p. 11-144.

22.           Pishak, V.P., Bulyk, R.E., Krivchanskaya, M.I., Pishak, O.V., Rol’ regulyatornyh peptidov shishkovidnoj zhelezy v hronoritmicheskoj organizacii gomeostaza [The role of a pineal gland regulatory peptides in the chronorhythmic organization of homeostasis]. Hronobiologiya i Hronomedicina [Chronobiology and Chronomedicine], ed. С.М. Чибисов, Рапопорт, С.И., Благонравов, М.Л. 2018, Moscow: Peoples’ Friendship University of Russia p. 828

23.           Kozina, L.S., Arutjunyan, A.V., Khavinson, V.K., Antioxidant properties of geroprotective peptides of the pineal gland. Archives of Gerontology and Geriatrics, 2007. 44: p. 213-216. DOI: 10.1016/j.archger.2007.01.029.

24.           Korkushko, O.V., Lapin, B.A., Goncharova, N.D., Khavinson, V.H., Shatilo, V.B., Vengerin, A.A., Antonyuk-Shcheglova, I.A., Magdich, L.V., Normalizuyushchee vliyanie peptidov epifiza na sutochnyj ritm melatonina u staryh obez’yan i lyudej pozhilogo vozrasta [Normalizing effect of pineal gland peptides on the circadian rhythm of melatonin in old monkeys and the elderly]. Uspekhi gerontologii [Advances in Gerontology], 2007. 20(1): p. 74-85.

25.           Anisimov, V.N., Khavinson, V.K., Mikhailova, O.N., Biogerontology in Russia: from past to future. Biogerontology, 2011. 12(1): p. 47-60. DOI: 10.1007/s10522-010-9307-2.

26.           Khavinson, V.K., Bondarev, I.E., Butyugov, A.A., Epithalon Peptide Induces Telomerase Activity and Telomere Elongation in Human Somatic Cells. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2003. 135(6): p. 590-592. DOI: 10.1023/A:1025493705728.

27.           Khavinson, V.K., Pendina, A.A., Efimova, O.A., Tikhonov, A.V., Koltsova, A.S., Krapivin, M.I., Petrovskaia-Kaminskaia, A.V., Petrova, L.I., Lin’kova, N.S., Baranov, V.S., Effect of Peptide AEDG on Telomere Length and Mitotic Index of PHA-Stimulated Human Blood Lymphocytes. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2019. 168(1): p. 141-144. DOI: 10.1007/s10517-019-04664-0.

28.           Khavinson, V.K., Kuznik, B.I., Tarnovskaya, S.I., Linkova, N.S., Peptides and CCL11 and HMGB1 as molecular markers of aging: Literature review and own data. Advances in Gerontology, 2015. 5(3): p. 133-140. DOI: 10.1134/S2079057015030078.

29.           Sibarov, D.A., Vol’nova, A.B., Frolov, D.S., Nozdrachev, A.D., Effects of intranasal administration of epitalon on neuron activity in the rat neocortex. Neuroscience and Behavioral Physiology, 2007. 37(9): p. 889-893. DOI: 10.1007/s11055-007-0095-3.

30.           Sewald, N., Jakubke, H.-D., Peptides from A to Z. A Concise Encyclopedia. 2008, Darmstadt: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. p. 400.

31.           Plimmer, R.H.A., The chemical constitution of the proteins: analysis. 1912: Longmans, Green & Company.

32.           Lemke, T.L., Williams, D.A., Foye’s principles of medicinal chemistry. 2012: Lippincott Williams & Wilkins.

33.           Pérez-Torres, I., María Zuniga-Munoz, A., Guarner-Lans, V., Beneficial Effects of the Amino Acid Glycine. Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2017. 17(1): p. 15-32.

34.           Глицин (Glycine).. 2020; Available from: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_1053.htm.

35.           File, S.E., Fluck, E., Fernandes, C., Beneficial Effects of Glycine (Bioglycin) on Memory and Attention in Young and Middle-Aged Adults. Journal of Clinical Psychopharmacology, 1999. 19(6): p. 506-512.

36.           Chase, M.H., Soja, P.J., Morales, F.R., Evidence that glycine mediates the postsynaptic potentials that inhibit lumbar motoneurons during the atonia of active sleep. The Journal of Neuroscience, 1989. 9(3): p. 743. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.09-03-00743.1989.

37.           Soja, P.J., Glycine-mediated postsynaptic inhibition is responsible for REM sleep atonia. Sleep, 2008. 31(11): p. 1483-1486. DOI: 10.1093/sleep/31.11.1483.

38.           Garlick, P.J., The Nature of Human Hazards Associated with Excessive Intake of Amino Acids. The Journal of Nutrition, 2004. 134(6): p. 1633S-1639S. DOI: 10.1093/jn/134.6.1633S.

39.           稲川, 健., 河合, 信., 小野, 郁., 助川, 英., 津布久, 昌., 高橋, 迪., Assessment of Acute Adverse Events of Glycine Ingestion at a High Dose in Human Volunteers. 生活衛生, 2006. 50(1): p. 27-32. DOI: 10.11468/seikatsueisei.50.27.

40.           Inagawa, K., Hiraoka, T., Kohda, T., Yamadera, W., Takahashi, M., Subjective effects of glycine ingestion before bedtime on sleep quality. Sleep and Biological Rhythms, 2006. 4(1): p. 75-77. DOI: 10.1111/j.1479-8425.2006.00193.x.

41.           Yamadera, W., Inagawa, K., Chiba, S., Bannai, M., Takahashi, M., Nakayama, K., Glycine ingestion improves subjective sleep quality in human volunteers, correlating with polysomnographic changes. Sleep and Biological Rhythms, 2007. 5(2): p. 126-131. DOI: 10.1111/j.1479-8425.2007.00262.x.

42.           Li, X., Oral bioavailability: basic principles, advanced concepts, and applications. Vol. 16. 2011: John Wiley & Sons.


 [I1]Эпиталон с С-конца является кислотой. И поэтому, возможно, под действием глицина его биодоступность повысится, а токсичность – снизится. Это почему про конъюгаты речь идет.

 [I2]Хлорид усиливает торможение.

Цветом выделил то, что обосновывает применение глицине в композиции.

 [I3]Но научных статей, подтверждающих это, нет.