Доставка лекарственных препаратов, в частности – пептидов, в необходимом количестве и неизмененном состоянии в организм человека является актуальной задачей, поскольку от этого зависит успешность лечения. Живые ткани обладают различными защитными механизмами, препятствующими проникновению внутрь инородных веществ. Каждый способ доставки лекарств имеет свои преимущества и недостатки. В настоящем обзоре предлагается ознакомление с известными путями введения лекарственных препаратов на основе пептидов и способами повышения их эффективности.

Пероральная доставка пептидов и белков является актуальной областью исследований, несмотря на многочисленные проблемы, ограничивающие ее эффективность. Успешное пероральное введение требует решения трех ключевых задач: защиты макромолекул от деградации в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), проникновения через кишечный барьер и поглощения молекул в систему кровообращения. К настоящему времени было предпринято несколько попыток преодолеть проблемы низкой пероральной биодоступности, обусловленные плохой абсорбцией, проницаемостью и ферментативным расщеплением пептидов в ЖКТ. Существующие стратегии пытаются обеспечить защиту структуры белков и пептидов, и улучшенную абсорбцию за счет использования ингибиторов ферментов, усилителей абсорбции, новых полимерных систем доставки и химической модификации. Каждая из этих технологий показывает положительные результаты, но, тем не менее, имеет свои ограничения. В этом обзоре предпринята попытка обсудить физические и химические барьеры для доставки фармацевтических пептидов с особым акцентом на современные подходы, используемые для преодоления этих барьеров, включая непарентеральные пути введения. Кроме того, рассматриваются стратегии оптимизации перорального применения.

Пероральная доставка пептидов является наиболее привлекательным подходом из-за ее удобства, но остается серьезной проблемой вследствие неблагоприятных физико-химических свойств ЖКТ. Стоит учитывать изменения, которые происходят при абсорбции молекулы из-за взаимодействий с желудочным содержимым, проницаемостью мембраны, кишечным транзитом и опорожнением желудка, особенно в случае чувствительных к воздействиям пептидов. Терапевтические пептиды приобретают все большую популярность благодаря достижениям в биотехнологии, которые позволяют им быть молекулами выбора для лечения целого ряда заболеваний [1-3]. Высокая специфичность и активность пептидов делают их пригодными для целенаправленной доставки в клинической практике. Например, в отчете «Фармацевтические исследования и производители Америки» (PhRMA) за 2013 год по теме «Биологические лекарства в разработке» находилось более 900 лекарственных средств на основе белков и пептидов, находящихся в разработке, предназначенных для более чем 100 заболеваний [4]. Это значительно стимулирует усилия, направленные на достижение эффективных и простых путей доставки пептидов.

Обычно, терапевтические пептиды вводят внутривенно, подкожно или внутримышечно, поскольку пероральный путь введения может привести к деградации в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Улучшение доставки через ЖКТ является ключевым направлением в разработке новых стратегий и технологий.

Возможные непарентеральные пути введения для доставки пептидов включают назальный, буккальный, вагинальный, ректальный, трансдермальный, легочный, глазной и пероральный [4]. Парентеральное введение зачастую необходимо для достижения терапевтического результата. Тем не менее, оно снижает комфорт пациента, что ведет к повышенному интересу к альтернативным экстрапарентеральным системам доставки. При применении неинвазивных путей большое значение имеют усилители проницаемости, ингибиторы ферментов и соответствующие носители препаратов, поскольку их отсутствие делает их намного менее эффективными по сравнению с парентеральным путем введения. Терапевтические пептиды обычно разрабатываются для парентерального введения, главным образом полагаясь на обход первичного метаболизма. Таким образом, непарентеральные пути доставки пептидов должны быть оценены с точки зрения их простоты, влияния на физико-химические свойства молекул, биодоступности и токсичности компонентов. В таблице 1 [4] показаны различные непарентеральные пути доставки пептидов, их биодоступность, протеолитические барьеры и различные сопутствующие проблемы. Независимо от недостатков, пероральный путь доставки все еще имеет преимущество перед другими непарентеральными путями системного введения активных соединений, поскольку он является наиболее приемлемым и удобным для пациента. Непарентеральная пероральная доставка терапевтических белков и пептидов, безусловно, является наиболее популярным путем доставки.

Таблица 1 – Доставка пептидов непарентеральными путями

Инъекционная парентеральная доставка лекарств включает три основных пути – внутривенное (в/в), внутримышечное (в/м) и подкожное введение (п/к) [5].

Система доставки лекарственных пептидов и белков с контролируемым высвобождением обеспечивает пролонгацию биологической активности. Для их разработки были реализованы различные подходы на основе парентерального пути, которые включают инъекции полимерных депо, микросферы, липосомы, наночастицы, гидрогели и т.д.

Микросферы изразличных биоразлагаемых полимеров стали основой для исследования и приготовления депо-препаратов. Биоразлагаемые микросферы используются для доставки небольших молекул пептидов, белков и других макромолекул. Существует три основные технологии производства пептидсодержащих микросфер: технология w/o/w (water-in-oil-in-water, метод сушки в воде), метод разделения фаз и распылительная сушка. Микросфера высвобождает лекарство в течение 1–3 месяцев после внутримышечной или подкожной инъекции. Например, микросферы леупролида (синтетического гонадотропин-рилизинг-гормона), получают по технологии w/o/w из эмульсии, содержащей ацетат лейпрорелина с сополимером молочной и гликолевой кислот (PLGA-14000) и полимолочной кислотой (PLA-15000) [5]. Ферментная заместительная терапия с использованием нагруженных пролидазой систем микрочастиц была приготовлена ​​методом испарения растворителя с двойной эмульсией и полимером PLGA. Другими примерами белковых или пептидных лекарственных средств, содержащих микросферы PLGA, являются антагонист гликопротеина (GP) IIb/IIIa, плазмидная ДНК и интерлейкин-1α.

Гидрогели представляют собой трехмерные гидрофильные полимерные каркасы, способные поглощать большое количество воды и создающие благоприятную для пептидов среду и отличную биосовместимость. Гидрогели на основе декстрана используются для контролируемого высвобождения фармацевтически активных белков. Чтобы сформировать гель, он должен подвергнуться перекрестной химической или физической сшивке. Гелевый состав сшитого полиакриламид-поливинилпирролидона используется для достижения пролонгированного высвобождения иммуноглобулина, лютеинизирующего гормона, бычьего сывороточного альбумина (BSA), инсулина и т. д. Однако воспроизводимость кинетики высвобождения является низкой и улучшается при использовании метода низкотемпературного литья растворителя. Для альбумина и гемагглютинина применяли амфифильные липогенные органогели с сорбитан моностеаратом (СМС). Внутримышечное введение этого геля дало длительный депо-эффект (48 часов) [5]. Фотополимеризующийся биоразлагаемый гидрогель используется в качестве носителя с контролируемым высвобождением. Эта система состоит из ПЭГ (полиэтиленгликоль) и олигогликолакрилата с фотоинициатором. Контролируемое высвобождение белка из геля наблюдалось в течение нескольких дней.

Липосомы – один из наиболее сложных способов получения белковых и пептидных фармацевтических препаратов с контролируемым высвобождением. Технология Depo Foam® используется для препарата с пролонгированным высвобождением, который состоит из многоцелевых липосом, характеризующихся уникальной структурой с множеством неконцентрических водных камер, окруженных сеткой липидных мембран. Наиболее подходящими путями введения состава Depo Foam® являются интратекальный (под оболочки мозга путем инъекции), подкожный, внутримышечный, эпидуральный и внутрисуставной. Составы Depo Foam® имеют большую загрузку лекарственного средства, высокую эффективность инкапсуляции, низкое содержание свободного препарата в суспензии, минимальные химические изменения в лекарстве, вызванные процессом приготовления, узкое распределение частиц по размерам и сферическую морфологию. Были разработаны и охарактеризованы составы Depo Foam® из различных белков и пептидов, включая инсулин, миелопоэтин (леридистим), лейпролид, энкефалин, октреотид и т. д. [5]. Другим подходом в липосомной технологии являются везикулярные фосфолипидные гели. Липосомы белка эритропоэтина, и пептида цетрореликс, получали с использованием этой технологии для проведения экспериментов in vitro.

Твердые липидные наночастицы (solid lipid nanoparticles, SLN) представляют собой коллоидные частицы, состоящие из биосовместимой/биоразлагаемой липидной матрицы, которая является твердой при температуре тела и имеет размер частиц в диапазоне 100–400 нм. SLN демонстрирует превосходную физическую стабильность, защиту от деградации, контролируемое высвобождение лекарственного средства, хорошую переносимость и специфическое нацеливание. Одной из проблем, связанных с твердыми липидными наночастицами, является низкая загрузка лекарственного средства, но ее можно улучшить с помощью наноструктурированных липидных носителей и наночастиц конъюгата липидного лекарственного средства. Методы, используемые для приготовления SLN, включают гомогенизацию при высоком давлении, микроэмульгирование, эмульгирование-испарение или диффузию растворителя, метод двойной эмульсии и высокоскоростное перемешивание и/или ультразвуковую обработку.

ПЭГилирование – введение фрагмента полиэтиленгликоля (ПЭГ), который является нетоксичным, линейным или разветвленным полимером, одобренным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для использования в пищевых продуктах, косметике и фармацевтике. Химическое конъюгирование с ПЭГ в настоящее время считается одним из наиболее успешных способов продления времени пребывания пептидных лекарств в кровотоке. Преимущества ПЭГилирования включают повышенную биодоступность, сниженную частоту введения вследствие длительного пребывания в организме, подавленную деградацию ферментами, оптимизированную фармакокинетику, повышенную эффективность, растворимость лекарственного средства и стабильность, улучшенный профиль безопасности, снижение или устранение иммуногенности белка. PEG-замещенный пептид может иметь период полураспада в плазме в 3–486 раз выше, чем нативная форма [6]. Некоторые ПЭГилированные белковые и пептидные препараты – ПЭГ-аденозин-деамидаза (Adagen®, Enzon), PEG-ласпарагиназа (Oncaspar®, Enzon), пегвисомант (Somavert®, Pfizer), PEG-альфа-интерферон-2b (PegIntron® и), PEGadenosine deaminase (PEG-ADA, Adagen® Oncaspar®) и PEG-asparaginase (PEG-ALL, ), оба от компании Sigma-Tau Pharmaceuticals (Gaithersburg, MD), PEG-уриказа, PEG-гемоглобин, PEG-MGF, PEG-EPO (эритропоэтин) и пр.

Общие подходы к оптимизации доставки

Химическая модификация включает введение ненасыщенных углеводородных фрагментов, D-аминокислот, восстановление карбоксильных групп, тиометиленовая сшивка, ПЭГилирование и ретроинверсию. В результате получается более стабильное пролекарство с увеличенным периодом полувыведения из плазмы [5]. Примером замещения аминокислот являются аналог вазопрессина – десмопрессин, 1-деамино-8-D-аргинин. Десмопрессин вдвое активнее, что связано с повышенной проницаемостью мембраны и ферментативной стабильностью. Технология конъюгирования Nobex, с помощью которой получают конъюгат амфифильного белка путем присоединения короткоцепочечного ПЭГ и алкильной группы к аминогруппе молекулы белка. Конструкт расщепляется в кровообращении с высвобождением исходного соединения. Конъюгированный инсулин Nobex состоит из короткоцепочечного ПЭГ, связанного с алкильной группой, которая, в свою очередь, соединена с LYS-29 β-цепи. Этот препарат имеет улучшенную проницаемость и более эффективен.

Ингибиторы протеаз вводятся совместно с белками и пептидами для максимальной устойчивости препарата по отношению к ферментам. Например, деградация инсулина обеспечивается сериновыми протеазами, трипсином, α-химотрипсином и тиол-металлопротеиназами. Стабильность инсулина была повышена с помощью таких ингибиторов ферментов, как апротинин, бестатин, FK-448, камостат, ингибитор трипсина сои и т. д. Другой метод ингибирования ферментов заключается в манипулировании pH для локальной инактивации пищеварительных ферментов.

Усилители проницаемости используют, поскольку терапевтические пептиды должны проходить через биологические мембраны и достигать системы кровообращения. Некоторыми примерами усилителей проницаемости являются поверхностно-активные вещества (ПАВ), соли желчных кислот, хелатирующие Ca⁺⁺ агенты, жирные кислоты, глицериды со средней длиной цепи, ацилкарнитин, алканоилхолины, хитозаны, фосфолипиды и т. д. Они защищают лекарственное средство от кишечных протеаз и максимально увеличивают его пассивное проникновение. Разработаны такие системы носителей, как липидные везикулы, эмульсии и т. д. ПАВ может стабилизировать белок против денатурации, уменьшая самоассоциацию и абсорбцию на гидрофобной границе матрицы доставки. Например, гликохолат натрия, усилитель проницаемости, ингибирует аминопептидазу лейцина и защищает инсулин от протеолиза.

Формы препаратов [5]

а) Эмульсия защищает препарат от кислотных и полостных протеаз в ЖКТ.

б) Микросферы, чувствительные к pH, используются для предотвращения протеолитической деградации в желудке и верхней части тонкой кишки.

в) Липосомы улучшают физическую стабильность и увеличивают проницаемость мембраны; для улучшения их стабильности применяют устойчивые к среде ЖКТ липиды или полимеры.

г) Наночастицы (нанокапсулы) разрабатываются как носители белков и пептидов. Белки и пептиды, инкапсулированные в наночастицах, менее чувствительны к деградации ферментами, а также увеличивают абсорбцию эпителием кишечника.

Пути доставки и способы их оптимизации

Назальная доставка [5]

Когда молекулы лекарственного средства абсорбируются назально, они могут напрямую попадать в кровоток, прежде чем пройти через печень. Зачастую этот путь применяют для локально активных средств. Обнаружено, что назальная абсорбция пептидов обеспечивает более низкую биодоступность, чем для его структурных компонентов – аминокислот. Низкая биодоступность обусловлена размером молекулы пептида, абсорбцией путем пассивной диффузии и восприимчивостью к гидролитической деградации в полости носа. Пептид с молекулярной массой менее 1000 Да адекватно абсорбируются со средней биодоступностью 70±26%. Например, тиреотропин-релизинг-гормон (MW 362 Да) демонстрирует трансназальную биодоступности на уровне 40%. Если молекулярная масса больше 1000 Да, процент поглощенной дозы снижается по мере того, как увеличивается молекулярная масса. Лекарственная форма в виде назального спрея была разработана для синтетических аналогов вазопрессина, таких как фенилаланил-лизин-вазопрессин (PLV-2) и демопрессин. Было проведено несколько исследований по оценке доставки аналогов LHRH через нос и определения их эффективности в качестве противозачаточных средств. Успешно разработаны липрессин и десмопрессин; в США продаются окситоцин (Syntocinon, Sandoz) и нафарелин ацетат (Synarel, Sytex).

Подходы к оптимизации назальной доставки

Модификация вязкости может значительно увеличить период полувыведения при использовании раствора с более высокой вязкостью, т. к. время выведения из полости носа возрастает. Для этого интенсивно используют 0,6% гидроксипропилметилцеллюлозу.

Изменение рН позволяет увеличить растворимость пептидов при смещении от изоэлектрической точки, где она минимальна.

Увеличение носового кровотока улучшает назальное всасывание пептида. Гистамин, простагландин E₁ и β-адренергические агонисты являются вазоактивными агентами, которые усиливают носовой кровоток.

Диссоциация агрегатов эффективна, поскольку пептиды в растворе склонны к образованию агрегатов. В случае инсулина, в растворе при рН 7,0 он существует в виде гексамерных агрегатов, поэтому не проникает через носовую мембрану. Однако удовлетворительное назальное всасывание наблюдалется с дезоксихолатом натрия. Это указывает, что диссоциация дезоксихолатом натрия гексамеров инсулина на димеры и мономеры улучшает транспортировку препарата через эпителий.

Мембранный транспорт и ингибирование ферментов с помощью усилителей проницаемости: желчные соли, ПАВ и хелатообразующие агенты увеличивают всасывание пептидов в носу. Соли желчных кислот влияют как на проницаемость слизистой оболочки, так и ингибируют активность лейцин-аминопептидазы, усиливая всасывание.

Ингаляционная доставка [5]

Легкие являются привлекательным местом для эффективной доставки, т. к. имеют огромную площадь поверхности (70 м²) для поглощения. Легочная доставка используется в случае заболеваний, которые не поддаются лечению с помощью пероральных препаратов и которые требуют макромолекулярной лекарственной терапии. Этот путь имеет множество преимуществ по сравнению с другими. Ингаляционнаядоставка наиболее часто используется при астме. Биодоступность не одинакова для пептидных препаратов и в значительной степени зависит от физических свойств доставляемого вещества. Основные проблемы этого пути заключаются в достижении воспроизводимости в месте осаждения применяемой дозы, действии альвеолярных макрофагов, эпителиальных клеточных барьеров, быстрой скорости абсорбции, ограничений на количество за одну дозу, проблемы проницаемости у курильщиков и т. д.

Подходы к оптимизации ингаляционной доставки

Липосомные аэрозоли являются одной из эффективных форм благодаря таким преимуществам, как предотвращение местного раздражения, замедленное высвобождение, снижение токсичности, улучшение стабильности, а также возможность манипулировать высвобождением и нацеливанием, изменяя технику их приготовления. Липидный состав, размер, заряд, соотношение лекарственное средство/липид и способ доставки важны, поскольку от этого зависят скорость высвобождения, способность переносить лекарственное средство и отложение липосом в легких. Подобным образом действуют полипористые микрочастицы на основе липидов (пульмосферы).

Микросферы физически и химически стабильнее, чем липосомы, и обеспечивают более высокую загрузку лекарства. Следовательно, они являются полезной системой-носителем для пептидов. Доставка микросфер в легкие зависит от способа приготовления, устройства доставки и выбранного полимерного материала.

Устройства для доставки [5]

В качестве устройств для доставки лекарств в легкие в основном используются дозирующий ингалятор (MDI), небулайзер и ингалятор сухого порошка (DPI). Выбор устройства зависит от препарата, его состава, места действия и патофизиологии легких. Например, липосомы лучше подходят для распыления с помощью DPI. Потенциальным ограничением распыления является стабильность пептидов, поскольку многие биофармацевтические препараты нестабильны в водных растворах. MDI не является устройством выбора для доставки пептидов из-за контакта с пропеллентами или с границей раздела воздух/жидкость. Ингаляторы сухого порошка с единичной дозой наиболее подходят для обеспечения стабильности доставки пептида в легкие. Для преодоления этого недостатка для доставки белков в легкие были разработаны устройства, которые включают AERx (Aradigm, Hayward, CA), Respimat (Boehringer, Германия) и AeroDose (Aerogen Inc, Mountain View, CA).

Трансдермальная доставка [5]

Трансдермальная доставка – передовая область исследований с акцентом на разработку системного введения пептидных и белковых препаратов. Кожа содержит аминопептидазы, которые проявляют меньшую ферментативную активность, чем другие протиолитические ферменты, присутствующие в ЖКТ, поэтому биодоступность доставляемого пептидного лекарственного средства увеличивается по сравнению с пероральным введением, но они не могут проникать через наружный роговой слой кожи, несмотря на механическое истирание и химическое воздействие. Энхансеры увеличивают проникновение лекарств. Трансдермальные системы хорошо подходят для заместительной гормональной терапии, прекращения курения, снятия боли и для косметических целей.

Подходы к оптимизации трансдермальной доставки

Ионофорез – новый неинвазивный метод, специально разработанный для локальной и системной доставки белков и пептидов. В этом методе трансмембранный транспорт облегчается заряженными молекулами в зависимости от их ионных характеристик. Чтобы пройти ионофорез, молекулы пептида должны нести на себе заряд, что может быть достигнуто путем контроля pH и ионной силы раствора.

Фонофорез является еще одной стратегией для усиления трансдермальной доставки, в которой ультразвук воздействует на кожу через нанесенный препарат. Поглощение усиливается за счет теплового воздействия ультразвуковых волн и временных изменений в физической структуре кожи, что улучшает абсорбцию. Ограничением является денатурация биологически активных веществ при повышенной температуре или из-за механического нарушения их структуры.

Усилители проницаемости имеют перспективу и для местной доставки пептидов. Олеиновая кислота, диметилсульфоксид, ПАВ и азон усиливают проникновение, но вызывают раздражение кожи.

Трансферосомы представляют собой фосфатидилхолиновые агрегаты-носители, которые самоорганизуется в водных растворителях. При добавлении смягчающего компонента, биосовместимого ПАВ или амфифильного лекарственного средства, проницаемость липидного бислоя значительно увеличивается. Биодоступность при применении трансферосом высока (>> 50%) и воспроизводима.

Технология Macroflux® представляет собой вариант трансдермального пластыря, которая была разработана для доставки терапевтических пептидов и других макромолекул контролируемым, воспроизводимым образом, с оптимизированной биодоступностью и эффективностью без значительного дискомфорта для пациента. Дозы контролируются размером пластыря и нагрузкой лекарственного средства. Система минимально инвазивна и хорошо переносится. Лекарственные средства проникают в кожу и доставляются в эпидермальный слой, быстро растворяясь и абсорбируясь, что обеспечивает высокую степень использования лекарственного средства и биодоступность.

Микроиглы с длинами в микронных диапазонах могут улучшать проницаемость кожи без боли, нарушая роговой слой кожи. Микроиглы связаны с более низким риском микробной инфекции, чем иглы для подкожных инъекций. Существуют различные способы доставки лекарственного средства к коже с помощью микроигл, и предварительная обработка микроиглами с последующим местным применением препарата имеет преимущество в виде возможного пролонгированного высвобождения. Исследования показали, что предварительная обработка кожи микроиглами может улучшить доставку пептидов. Например, 3M™ Microchannel Skin System улучшает проницаемость кожи для косметического пептида GHK-Cu с нуля до 40%-ой доставки [7]. Отмечено улучшение доставки меланостатина, ригина и pal-KTTKS от 2 до 22 раз при применении микроигл [8]. Примером комбинации микроигл с трансдермальным пластырем (т.н. «патч») является BLOM с пептидом SYN-AKE.

Буккальная доставка [5]

Место для буккальной доставки должно быть тщательно выбрано из-за анатомических и физиологических различий между различными тканями слизистой оболочки полости рта. Предполагается, что буккальное поглощение пептида происходит путем пассивной абсорбции. На степень поглощения пептидов влияют различные параметры, включая молекулярную массу, полярность, конформацию, диссоциацию, ферментативную и химическую стабильность.

Подходы к оптимизации буккальной доставки

Состав композиции в значительной степени влияет на доступность препарата. Например, буккальная абсорбция может быть достигнута с помощью двухфазного адгезивного устройства в форме купола, размещаемого на слизистой оболочке и приготовленного диспергированием препарата с промотором абсорбции, например, гликохолатом натрия.

Самоклеящийся буккальный пластырь известен для доставки фармацевтических препаратов на основе пептидов, таких как бусерелин (синтетический LHRH), окситоцин, аналоги вазопрессина (DDAVP и DVDAVP) и инсулин. Протирелин также легко всасывается через слизистую оболочку щеки с помощью гидроксиэтилцеллюлозных пластырей, но его биодоступность примерно в 200 раз ниже, чем при инъекции в/в.

Окулярная доставка

Окулярный путь также можно использовать для доставки фармацевтических пептидов. Закапываемые в глаз лекарственные препараты могут достигать системы кровообращения через кровеносные сосуды, расположенные под слизистой оболочкой конъюнктивы, или через переливание раствора лекарственного средства в носослёзную систему с последующей абсорбцией через слизистую оболочку носа. Некоторые физиологические и токсикологические факторы (разбавление слезой, слезотечение, связывание с белками) влияют на биодоступность.

Ректальная доставка [5]

Использование прямой кишки для системной доставки фармацевтических препаратов на основе пептидов является относительно недавней идеей. В отличие от пероральной доставки, ректальный путь может обеспечить, в дополнение к возможности обхода печени, уменьшение протеолитической деградации пептида и, таким образом, улучшить биодоступность, особенно при введении совместно с адъювантами, способствующими абсорбции. Это полезно для длительного введения пептидных фармацевтических препаратов.

Вагинальная доставка [5]

Для длительного системного лечения вагинальный путь имеет некоторые преимущества – возможность самостоятельного введения, длительного удержания, минимизация протеолитической деградации, что особенно полезно для длительного введения пептидных фармацевтических препаратов. Однако проницаемость влагалища сильно зависит от изменения уровня эстрогена. Вагинальный путь хорош для введения LHRH и его синтетических аналогов, особенно когда требуется низкое, но длительное высвобождение гонадотропинов.

Имплантаты [9]

Лекарственную форму с контролируемым высвобождением пептидов могут обеспечить имплантаты. Имплантируемые системы имеют много преимуществ, в том числе – длительный эффект и нацеливание. Эти системы можно разделить на подгруппы.

К инъекционным имплантатам относится система доставки лекарств ATRIGEL®, состоящая из биоразлагаемых полимеров. Фармацевтические препараты могут быть добавлены в эту во время изготовления или, в зависимости от продукта, во время использования. Когда жидкий продукт вводится подкожно или внутримышечно через иглу небольшого размера, смешение носителя с тканевыми жидкостями приводит к осаждению полимера с образованием твердой пленки или имплантата. Затем, благодаря постепенному разложению полимерной матрицы, лекарственное средство, инкапсулированное в имплантате, высвобождается контролируемым образом. ATRIGEL® может доставлять небольшие молекулы, пептиды или белки в течение периода от нескольких дней до нескольких месяцев. Такая доставка была опробована на овальбумине, BSA, миоглобине, цитохроме С, фибронектине, инсулине и интерфероне. Продукты Atridox, включая Eligard® для паллиативного лечения прогрессирующего рака предстательной железы, использующую Atrigel® для системной доставки ацетата лейпролида – суперагониста лютеинизирующего гормона (LH-RH); Atrisorb® FreeFlow™ – продукт, направленный на регенерацию тканей у пациентов с заболеваниями пародонта. Новый терапевтический препарат разработан Clinuvel Pharmaceuticals – Scenesse®, содержащий 16 мг афамеланотида, защищает от ультрафиолетового излучения и солнечного света, повышая уровень меланина в коже [10]. Афамеланотид доставляется через подкожный растворяющийся имплантат из поли(DL-лактид-ко-гликолида) 1,7 см в длину и 1,5 мм в диаметре. После установки имплантата повышенная пигментация кожи появляется через два дня и продолжается до двух месяцев.

Неразлагаемые имплантаты являются успешными системами на основе неразлагаемых гидрофобных полимеров с контролируемым высвобождением препарата. Так,система Norplant® является обратимым пятилетним низкодозированным прогестиновым контрацептивом и состоит из шести маленьких капсул, которые располагают непосредственно под кожей предплечья. Использование неразлагаемых имплантатов для пептидов встречается редко.

Осмотические имплантаты, представителем которых является осмотически управляемая имплантируемая система для доставки в течение года лейпрорелина для лечения рака предстательной железы. Имплант DUROS состоит из цилиндра из титанового сплава, который вмещает 150 мл препарата.

Микрообработанные биокапсулы в последнее время привлекли к себе повышенное внимание. Долговременная интеграция клеток с неорганическими материалами, нанопористыми микросредами на основе кремния, обеспечивает основу для доставки препаратов. Эти капсулы были предложены для доставки пептидов и белков.

Фармацевтические препараты на основе пептидов и белков быстро становятся очень важным классом терапевтических средств и могут заменить многие существующие препараты других классов уже в ближайшем будущем. Вопросы доставки пептидов и их биодоступности весьма сложны. Препарат может доставляться с необходимой скоростью и в место, определяемое потребностями организма, в течение короткого или длительного периода терапии. Все упомянутые в обзоре проблемы должны быть тщательно рассмотрены на стадии разработки пептидных препаратов. Различные системы доставки все еще нуждаются в существенных улучшениях для усиления воздействия активного компонента. Новые подходы могут повысить коммерческую и терапевтическую привлекательность пептидных препаратов.

1 Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins /. The Taylor & Francis Series in Pharmaceutical Sciences. —   London: The Taylor & Francis. 1999 —  257 p.

2 Bioactive peptides. Applications for improving nutrition and health / Owusu-Apenten R. —   Boca Raton, FL CRC Press, Taylor & Francis Group. 2010 —  416 p.

3 Antimicrobial peptides: discovery, design and novel therapeutic strategies /  2 ed. —   Boston: Cabi. 2017 —  288 p.

4 Choonara B. F., Choonara Y. E., Kumar P., Bijukumar D., du Toit L. C., Pillay V. A review of advanced oral drug delivery technologies facilitating the protection and absorption of protein and peptide molecules // Biotechnology Advances — 2014. — Vol. 32, No. 7. P. 1269-1282.

5 Jani P., Manseta P., Patel S. Pharmaceutical approaches related to systemic delivery of protein and peptide drugs: an overview // International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research — 2012. — Vol. 12, No. 1. P. 42-52.

6 Therapeutic peptides and proteins: formulation, processing, and delivery systems / Banga A. K.,  3 ed. —   Boca Raton: CRC press. 2015 —  396 p.

7 Li H., Low Y. S. J., Chong H. P., Zin M. T., Lee C.-Y., Li B., Leolukman M., Kang L. J. P. r. Microneedle-mediated delivery of copper peptide through skin // — 2015. — Vol. 32, No. 8. P. 2678-2689.

8 Mohammed Y. H., Yamada M., Lin L. L., Grice J. E., Roberts M. S., Raphael A. P., Benson H. A. E., Prow T. W. Microneedle Enhanced Delivery of Cosmeceutically Relevant Peptides in Human Skin // PLOS ONE — 2014. — Vol. 9, No. 7. P. e101956.

9 Tuncer Degim I., Celebi N. Controlled Delivery of Peptides and Proteins // Current pharmaceutical design — 2007. — Vol. 13, No. 1. P. 99-117.

10 Dutton G. Photoprotection Finds Its Place in the Sun // Genetic Engineering & Biotechnology News — 2016. — Vol. 36, No. 9. P. 8-9.