Zinc-Thymulin при андрогенной алопеции

Эволюция агонистов рецепторов GLP-1
19.09.2019
Rybelsus. Пероральная форма Semaglutide утверждена FDA
28.09.2019

Облысение наблюдается у значительного процента взрослых людей и увеличивается с возрастом от 31% у мужчин (возраст 40-55 лет) до 53% (возраст 65-69 лет). Выпадение волос может происходить и у женщин, но у мужчин встречается чаще. Наиболее распространенная форма выпадения волос у мужчин называется андрогенной алопецией (мужской тип облысение, AGA). Зачастую выпадение волос связано с инактивацией волосяных фолликулов. Андрогенетическая алопеция является глобальной проблемой и может вызывать умеренный психологический стресс, вплоть до высокого уровня тревоги и депрессии.

Проф. Рассел Викерс (Russell Vickers), руководитель научной группы в Медицинской клинике и исследовательском центре Olympus Stem Cells Pty Ltd (Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия) [1], является признанным мировым авторитетом в использовании стволовых клеток для лечения невропатической боли, синдрома сухого глаза и т.п. Викерс обнаружил, что использование производных цинка (в частности, цинк-тимулин, Zinc-Thymulin, ZT) эффективно для регенерации волос, потерянных из-за андрогенной алопеции. Исследования группы Викерса о влиянии ZT на андрогенную алопецию были опубликованы в 2017 году в рецензируемом медицинском журнале открытого доступа Hair Therapy and Transplantation, который включает в себя широкий спектр областей своей дисциплины, и редакция тщательно рецензирует представленные рукописи на качество материала [2]. До появления этой работы было проведено мало исследований, оценивающих потенциал эндогенных и природных соединений для стимуляции роста волос у человека. Большинство опубликованных исследований по лечению AGA были акцентированы на хирургических процедурах по пересадке волос и лекарствах для контроля выпадение волос (финастерид, дутастерид и миноксидил).

Цинк-тимулин в качестве лекарственного препарата был выбран исходя из обоснованных предпосылок. В настоящее время широко распространено мнение, что микроэлемент цинк оказывает мощное и, по-видимому, специфическое влияние на тимус, Т-лимфоциты и клеточный иммунитет, что приводит к сильной иммуномодулирующей активности в отношении клеточно-опосредованных ответов как в системах человека, так и животных. Одна из гипотез состоит в том, что быстро делящиеся лимфоциты, присутствующие в тимусе, особенно чувствительны к аномальной функции цинк-зависимых ферментов, необходимых для пролиферации лимфоцитов. Эпителиальная функция тимуса может быть специфически изменена дефицитом цинка в питании. Zn-дефицит вызывает значительное снижение сывороточного уровня гормона тимуса – тимулина – на животных моделях и у пациентов с общим переменным иммунодефицитом и хронической почечной недостаточностью. Дефицит сывороточного цинка может вызвать выпадение волос, диарею, импотенцию, потерю веса и нарушение заживления ран. Также следствием недостатка цинка в организме человека является отсутствие дифференцировки Т-клеток, и этот элемент важен для синаптической интеграции и пластичности. Напротив, введение Zn восстанавливает нормальный уровень гормонов. Тимулин напрямую зависит от цинка. Присутствие цинка в тимусе и его связь с биологической активностью и секрецией тимулина хорошо известны [3].

Тимулин является химически определенным цинк-зависимым гормоном тимуса, выделенным из сыворотки, который характеризуется своей способностью индуцировать маркеры Т-клеток на предшественниках Т-клеток. Гормон участвует в дифференцировке Т-клеток и усилении действия Т- и NK-клеток [4]. Тимулин отсутствует в сыворотке лысых или тимэктомизированных (Tx) мышей и вновь появляется после пересадки тимуса. Тимулин представляет собой нонапептид с молекулярной массой 859 Da со следующей аминокислотной последовательностью: pyr-Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn-OH (pEAKSQGGSN), впервые описанной Бахом в 1977 году [4]. Помимо паракринного или аутоорганического воздействия на тимус-зависимую иммунную систему, тимулин также оказывает нейроэндокринное действие. Существуют двунаправленные взаимодействия между эпителием тимуса и осью гипоталамус-гипофиз (например, тимулин следует циркадному ритму, а физиологически повышенные уровни АКТГ положительно коррелируют с уровнями тимулина в плазме и наоборот [5]). В последнее время значительное внимание уделяется роли тимулина в качестве эффектора провоспалительных медиаторов – цитокинов. В этом случае мишенью тимулина, по-видимому, являются астроциты. Кроме того, тимулин связан с нервной анорексией [6]. Ранние сообщения о том, что экстракт тимуса стимулирует рост волос, были опубликованы еще в 1986 и 2000 годах [7, 8]. Другие исследования показали значительно меньшее количество цинка и меди в волосах субъектов, страдающих алопецией [9], причем введение цинка может улучшить состояние волосяного покрова при AGA [10]. В научной литературе до публикации Викерса [11] не встречалось исследований in vivo на людях, в которых изучалась бы биологическая активность комбинированного комплекса цинк-тимулин при выпадении волос. На анатомическом уровне нейроэндокринная регуляция волос происходит через сенсорные отделы тройничного нерва для передних двух третей скальпа, больший затылочный нерв для задней трети скальпа и симпатическую иннервацию, связанную с кровоснабжением. На молекулярном и клеточном уровне несколько эндогенных пептидов и гормонов участвуют в стимуляции фазы анагена (стадия активного роста волосяного фолликула, во время которой происходит быстрое деление клеток, и возникает волосяной стержень). Цинк-тимулин можно рассматривать как дополнительное синтетическое соединение на основе эндогенных (тимулин) и природных (цинк) компонентов.

Целью работы группы Викерса [11] было провести оценку безопасности и эффективности синтетического металлопептида цинк-тимулин (ZT) для лечения андрогенной алопеции (AGA) путём активации неактивных волосяных фолликулов. Предыдущие исследования in vitro показали, что разные пептиды тимуса (тимулин и тимозин бета-4) могут как увеличивать, так и, соответственно, уменьшать анаген. В испытании участвовало 18 взрослых субъектов (17 мужчин и 1 женщина), возрастной диапазон 35-90 лет (в среднем – 55,4) с диагнозом AGA 2-7 по шкале Норвуда-Гамильтона и с продолжительностью выпадения волос 3-40 лет (средняя – 15,8). Продолжительность испытания для каждого субъекта составляла 4-10 месяцев. Испытуемое соединение ZT наносили в виде водного спрея для местного применения на кожу головы. Фотоизображения одних и тех же участков волосяного покрова до и после обработки средством для роста волос были оценены двумя независимыми экспертами слепым методом с использованием утвержденных шкал: числовая визуальная аналоговая шкала (VAS) для глобальной оценки и индекс роста волос (HGI) для процентной оценки пушковых, промежуточных и длинных волос.

Продукт, который давали субъектам, представлял собой аэрозольный флакон на 100 мл, содержащий 0,0005% ZT в качестве активного тестируемого агента. Пациенты распыляли 1-2 мл раствора два раза в день, втирая в кожу головы, в течение 4-10 месяцев. Субъектам предоставляли свежий раствор каждые 6-8 недель в течение всего исследования.

Для оценки изменений использовались два метода: 1. Пронумерованная визуальная аналоговая шкала (VAS), где эксперт дает значение от 0 до 10 (0 = полное отсутствие волос, 10 = полностью обильные волосы); 2. Индекс роста волос (HGI), представляющий собой более углубленную шкалу анализа, где при более высоком увеличении изображений можно определить четыре типа отрастания волос, которые обозначены как отсутствующие, пушковые, промежуточные или длинные. Для каждого изображения каждой из четырех стадий роста волос даны процентные значения, которые, сложенные вместе, дают общий результат в 100%. Результаты показали хорошую внутрисубъектную надежность.

Иллюстрация эффективности цинк-тимулина при длительном применении. Верх – визуальная оценка изменения плотности и пигментации волосяного покрова; низ –  флуоресцентная спектроскопия, показывающая образование пушковых волос (из работы [11]).

Значительный рост наблюдался у 11 субъектов, получавших лечение не менее 6 месяцев. Результаты приведены в Таблице 1.

Таблица 1: VAS (0-10) каждого субъекта по оценке двух экспертов.

№ пациента До терапии После терапии
Эксперт 1 Эксперт 2 Эксперт 1 Эксперт 2
1 7 7 8 6
2 7 7 8 8
3 8 7 6 6
4 6 6 8 8
5 9 6 8 7
6 7 7 8 6
7 8 5 6 4
8 8 8 9 9
9 9 6 8 7
10 6 4 7 5
11 9 8 8 7
12 7 6 8 8
13 5 5 8 8
14 7 7 6 6
15 7 7 8 6
16 6 4 7 5
17 8 7 9 8
18 8 8 9 9

У 10 субъектов изображения могли быть увеличены с приемлемой четкостью для проведения анализа HGI. При анализе баллов после лечения обнаружено значительно меньше «отсутствующих волос» и значительное увеличение промежуточных волос.

В исследовании сообщалось только о единственном случае возникновения побочного эффекта, вызванного неактивным компонентом. Субъект #1 использовал спрей для местного применения каждый день в течение девяти месяцев и сообщил о кратковременном эпизоде покраснения лба после воздействия солнца в течение нескольких часов, после чего следовал эксфолиативный скраб для лица и, затем, нанесение спрея. Исследователи посчитали, что покраснение было вызвано действием буфера лимонной кислоты в сочетании с солнечным светом, трением кожи, и низкокачественным химическим пилингом лица. Субъект продолжил использовать спрей без дальнейшего повторения такого побочного эффекта. Кроме того, три субъекта использовали миноксидил и/или финастерид во время испытания без видимого взаимодействия с лекарственными средствами, что предполагает одновременное использование этих одобренных FDA препаратов совместно с ZT.

Результаты, полученные Викерсом, защищены патентами [12, 13], которые основаны на описание того же самого исследования, что и описанная работа 2017 года [11], и раскрывает некоторую дополнительную информацию. Защищенное патентами изобретение, предполагает композиции, содержащие металлопептид цинк-тимулин (ZT). Патенты охватывают формы препарата как для местного нанесения на поверхность кожи (жидкость, гель, суспензия, сыворотка, эмульсия или воск, в виде спрея, пены или крема), так и для кожных или подкожных инъекций. Композиции включают цинк-тимулин в количестве примерно 0,00001% – 0,1% мас./об. Предпочтительной является концентрация ZT около 0,0005%. Используемый здесь термин «цинк-тимулин» включает любой комплекс цинка с любой формой тимулина, включая форму ZT, где один атом цинка образует комплекс с двумя аминокислотами – серином и аспарагином. Отметим, однако, что биологическая активность ZT зависит от присутствия цинка в эквимолекулярном соотношении, а образованный таким образом металлопептид имеет специфическую трехмерную конформацию [14].

Патентованный предпочтительный способ применения ZT – нанесение один или два раза в день, но допускается и многократное применение в течение суток. Продолжительность применения композиций и лекарственных средств на основе ZT составляет, по меньшей мере, от трех до двенадцати месяцев. Препарат можно комбинировать, вводя одновременно с миноксидилом, финастеридом, дутастеридом или комбинацией двух или более из них. Спрей для местного применения, описанный в работе [11], помимо 0,0005% цинк-тимулина, также содержит бензойную или лимонную кислоту, бензоат натрия, сорбат калия и дополнительный ингредиент, представляющий собой 0,00005% амидированного и ацетилированного пептида LKKTETQ (молекулярная масса 846,48), который способствует росту волос из активных фолликулов, но не активирует неактивные волосяные фолликулы. Патенты защищают и пути для дальнейшего повышения эффективности ZT с помощью новых систем трансдермальной доставки лекарств. Такие технологии, как биоразлагаемые микросферы, состоящие из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и альгината, имеют высокий стандарт безопасности. Потенциально, биосферы, содержащие ZT и доставляемые локальными инъекциями или с помощью адгезивных пластырей, были бы безопасным и практичным способом сокращения времени для достижения видимого косметического улучшения.

В патентах подчеркивается, что, при переходе к наблюдаемому развитию волос, значительно увеличивается количество промежуточных волос, которые развивались со стадии отсутствия волос, что указывает на мощную активацию волосяного фолликула. Для подтверждения этого эффекта субъект #17 (30-летнее выпадение волос) прошел процедуру флуоресцентной спектроскопии кожи головы. Изображения показали шесть ранее существовавших длинных волосков под видимым белым светом, тогда как спектроскопия показала дополнительно 59 развивающихся волосяных фолликулов. Это указывает на то, что длительное использование ZT может лечить людей с AGA 6-7 по шкале Норвуда-Гамильтона. Такие же доказательства улучшения были замечены у 65% пациентов.

Меланогенез (пигментирование волос) четко наблюдался при большем увеличении изображений волосяного покрова нескольких пожилых пациентов, у которых появилось множество темных промежуточных волос, цвет которых напоминал цвет их волос в более молодом возрасте.

Рассмотренное in vivo исследование местного применения цинк-тимулина показало, что ZT является безопасным и эффективным соединением для стимуляции анагена у людей. Исходные для получения комплекса – эндогенный пептид тимулин и оксид цинка – является широко используемыми в медицине химическими соединениями с установленными профилями безопасности. Кроме того, они встречаются в опубликованных ранее работах, посвященных их индивидуальным механизмам действия на молекулярном и клеточном уровне. Объединение этих двух соединений в единую синтетическую форму также показало превосходную биологическую безопасность для человека. Кроме того, несколько пациентов одновременно использовали финастерид и миноксидил без каких-либо признаков неблагоприятного взаимодействия лекарств с ZT. Подтвержденный превосходный профиль безопасности ZT дает возможность для лечения людей с алопецией в случаях, когда могут возникнуть проблемы с побочными эффектами финастерида и миноксидила: депрессия, мысли о самоубийстве и сексуальные проблемы – при применении финастерида, зуд и местное раздражение – при использовании миноксидила. Он не только предотвращает дальнейшее выпадение волос, но и устраняет выпадение волос, которое уже произошло, увеличивает густоту волос за счет реактивация неактивных волосяных фолликулов. Также обнаружено, что ZT вызывает меланогенез и предполагает расширенное косметическое применение в дополнение к его анагенстимулирующим свойствам. Так, цинк-тимулин на сегодняшний день является одним из наиболее перспективных средств для борьбы с алопецией.

 

Список литературы:

  1. https://www.marketscreener.com/news/Olympus-Stem-Cells-Demonstrates-Hair-Regeneration-with-Stem-Cells-and-Zinc-for-Patients-with-Alopeci–26165488/?iCStream=1
  2. https://www.longdom.org/hair-therapy-transplantation.html
  3. Dardenne, M., Prasad, A., Bach, J.-F. Zinc and Thymulin. in Trace Elements in Clinical Medicine. 1990. Tokyo: Springer Japan.
  4. Bach, J.-F., Dardenne, M., Pleau, J.-M., Rosa, J., Biochemical characterisation of a serum thymic factor. Nature, 1977. 266(5597): p. 55-57. DOI: 10.1038/266055a0.
  5. Hadley, A.J., Rantle, C.M., Buckingham, J.C., Thymulin Stimulates Corticotrophin Release and Cyclic Nucleotide Formation in the Rat Anterior Pituitary Gland. Neuroimmunomodulation, 1997. 4(2): p. 62-69. DOI: 10.1159/000097322.
  6. Wade, S., Bleiberg, F., Mossé, A., Lubetzki, J., Flavigny, H., Chapuis, P., Roche, D., Lemonnier, D., Dardenne, M., Thymulin (Zn-facteur thymique serique) activity in anorexia nervosa patients. The American Journal of Clinical Nutrition, 1985. 42(2): p. 275-280. DOI: 10.1093/ajcn/42.2.275.
  7. Renner, D., Schuster, D., Heim, M.E., Experiences using the” thymu-skin” hair cure for the prevention of alopecia in cytostatic treatment. Onkologie, 1986. 9(5): p. 285.
  8. Sawaya, M.E., Shapiro, J., Alopecia: unapproved treatments or indications. Clinics in dermatology, 2000. 18(2): p. 177-186.
  9. Ozturk, P., Kurutas, E., Ataseven, A., Dokur, N., Gumusalan, Y., Gorur, A., Tamer, L., Inaloz, S., BMI and levels of zinc, copper in hair, serum and urine of Turkish male patients with androgenetic alopecia. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology, 2014. 28(3): p. 266-270. DOI: 10.1016/j.jtemb.2014.03.003.
  10. Famenini, S., Goh, C., Evidence for supplemental treatments in androgenetic alopecia. J Drugs Dermatol, 2014. 13(7): p. 809-812.
  11. Vickers, E.R., An Analysis of the Safety and Efficacy of Topical Zinc-Thymulin to treat Androgenetic Alopecia. Hair Ther. Transplant., 2017. 7(147): p. 2167-0951.1000147. DOI: 10.4172/2167-0951.1000147.
  12. Peptides for hair growth. WO 2017210726A1, Vickers, E.R.
  13. Peptides for hair growth. US 20190091494A1, Vickers, E.R.
  14. Dardenne, M., Pleau, J.M., Interactions between zinc and thymulin. Met Based Drugs, 1994. 1(2-3): p. 233-239. DOI: 10.1155/MBD.1994.233.