Мотиксафортид (Motixafortide), онкология, стимуляция стволовых клеток

Мезотерапия с пептидами. Мезококтейли
10.07.2021

Множественная миелома, известная также как опухоль костного мозга, и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) трудно поддаются лечению. Одним из наиболее успешных подходов считается введение пациенту собственных или донорских гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток. Новый препарат мотиксафортид стимулирует выработку таких клеток, а также сенсибилизирует опухоли к ингибиторам иммунных контрольных точек и химиотерапии. Новый с уникальным механизмом действия пептидный препарат мотиксафортид показал эффективность и безопасность в лечении аденокарциномы поджелудочной железы. В обзоре рассмотрены свойства препарата, история его разработки и важнейшие результаты клинических испытаний.

Общие сведения

Мотиксафортид (Motixafortide, BL-8040, 4F-benzoyl-TN14003, BKT 140, TF 14016; Bz(4-F)-Arg-Arg-2Nal-Cys(1)-Tyr-Cit-Lys-Lys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys(1)-Arg-NH2, RRXCYXKKPYRXCR; CAS 664334-36-5)

Мотиксафортид – это короткий синтетический пептид, используемый в качестве платформы для иммунотерапии рака и обладающий уникальными свойствами, которые позволяют ему считаться лучшим в своем классе антагонистом CXCR4 [1]. Мотиксафортид демонстрирует высокое сродство, длительное связывание с рецептором и выступает как обратный агонист. Полумаксимальная ингибирующая концентрация пептида (IC50) ~1 нМ. Целью для препарата является хемокиновый рецептор CXCR4 – известная терапевтическая мишень в лечении онкологических заболеваний. Данный рецептор сверхэкспрессируется в клетках различных раковых опухолей. CXCR4 участвует в процессах роста, ангиогенеза, метастазирования, инвазии, в развитии резистентности. Сверхэкспрессия рецептора CXCR4, как было обнаружено в результате исследований, ассоциируется с неблагоприятным прогнозом.

В ряде клинических и доклинических испытаний показано, что мотиксафортид влияет на множество механизмов в т. н. “холодных” опухолях, включая перемещение иммунных клеток, инфильтрацию опухоли иммунными эффекторными Т-клетками и снижение количества иммуносупрессивных клеток в опухолевой нише. Иммунологически “холодными” считаются солидные опухоли, в которых мало или полностью отсутствуют опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TILs). “Холодные” опухоли обычно являются результатом низкой выработки опухолевых неоантигенов или их полного отсутствия из-за сайленсинга (выключения) генов. Мотиксафортид превращает “холодные” опухоли, например, при раке поджелудочной железы, в “горячие”, сенсибилизируя их к ингибиторам иммунных контрольных точек и химиотерапии.

Разработка препарата и его особенности

Мотиксафортид (BL-8040, ранее известный как BKT140 и созданный компанией Biokine Therapeutics Ltd.) – новый селективный ингибитор хемокинового рецептора CXCR4, который в настоящее время разрабатывается BioLineRx Ltd. (Тель-Авив, Израиль), биофармацевтической компанией, специализирующейся на препаратах для онкологии, находящихся на поздних стадиях клинических испытаний. BioLineRx Ltd. на 12,8% принадлежит Novartis International AG (Швейцария). Мотиксафортид изучается для применения по нескольким показаниям, включая лечение солидных опухолей, мобилизацию гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) для аутологичной трансплантации и гематологических злокачественных опухолей.

Мотиксафортид способен мобилизовать стволовые клетки [2]. Хемокин CXCL12 (син. SDF1 – фактор стволовых клеток) в стромальных клетках костного мозга связывается с белком CXCR4 на ГСК и удерживает их в защитной нише костного мозга. Мотиксафортид блокирует взаимодействие между CXCL12 и CXCR4, связываясь с CXCR4 на более чем 48 часов. В результате ГСК мобилизуются в объем периферической крови, затем их собирают с помощью афереза (метод выделения индивидуальных компонентов крови). Полученные ГСК вводят обратно тому же человеку (при аутологичной трансплантации) или же другому пациенту-реципиенту (аллогенная трансплантация) с целью заселения ими костного мозга.

Ниже приведены основные этапы изучения мотиксафортида. Подробности испытаний рассмотрены в следующем разделе обзора.

В 2015 году представители компании BioLineRx Ltd. сообщили об успешных результатах первой фазы исследования безопасности и эффективности мотиксафортида в качестве нового метода для мобилизации ГСК для трансплантации костного мозга.

В январе 2016 года исследователи начали сотрудничество в области иммунотерапии рака с компанией MSD (Merck, Канада, США).

С 2016 года совместно с Вашингтонским университетом начались испытания фазы 2 с использованием мотиксафортида в мобилизации важного терапевтического агента – гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток, необходимых при аллогенной или гаплоидентичной трансплантации ГСК в терапии различных гематологических злокачественных опухолях. В 2018 году компания BioLineRx Ltd. объявила о положительных результатах этого исследования, показавших, в частности, что одна инъекция мотиксафортида мобилизует достаточное количество CD34+ клеток, необходимых для трансплантации, при уровне эффективности, аналогичном тому, который достигается при использовании 4–6 инъекций гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), что является текущим стандартом лечения.

В декабре 2017 года на 59-й ежегодной встрече и выставке Американского общества гематологии (ASH) в Атланте, штат Джорджия, BioLineRx Ltd. представили данные, подтверждающие, что мотиксафортид является надежным мобилизатором гемопоэтических стволовых клеток, связанным с долгосрочным приживлением.

 В декабре 2017 года стартовало рандомизированное контролируемое регистрационное исследование фазы 3 мотиксафортида, GENESIS, для мобилизации ГСК для аутологичной трансплантации у пациентов с множественной миеломой. Испытание началось с вводного периода для подтверждения дозы, и должно было включать 10–30 пациентов, чтобы перейти к основной плацебо-контролируемой части, рассчитанной на 177 пациентов в более чем 25 центрах. После рассмотрения положительных результатов лечения первых 11 пациентов Комитет по мониторингу данных рекомендовал прекратить вводную часть исследования и немедленно перейти ко второй части.

Иммуноопосредованные эффекты мотиксафортида исследуют в комбинации с ингибиторами иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1, например, Keytruda® (пембролизумаб) компании Merck и Libtayo® (цемиплимаб) от Regeneron. Мотиксафортид также разрабатывается для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

В октябре 2020 года под руководством Колумбийского университета было начато инициированное компанией BioLineRx Ltd. исследование фазы 2 для оценки мотиксафортида в комбинации с анти-PD-1 препаратом Libtayo® (цемиплимаб) и стандартными химиотерапевтическими препаратами первой линии в лечении метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.

В 2020 году Европейская комиссия присвоила мотиксафортиду статус орфанного препарата для терапии рака поджелудочной железы. Основанием этому стало одобрение Комитета по орфанным лекарственным средствам (COMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) [3]. Годом ранее мотиксафортид получил статус орфанного препарата для тех же показаний от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). На сегодняшний день BioLineRx работает над получением разрешения к применению мотиксафортида при множественной миеломе, что стало возможным после появления положительных первичных данных клинических испытаний фазы 3 [4].

Клинические испытания

Миелома

Множественная миелома, называвшаяся ранее опухолью костного мозга, – это злокачественная опухоль, состоящая из плазматических клеток и приводящая к инфильтрации костного мозга, панцитопении и литическим поражениям костей. Множественная миелома является второй по распространенности гематологической злокачественной опухолью и составляет около 15% от всех случаев гематологических видов рака [5]. Эффективная трансплантация гемопоэтических клеток зависит от сбора достаточного количества CD34+ гемопоэтических стволовых клеток, обычно взятых из периферической крови. Необходимо как минимум ≥2×106 CD34+ клеток/кг, а трансплантация ≥5–6 × 106 CD34+ клеток/кг ассоциируется с улучшением восстановления кроветворения. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) остается золотым стандартом мобилизации гемопоэтических стволовых клеток. Однако в рандомизированных исследованиях по трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток при множественной миеломе примерно 45% пациентов не могут оптимально мобилизоваться с помощью только лишь Г-КСФ, несмотря на многочисленные инъекции и процедуры афереза. Поэтому в этом направлении остается неудовлетворенная потребность в эффективных препаратах.

Доклинические исследования на мышах продемонстрировали более эффективную мобилизацию и трансплантацию стволовых клеток, полученных при использовании комбинации гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и мотиксафортида, по сравнению с каждым из этих мобилизующих агентов по отдельности [6]. Данные результаты послужили основой для проведения клинических исследований фазы 1.

В исследование, завершенное в 2013 году, были включены 18 пациентов с множественной миеломой, которые готовились к первой аутологичной трансплантации стволовых клеток [7]. Пациенты получали стандартную схему мобилизации при множественной миеломе, состоящую из 3–4 г/м2 циклофосфамида (день 0), затем Г-КСФ в дозе 5 мг/кг в день, начиная с 5-го дня, и вводили его между 8 и 10 часами вечера до окончания сбора стволовых клеток. На 10-ый день утром подкожно вводилась однократная инъекция мотиксафортида (0,006, 0,03, 0,1, 0,3 или 0,9 мг/кг), затем через 12 часов пациенты получали Г-КСФ. Мотиксафортид хорошо переносился при всех концентрациях, и ни у одного из субъектов не развилась токсичность 3 и 4 степени. Однократное введение мотиксафортида в самой высокой дозе, 0,9 мг/кг, привело к надежной мобилизации и сбору клеток CD34þ (20,6±6,9×106 клеток /кг), которые были получены в ходе одного применения афереза. Все трансплантированные пациенты получили по 5,3×106 CD34þ клеток/кг, которые быстро прижились (n¼ 17). Медиана времени восстановления нейтрофилов и тромбоцитов составила 12 и 14 дней, соответственно, при самой высокой дозе (0,9 мг/кг). Применение мотиксафортида было связано с благоприятным профилем безопасности, без явной тенденции к риску при использовании определенной дозы. В исследовании было зарегистрировано в общей сложности 96 побочных эффектов, причем почти у всех испытуемых (17/18; 94,4%) наблюдалось по крайней мере один из них. С наибольшей частотой встречались общие расстройства (преимущественно слабость) и реакции в месте введения, за которыми следовали желудочно-кишечные расстройства (обычно тошнота), и все ожидаемые побочные эффекты химиотерапии. Очень немногие нежелательные реакции оказались тяжелыми по интенсивности (8/96; 8,3%). Непредвиденных побочных эффектов (т.е., побочных эффектов, возникших после введения исследуемого препарата) было гораздо меньше (34,4%, 33/96). Около 40% нежелательных явлений, возникающих при лечении (13/33 у 5 испытуемых), были определенно, возможно или вероятно связаны с приемом препарата. Все связанные с лечением реакции (13/13) были в группах более высоких доз (0,3 и 0,9 мг/кг), 61,5% (8/13) и относились к классу “общее расстройство и реакция в месте введения” по системе MedDRA. Более трех четвертей соответствующих побочных эффектов были признаны легкими по интенсивности (10/13), 23,1% – умеренными (3/13). В сочетании с Г-КСФ, мотиксафортид проявил себя как безопасный и эффективный мобилизатор стволовых клеток, который позволил собрать большое количество CD34þ за одну или две процедуры афереза.

Потенциал мотиксафортида в качестве монотерапевтического мобилизующего агента, а также состав и качество полученного трансплантата были оценены в клиническом исследовании фазы 1 на здоровых добровольцах (NCT02073019) [2]. Первая часть представляла собой рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемый этап с повышением дозы. Вторая часть исследования проводилась как открытая фаза, в которой восемь испытуемых получили однократную инъекцию мотиксафортида (1 мг/кг) и примерно через четыре часа прошли стандартную процедуру лейкафереза. Потенциал приживления очищенных мобилизованных CD34þ клеток до введения реципиентам оценивался путем трансплантации иммунодефицитным мышам. Мотиксафортид был признан безопасным и хорошо переносимым при всех дозах (0,5–1 мг/кг). Основные нежелательные явления, связанные с лечением, были легкими или умеренными. Преходящие реакции в месте инъекции и системные проявления смягчались предварительным применением метилпреднизолона, парацетамола и прометазина. В первой части исследования мотиксафортид вызвал быструю и значительную мобилизацию лейкоцитов и клеток CD34þ во всех испытанных дозах. Через четыре часа после введения препарата количество клеток увеличилось до 8, 37, 31 и 35 клеток/мл (в группе плацебо – 0,5, 0,75 и 1 мг/кг, соответственно). Анализ показал значительную мобилизацию незрелых дендритных, Т-, В- и NK-клеток. Во второй части среднее количество собранных CD34þ клеток достигло 11,6×106 клеток/кг. Состав трансплантата был богат иммунными клетками. Полученные данные свидетельствуют о том, что мотиксафортид является безопасной и эффективной стратегией монотерапии для сбора большого количества CD34þ и иммунных клеток в рамках однодневной процедуры для аллогенной трансплантации.

В октябре 2020 года представители компании BioLineRx Ltd. объявили о положительных результатах запланированного промежуточного анализа продолжающегося исследования GENESIS фазы 3 мотиксафортида для мобилизации стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой [4]. Это исследование было основано на более ранних работах, продемонстрировавших превосходную способность мотиксафортида мобилизовать ГСК здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой [2, 7].

Целью исследования была оценка превосходства разовой дозы мотиксафортида плюс Г-КСФ над сочетанием плацебо плюс Г-КСФ для мобилизации ≥6,0×106 CD34+ клеток/кг в течение двух дней афереза для аутологичной трансплантации у пациентов с множественной миеломой (NCT03246529) [4]. Это исследование успешно завершено [1]. В ходе запланированного промежуточного анализа Комитет по мониторингу данных на основании статистически значимых результатов, свидетельствующих в пользу лечения мотиксафортидом, рекомендовал немедленно остановить набор на 122 пациентах, без необходимости добора до первоначально запланированных 177 человек. Подробные результаты исследования, включая вторичные и поисковые конечные точки эффективности, а также расширенные данные по безопасности, будут объявлены после того, как последний включенный в работу пациент достигнет 100 дней наблюдения после трансплантации, что должно было произойти в начале второго квартала 2021 года.

Острый миелоидный лейкоз

Мотиксафортид продемонстрировал прямое апоптотическое действие на бласты острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) – злокачественного новообразования системы крови [1]. Эти наблюдения были подкреплены результатами исследования фазы 2a рецидивирующего/рефрактерного ОМЛ, в котором мотиксафортид в комбинации с цитарабином значительно улучшил общую выживаемость пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ по сравнению с историческими данными [8].

В 2016 году компания BioLineRx Ltd. завершила и представила отчет по доказательному исследованию фазы 2a, направленному на лечение рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза, которое проводилось на 42 пациентах в шести ведущих мировых центрах исследования рака в США и в пяти – в Израиле [9]. Исследование включало фазы эскалации и расширения дозы. Авторы оценили комбинацию высокоаффинного антагониста CXCR4 – мотиксафортида – с высокими дозами химиотерапии цитарабином (HiDAC) у лиц с рецидивирующей и рефрактерной ОМЛ. Сорок два пациента получали монотерапию мотиксафортидом в течение двух дней, а затем – сочетание мотиксафортида с HiDAC пять дней. Было исследовано шесть уровней эскалации дозы мотиксафортида (0,5, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5 и 2,0 мг/кг) на 25 пациентах. В результате дозировка 1,5 мг/кг была выбрана для применения в фазе расширения (n = 23). Режим лечения применялся следующий. В дни 1 и 2 пациенты получали один раз в день мотиксафортид путем подкожной инъекции в дозах от 0,5 до 2 мг/кг. В дни с 3 по 7 больным вводили мотиксафортид один раз в день за 4±0,5 часа до цитарабина. Цитарабин применялся внутривенно в течение 3 часов из расчета 3 г/м2 в день для пациентов в возрасте ≤60 лет и 1,5 г/м2 в день – лицам старше 60 лет. Во время фазы эскалации разрешалось проводить только один цикл лечения. В фазе расширения это положение было изменено, и пациентам, не достигшим целевого уровня ремиссии, разрешалось проводить второй цикл индукции при условии, что после первого имелись доказательства клинической пользы. Ответившие пациенты могли получать консолидирующее лечение по усмотрению врача. Мотиксафортид не применялся во время консолидации. Безопасность контролировалась независимым советом по мониторингу.

В результате мотиксафортид в комбинации с HiDAC оказался безопасен и хорошо переносился при всех уровнях дозы [9]. Клинический ответ наблюдался при дозировке мотиксафортида ≥1,0 мг/кг. Совокупный показатель ответа (полная ремиссия плюс полная ремиссия с неполным гематологическим восстановлением тромбоцитов или нейтрофилов) составил 29% (12 из 42) у всех пациентов и 39% (9 из 23) в дозе 1,5 мг/кг. Медиана общей выживаемости достигла 8,4 месяца для всех пациентов, 10,8 месяца в фазе эскалации и 21,8 месяца – для клинически ответивших пациентов в когорте 1,5 мг/кг. Двухдневная монотерапия мотиксафортидом вызвала мобилизацию бластов в периферическую кровь, при этом средние изменения были в разы выше у ответивших пациентов по сравнению с не ответившими. Мобилизация сопровождалось снижением количества бластов в костном мозге. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности таргетной терапии CXCR4 с помощью мотиксафортида и поддерживают продолжение клинической разработки препарата для применения при остром миелогенном лейкозе.

Солидные опухоли

Рак поджелудочной железы является четвертой основной причиной смертности от рака в США как среди женщин, так и среди мужчин, и, по прогнозам, к 2030 году достгнет второго места. Общая пятилетняя выживаемость остается на уровне около 10% [10]. Рак поджелудочной железы демонстрирует удивительную стойкость к установленным методам лечения, таким как химио- и радиотерапия, из-за плотного стромального микроокружения опухоли. Раково-ассоциированные фибробласты являются основным типом стромальных клеток и источником белков внеклеточного матрикса, формируя физический и метаболический барьер, снижая тем самым эффективность терапии. Нацеливание на раково-ассоциированные фибробласты считается перспективной терапевтической стратегией.

В рамках совместного проекта BioLineRx Ltd. с компанией MSD в сентябре 2016 года началось исследование фазы 2a, COMBAT [11], направленное на оценку безопасности и эффективности мотиксафортида в комбинации с KEYTRUDA® (пембролизумаб), разработанной MSD анти-PD-1 терапией (ингибирование программированной гибели клеток), у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы. Частичные результаты были представлены на симпозиуме по раку желудочно-кишечного тракта ASCO 2018 (ASCO GI) и ASCO-SITC в январе 2018 года.

 В июле 2018 года разработчики объявили о расширении исследования COMBAT/KEYNOTE-202, включив в него тройную комбинацию, чтобы изучить безопасность, переносимость и эффективность мотиксафортида, KEYTRUDA и химиотерапии. Предварительные результаты новой тройной комбинации были представлены на ESMO IO в Женеве (декабрь 2019 года). Окончательные данные, объявленные в декабре 2020 года, показали существенное улучшение по всем конечным точкам исследования, включая общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования и подтвержденный показатель объективного ответа, у наиболее сложных пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы [1].

В открытом двухкогортном исследовании COMBAT фазы 2a провели оценку безопасности, эффективности и иммунобиологических эффектов мотиксафортида в сочетании с пембролизумабом и химиотерапией при метастатической протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (NCT02826486) [11]. Лечение для когорты 1, включавшей 37 субъектов, получавших исследуемые препараты в качестве терапии второй (N = 16) или третьей линии и далее (N = 21), состояло из фазы прайминга – мотиксафортид – подкожно, по 1,25 мг/кг в дни 1–5 первой недели, затем повторяющиеся циклы пембролизумаба каждые три недели по 200 мг, внутривенно, и мотиксафортид (1,25 мг/кг) дважды в неделю в непоследовательные дни на протяжении до двух лет. Лечение для когорты 2, включавшей 22 пациента, в том числе 9 женщин и 13 мужчин, средний возраст 68 лет (диапазон 50–83 года), было аналогичным вышеописанному, вместе с липосомальным иринотеканом, флуороурацилом и лейковорином по схеме NAPOLI-1 [12] каждые две недели. Первичной конечной точкой был подтвержденный показатель объективного ответа согласно RECISTv1.1, а вторичными были общая выживаемость, показатель контроля опухолевого процесса, безопасность и переносимость.

В когорте 1 из 37 пациентов показатель контроля заболевания составил 34,5%, включая девять пациентов (31%) со стабилизацией заболевания и одного (3,4%) с частичным ответом. Медиана общей выживаемости составила 3,3 месяца в популяции назначенного лечения. Примечательно, что у пациентов, получавших исследуемые препараты в качестве терапии второй линии, средняя продолжительность жизни составила 7,5 месяца. Мотиксафортид увеличивал количество инфильтрованных CD8+ эффекторных Т-клеток в опухоли, снижал уровень миелоидных супрессорных клеток и еще больше снижал концентрацию циркулирующих регуляторных Т-клеток. В когорте 2, где 22 пациента получали мотиксафортид и пембролизумаб вместе с химиотерапией, подтвержденный показатель объективного ответа составили 32%. У семи пациентов (32%) наблюдался частичный ответ, а у десяти пациентов (45%) – стабилизация болезни, что дало показатель контроля заболевания 77% и медиану продолжительности ответа 7,8 месяца. Примечательно, что ни у одного пациента не было опухолей с высокой микросателлитной нестабильностью. Лечение было признано безопасным и хорошо переносимым. Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3 и 4 степени были диарея (18,2%) и астения (13,6%). Два пациента прекратили прием препаратов из-за побочных эффектов, связанных с лечением, связанных смертей не наблюдалось [11].

Эти данные свидетельствуют о том, что комбинированная блокада CXCR4 и PD-1 может расширить преимущества химиотерапии при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы и требуют подтверждения в последующих рандомизированных исследованиях.

Ниже приведены обобщенные сведения по результатам клинических исследований:

ПоказательCOMBAT/KEYNOTEПредшествующий уровень
Медианная общая выживаемость6,5 мес.4,7 мес. [13]
Медиана выживаемости без прогрессирования4,0 мес.2,7–3,1 мес. [14, 15]
Подтвержденный показатель объективного ответа13,2%7,7% [15]
Показатель контроля заболевания63,2%29-52% [12, 14]

Заключение

Мотиксафортид – перспективный пептидный препарат для лечения онкологических заболеваний, который имеет статус орфанного препарата для лечения рака поджелудочной железы в ЕС и США. В сочетании с Г-КСФ, мотиксафортид является безопасным и эффективным мобилизатором стволовых клеток, которые хорошо приживляются у реципиентов. В настоящее время препарат проходит клинические испытания для лечения множественной миеломы, острого миелоидного лейкоза и солидных опухолей. Предварительные данные указывают на то, что показания для применения мотиксафортида существенно расширятся в ближайшей перспективе, а препарат прочно войдет в арсенал средств противораковой терапии.


1.         MOTIXAFORTIDE (BL-8040). 2021; Available from: https://www.biolinerx.com/pipeline/bl-8040/overview.

2.         Abraham, M., Pereg, Y., Bulvik, B., Klein, S., Mishalian, I., Wald, H., Eizenberg, O., Beider, K., Nagler, A., Golan, R., Vainstein, A., Aharon, A., Galun, E., Caraco, Y., Or, R., Peled, A., Single Dose of the CXCR4 Antagonist BL-8040 Induces Rapid Mobilization for the Collection of Human CD34+ Cells in Healthy Volunteers. Clinical Cancer Research, 2017. 23(22): p. 6790. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2919.

3.         BioLineRx Receives Orphan Drug Designation for Motixafortide (BL-8040) for the Treatment of Pancreatic Cancer in Europe. 2020; Available from: https://www.prnewswire.com/il/news-releases/biolinerx-receives-orphan-drug-designation-for-motixafortide-bl-8040-for-the-treatment-of-pancreatic-cancer-in-europe-300986407.html.

4.         Crees, Z.D., Stockerl-Goldstein, K., Vainstein, A., Chen, H., DiPersio, J.F., GENESIS: Phase III trial evaluating BL-8040 + G-CSF to mobilize hematopoietic cells for autologous transplant in myeloma. Future oncology (London, England), 2019. 15(31): p. 3555-3563. DOI: 10.2217/fon-2019-0380.

5.         Kyle, R.A., Gertz, M.A., Witzig, T.E., Lust, J.A., Lacy, M.Q., Dispenzieri, A., Fonseca, R., Rajkumar, S.V., Offord, J.R., Larson, D.R., Plevak, M.E., Therneau, T.M., Greipp, P.R., Review of 1027 Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Mayo Clinic Proceedings, 2003. 78(1): p. 21-33. DOI: https://doi.org/10.4065/78.1.21.

6.         Beider, K., Darash-Yahana, M., Blaier, O., Koren-Michowitz, M., Abraham, M., Wald, H., Wald, O., Galun, E., Eizenberg, O., Peled, A., Nagler, A., Combination of imatinib with CXCR4 antagonist BKT140 overcomes the protective effect of stroma and targets CML in vitro and in vivo. Molecular cancer therapeutics, 2014. 13(5): p. 1155-1169. DOI: 10.1158/1535-7163.mct-13-0410.

7.         Peled, A., Abraham, M., Avivi, I., Rowe, J.M., Beider, K., Wald, H., Tiomkin, L., Ribakovsky, L., Riback, Y., Ramati, Y., Aviel, S., Galun, E., Shaw, H.L., Eizenberg, O., Hardan, I., Shimoni, A., Nagler, A., The High-Affinity CXCR4 Antagonist BKT140 Is Safe and Induces a Robust Mobilization of Human CD34<sup>+</sup> Cells in Patients with Multiple Myeloma. Clinical Cancer Research, 2014. 20(2): p. 469. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1302.

8.         The CXCR4 Inhibitor BL-8040 in Combination with Cytarabine Significantly Extended Overall Survival of Relapsed/Refractory AML Patients. 2018; Available from: https://www.biolinerx.com/content/downloads/1-bl-8040/eha-a-2018.pdf.

9.         Borthakur, G., Ofran, Y., Tallman, M.S., Foran, J., Uy, G.L., DiPersio, J.F., Showel, M.M., Shimoni, A., Nagler, A., Rowe, J.M., Altman, J.K., Abraham, M., Peled, A., Shaw, S., Bohana-Kashtan, O., Sorani, E., Pereg, Y., Foley-Comer, A., Oberkovitz, G., Lustig, T.M., Glicko-Kabir, I., Aharon, A., Vainstein-Haras, A., Kadosh, S.E., Samara, E., Al-Rawi, A.N., Pemmaraju, N., Bueso-Ramos, C., Cortes, J.E., Andreeff, M., BL-8040 CXCR4 antagonist is safe and demonstrates antileukemic activity in combination with cytarabine for the treatment of relapsed/refractory acute myelogenous leukemia: An open-label safety and efficacy phase 2a study. Cancer, 2021. 127(8): p. 1246-1259. DOI: https://doi.org/10.1002/cncr.33338.

10.       Sunami, Y., Böker, V., Kleeff, J. Targeting and Reprograming Cancer-Associated Fibroblasts and the Tumor Microenvironment in Pancreatic Cancer. Cancers, 2021. 13, DOI: 10.3390/cancers13040697.

11.       Bockorny, B., Semenisty, V., Macarulla, T., Borazanci, E., Wolpin, B.M., Stemmer, S.M., Golan, T., Geva, R., Borad, M.J., Pedersen, K.S., Park, J.O., Ramirez, R.A., Abad, D.G., Feliu, J., Muñoz, A., Ponz-Sarvise, M., Peled, A., Lustig, T.M., Bohana-Kashtan, O., Shaw, S.M., Sorani, E., Chaney, M., Kadosh, S., Vainstein Haras, A., Von Hoff, D.D., Hidalgo, M., BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer: the COMBAT trial. Nature Medicine, 2020. 26(6): p. 878-885. DOI: 10.1038/s41591-020-0880-x.

12.       Wang-Gillam, A., Hubner, R.A., Siveke, J.T., Von Hoff, D.D., Belanger, B., de Jong, F.A., Mirakhur, B., Chen, L.-T., NAPOLI-1 phase 3 study of liposomal irinotecan in metastatic pancreatic cancer: Final overall survival analysis and characteristics of long-term survivors. European Journal of Cancer, 2019. 108: p. 78-87. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.12.007.

13.       Macarulla Mercadé, T., Chen, L.-T., Li, C.-P., Siveke, J.T., Cunningham, D., Bodoky, G., Blanc, J.-F., Lee, K.-H., Dean, A., Belanger, B., Wang-Gillam, A., Liposomal Irinotecan + 5-FU/LV in Metastatic Pancreatic Cancer: Subgroup Analyses of Patient, Tumor, and Previous Treatment Characteristics in the Pivotal NAPOLI-1 Trial. Pancreas, 2020. 49(1): p. 62-75. DOI: 10.1097/mpa.0000000000001455.

14.       Petrelli, F., Inno, A., Ghidini, A., Rimassa, L., Tomasello, G., Labianca, R., Barni, S., Second line with oxaliplatin- or irinotecan-based chemotherapy for gemcitabine-pretreated pancreatic cancer: A systematic review. European Journal of Cancer, 2017. 81: p. 174-182. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2017.05.025.

15.       Onivyde prescribing information. 2015; Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/207793lbl.pdf.