Окситоцин – природный нейропептид, влияющий на поведение человека. Пептид формирует взаимную привязанность ребенка и матери, его концентрации в крови повышаются при влюбленности, после объятий и оргазма. Пониженная конфликтность и ревность между супругами связана с высоким уровнем окситоцина. Нейропептид отвечает за социальное функционирование и доверие. В настоящее время интенсивно исследуется удобная для применения назальная форма препарата. При назальном введении достигается более эффективное проникновение сквозь гематоэнцефалический барьер и доставка окситоцина в мозг. Окситоцин активно изучается для лечения расстройств аутистического спектра и пищевого поведения, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью у детей и взрослых, а также для улучшения социальных взаимодействий. В обзоре рассмотрены результаты клинических испытаний назальной формы окситоцина при этих состояниях.

Общая характеристика окситоцина

Окситоцин (Pitocin, Oxytocin, CYIQNCPLG-NH₂, Cys(1)-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys(1)-Pro-Leu-Gly-NH₂; CAS 50-56-6) – это нейропептид гипофиза, обладающий циклической структурой [1]. Окситоцин секретируется клетками при биологической стимуляции и оттуда переносится в кровоток. Действие окситоцина связно с сокращением гладких мышц матки и с выработкой молока при лактации. Окситоцин структурно близок к вазопрессину. Оба пептида были одними из первых открытых гормонов – между 1895 и 1915 годами Оливер и Шефер показали вазопрессорную активность в экстрактах гипофиза [2]. Структура пептидов (см. рисунок) была установлена дю Виньо в 1953 году, им же проведен полный синтез окситоцина [3].

Окситоцин участвует в многочисленных процессах, относящихся к репродуктивным функциям. Благодаря родству к вазопрессину, окситоцин способен повышать артериальное давление и тонус. Кроме того, пептид влияет на взаимодействие с социумом.

Связь матери и младенца является универсальной для всех видов млекопитающих. Мать и потомство могут развивать кросс-модальное сенсорное распознавание друг друга. С нейрохимической точки зрения, окситоцин в нейронной системе играет ключевую роль в каждом аспекте связи между матерью и младенцем [4]. Новорожденные младенцы испытывают врожденное влечение к своей матери. Запахи, выделяемые из области соска, имеют специфический характер и привлекает новорожденных, что показано на грызунах и людях. Поэтому младенец начинает сосать сосок сразу после рождения, после чего детеныши животных могут узнавать собственную мать по химическим сигналам. Этот тип запаховой памяти регулируется нейропептидом окситоцином. Окситоцин выделяется в мозге младенца во время сосания и действует на обонятельную луковицу. В обонятельной луковице окситоцин может усиливать нейронную активацию, связанную с памятью, посредством долговременного потенцирования. Поэтому запахи, исходящие от матери, обладают фундаментальной способностью привлекать ее младенцев млекопитающих.

Материнский окситоцинергический статус от беременности до раннего постнатального периода также играет роль в отношениях матери и младенца, ее поведении и степени привязанности [4]. Те матери, чей уровень окситоцина в плазме крови в первом и третьем триместрах беременности и в первый послеродовой месяц увеличивался, как правило, показывали более высокие оценки по Шкале привязанности матери к плоду (MFAS), чем женщины с пониженной выработкой гормона. Концентрация окситоцина в начале беременности и в послеродовой период значительно коррелировал с демонстрацией привязанности и поведением матери, таким как взгляды на младенца, ласковые прикосновения и частые проверки его состояния. Таким образом, наблюдается синхронность поведения матери и младенца. Кроме того, уровень материнского окситоцина коррелирует с ласковым родительским поведением. Эти данные свидетельствуют о наличии четкой положительной связи между стилем материнства и привязанностью, а также активностью окситоцина у матерей.

Окситоцин называют «гормоном любви» не только из-за действие на отношения ребенка и матери. На ранних стадиях романтических отношений концентрация окситоцина в плазме крови у влюбленных повышена по сравнению с одиночками [5]. Уровень окситоцина в плазме также велик в парах, которые демонстрируют более высокую взаимную взаимность и проводят больше времени, думая о партнере и отношениях. В сценарии конфликта в паре участники проявляли больше эмпатии, если у их партнеров была повышенная концентрация окситоцина в плазме крови. У женщин выражение невербальных признаков принадлежности партнеру положительно коррелирует с выделением окситоцина. У обоих полов поддержка партнера и чувство близости связаны с интенсивной выработкой окситоцина. О влиянии сексуальной активности на высвобождение эндогенного окситоцина свидетельствуют многочисленные исследования, показавшие повышение концентрации окситоцина в плазме после оргазма у людей.

Другая роль окситоцина – поддержание долгосрочных отношений между партерами. Увеличение количества теплых прикосновений и объятий между супругами повышает уровень окситоцина и оказывает благоприятное воздействие на многочисленные системы, чувствительные к стрессу [6], что увеличивает взаимную привязанность. Аналогичным образом действует тесное общение, например, с собственной собакой [7]. Действием окситоцина обусловлена любовь человека к домашним питомцам.

В более широком плане человеческих взаимоотношений, современные концепции человеческой социальности подчеркивают фундаментальную роль окситоцина в формировании и поддержании социальных отношений. С механистической точки зрения, окситоцин, вероятно, модулирует интероцептивные сигналы и самореферентность [5].

В настоящее время раствор окситоцина для инъекций в концентрации 5 МЕ/мл (8,4 мкг/мл) разрешен для применения в РФ в качестве стимулятора родовой деятельности и для лечения гипотонических кровотечений после родов, абортов и кесарева сечения (ЛСР-003483/10). Однократная доза находится в диапазоне 2–10 ME, что зависит от показаний.

Более удобной для применения лекарственной формой является назальный спрей. Сейчас окситоциновый спрей с концентрацией 40 МЕ (67,2 мкг) доступен под торговой маркой Syntocinon^® (производство Defiante Faramaceutica S.A., Германия) [8]. Остановимся на этой форме препарата подробнее.

Окситоцин в форме назального спрея

За последние два десятилетия количество сообщений о модулирующей роли нейропептида окситоцина на социальное поведение неуклонно росло, что стимулировало значительный интерес к его применению в психиатрии. В фундаментальных и клинических исследованиях на людях в основном используются протоколы интраназального применения. Этот подход предполагает, что интраназальное введение повышает уровень окситоцина в центральной нервной системе через прямую доставку из носа в мозг, которая, в свою очередь, воздействует на центральные рецепторы окситоцина [9]. Однако возникали споры о том, попадает ли интраназально введенный окситоцин в мозг по пути «нос–мозг» и приводит ли это к функционально значимому повышению уровня окситоцина в центральной нервной системе.

Большинство исследований указывают на то, что интраназально введенный окситоцин достигает мозга [9]. После внутривенного введения лишь небольшая часть периферического окситоцина проходит через гематоэнцефалический барьер (0,018 %ID/г) [10], по сравнению с интраназальным применением Распределения C_max для миндалевидного тела, гиппокампа и плазмы при назальном введении, как показано на мышах, составляют 5,74, 2,7 и 398 пг, соответственно, тогда как при внутрибрюшинной инъекции – 3,84, 3,27 и 131 пг, соответственно [11]. Следовательно, интраназальный путь гораздо эффективнее доставляет препарат в мозг, чем любой другой. Интраназальное введение стало наиболее часто используемым экспериментальным протоколом для изучения роли окситоцина у человека. Более того, интраназальное введение – это неинвазивный и хорошо переносимый способ доставки лекарств, который в последнее время приобретает все больший интерес для введения психотропных агентов. Зарегистрированное количество побочных эффектов после интраназального введения окситоцина не превышает плацебо ни у детей, ни у взрослых [9].

Клинические испытания

Интраназальный окситоцин и социальное взаимодействие

Доверие является важным аспектом человеческих отношений. У пожилых людей и в супружеских парах в определенных ситуациях доверие может снижаться. Была выдвинута гипотеза, что введение окситоцина способно восстановить доверительные отношения.

Возрастные различия в познавательных и социально-эмоциональных функциях, а также в соответствующих областях мозга могут снижать чувствительность к признакам недостоверности, что влияет на принятие решений, связанных с доверием, и на поведение. В исследовании [12] изучались возрастные различия в активности мозга и поведении во время игры на доверие. В экспериментальной игре участники получали обратную связь о нарушении доверия после половины испытаний. Обратная связь указывала на то, что только 50% денежных вложений в товарищей по игре принесли прибыль. В работе также изучалось влияние интраназального окситоцина. Участники были рандомизированы для самостоятельного введения назального спрея с 24 МЕ окситоцина (по одной затяжке в каждую ноздрю) или плацебо, и оценивалось влияние на решения, связанные с доверием, при старении, исходя из предположений о модулирующей роли окситоцина в ответ на негативные социальные стимулы. Сорок семь молодых и 46 пожилых участников самостоятельно вводили интраназальный окситоцин или плацебо, прежде чем принять участие в игре на доверие, проходя фМРТ. Младшие участники меньше инвестировали в своих партнеров по игре после получения обратной связи о нарушении доверия, в то время как у старших не наблюдалось существенной разницы в инвестициях после нарушения доверия. Окситоцин не модулировал поведенческие эффекты. Однако после нарушения доверительной обратной связи пожилые участники в группе окситоцина показали меньшую активность в левой верхней височной извилине и большую – в левой верхней височной извилине после нарушения доверия. Полученные результаты могут отражать снижение реакции на сигналы о недоверии у пожилых людей. Кроме того, модулирующий эффект окситоцина на активность левой верхней височной извилины у пожилых людей подтверждает дифференцированную по возрасту роль нейропептида в нейронных процессах при старении, в том числе в контексте принятия решений, связанных с доверием.

Романтическая ревность может способствовать сохранению отношений, но после неверности партнера и безвозвратной потери доверия она также может приводить к разрыву. Нейропептид окситоцин может помогать поддержанию социальных связей и уменьшению конфликтов в паре. В исследовании [13] изучили влияние интраназального окситоцина (24 МЕ) на романтическую ревность у мужчин и женщин в воображаемом и реальном контекстах. Семьдесят гетеросексуальных пар приняли участие в межсубъектном эксперименте. Ревность оценивалась, во-первых, в контексте воображаемой неверности партнера, а во-вторых, в игре «Кибербол», где их партнер взаимодействовал преимущественно с незнакомцем-соперником противоположного пола, имитируя исключение партнера, или отвергал нейтрального незнакомца, но не партнера. За 45 минут до начала выполнения заданий испытуемые самостоятельно вводили однократную дозу интраназального препарата окситоцина (24 МЕ; Oxytocin-Spray, Sichuan Meike Pharmaceutical Co., Ltd, Китай; три затяжки по 4 МЕ в каждую ноздрю с промежутком в 30 секунд между каждой затяжкой) или плацебо в соответствии со стандартизированным протоколом. Окситоцин в первую очередь снижал уровень ревности и возбуждения при воображаемой эмоциональной и сексуальной неверности партнера у обоих полов на 3–4 балла; злость уменьшалась на 2 балла, а радость от игры увеличилась на 0,5 балла. Во время игры в кибербол, хотя мужчины и женщины в обеих группах впоследствии реже всего бросали мяч соперничающему незнакомцу, под действием окситоцина у них снизились показатели романтической ревности и возбуждения по отношению к незнакомым игрокам, особенно к сопернику. В совокупности, результаты свидетельствуют о том, что окситоцин может уменьшить негативное эмоциональное воздействие ревности у состоявшихся романтических партнеров, вызванное воображаемой или реальной неверностью, или исключительным социальным взаимодействием с другими людьми. Вероятно, окситоцин способствует поддержанию отношений.

Интраназальный окситоцин и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)

Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) – это расстройство развития, которым страдают до 5,3% детей и 2,5% взрослых в зависимости от страны. Современные фармакологические методы лечения СДВГ основаны на препаратах, направленных на дофаминергическую и норадренергическую системы в лобной коре головного мозга и дофаминергическую систему в базальных ганглиях. Эти препараты эффективны и безопасны для большинства пациентов, в то время как около 20% не переносят текущую терапию или демонстрируют недостаточную эффективность.

Окситоцин в форме назального спрея в настоящее время проходит некоммерческие испытания [14]. Окситоцин (24 МЕ; назальный спрей) находится в фазе 1 для лечения когнитивных аспектов СДВГ у взрослых (NCT03136263). Исследование завершено в 2021 году, но результаты не опубликован. Назальный спрей находится в фазе 2 испытаний по лечения социальных и аффективных аспектов СДВГ у детей (NCT01174355). Исследование завершено в 2019 году, результаты не раскрываются.

Интраназальный окситоцин и расстройства пищевого поведения

В развитых странах ожирение стало эпидемией, приводящей к огромным расходам на здравоохранение для общества и серьезным медицинским осложнениям для отдельных людей. Гомеостатическая регуляция потребления пищи в значительной степени зависит от нисходящего контроля тяги к пище, обусловленной вознаграждением. Исследования на животных показали, что нейропептид окситоцин участвует в регуляции состояния голода и пищевого поведения. В работе [15] провели уравновешенный, двойной слепой, внутрисубъектный эксперимент с применением фМРТ с участием 31 здоровой женщины, которые получили 24 МЕ интраназального окситоцина или плацебо и были дважды просканированы, когда им показывали картинки с изображением вкусной еды. Испытуемых проинструктировали либо представить себе немедленное употребление пищи, либо когнитивно контролировать желание съесть. Результаты свидетельствуют о том, что окситоцин снижал тягу к еде в условиях когнитивного контроля. На нейронном уровне эти результаты сопровождались повышением активности в средней и верхней лобной извилине, прекунеусе и поясной коре под воздействием окситоцина. Интересно, что поведенческий эффект окситоцина коррелировал с вызванными изменениями в префронтальной коре и прекунеусе. В целом, исследование предоставило первые доказательства того, что окситоцин играет ключевую роль в когнитивной регуляции тяги к пище, усиливая активность в широкой нейросети, задействованной в контроле сверху вниз и самореферентной обработке.

В двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании под предлогом изучения влияния окситоцина на различные аспекты сенсорного восприятия 20 мужчинам ввели 24 МЕ окситоцина и через 45 минут провели тест на употребление сладких, соленых и нейтральных закусок [16]. Участники самостоятельно оценивали аппетит, тревожность и другие параметры настроения, после чего их оставили на 10 минут наедине с предварительно взвешенной закуской и предложили угоститься. Чтобы минимизировать влияние голода, обед был предоставлен сразу после введения окситоцина. Окситоцин значительно снижал потребление сладких продуктов (шоколадные бисквиты с 68,7 до 25,1 г; крекеры с 19,4 до 5,7 г; овсяные хлебцы с 5,6 до 3,1 г), а также уменьшал потребление соленых закусок. Отмеченная участниками тревожность не отличалась в разных условиях приема препарата.

В двойном слепом РКИ интраназального окситоцина (24 МЕ 4 раза в день) продолжительностью восемь недель приняли участие 21 пожилой человек (67,5±5,4 лет), страдающий ожирением (30–43 кг/м₂), ведущий сидячий образ жизни (<2 интенсивных физических нагрузок в неделю), с медленной скоростью походки (<1 м/с, косвенный показатель саркопении) [17]. На исходном уровне индекс массы тела (ИМТ) составлял 36,8± 3,6 кг/м₂, жировая масса 46,09± 6,99 кг, тощая масса 50,98± 11,77 кг, глюкоза плазмы натощак (FPG) 92,0 ±8,9 мг/дл, гемоглобин A1c (HbA1c) 5,7%±0,4%, липопротеин низкой плотности (ЛПНП) 111,3 ±41,5 мг/дл, липопротеин высокой плотности (ЛПВП) 47,85± 10,96 мг/дл и триглицериды 140,55± 83,50 мг/дл. Прием окситоцина хорошо переносился без каких-либо значительных побочных явлений. Окситоцин привел к значительному увеличению тощей массы всего тела на 2,25 кг по сравнению с плацебо с тенденцией к снижению жировой массы, а также к уменьшению уровня холестерина ЛПНП в плазме на 19,3 мг/дл по сравнению с плацебо. Значительных изменений в ИМТ, показателях аппетита, гликемии, ЛПВП, триглицеридов в плазме крови и симптомах депрессии не наблюдалось. Это исследование показывает, что окситоцин может быть полезен для лечения саркопенического ожирения у пожилых людей. Прием окситоцина может также обеспечить дополнительные плюсы для сердечно-сосудистой системы.

В перекрестном РКИ интраназального окситоцина в разовой дозе 24 МЕ 10 мужчин с избыточным весом или ожирением выполнили задание «стоп-сигнал», оценивающее способность и стратегию подавления поведенческих импульсов, в котором они выполняли задание на выбор реакции (задание «иди»), но должны были воздержаться от ответа, когда их попросили (задание «стоп») [18]. Была выдвинута гипотеза, что окситоцин улучшит подавление поведенческих импульсов. После приема окситоцина, по сравнению с плацебо, участники увеличили время реакции в задании «иди» (среднее [M] = 936 миллисекунд против 833 миллисекунд) и показали меньше ошибок при остановке (M = 36,41% против 41,15%). Таким образом, окситоцин вызывает усиление проактивного контроля над поведением, что указывает на его потенциальную роль в анорексигенных при ожирении у человека.

Повышение уровня эндогенного окситоцина связано с тревогой и уменьшением размера порции пищи, поэтому эффекты интраназального окситоцина были изучены для управления потреблением пищи и тяги к ней. Систематический обзор от 2021 года и метаанализ данных 12 РКИ с 266 нормальными и 157 участниками с психиатрическими диагнозами показал, что однократная доза окситоцина вызывала значительное снижение потребления пищи у непсихиатрических субъектов, но не было обнаружено эффектов при нервной анорексии, нервной булимии, расстройстве переедания и шизофрении [19]. Анализ продуктов питания также показал, что потребление шоколадного печенья у непсихиатрических испытуемых было снижено. Авторы пришли к выводу, что однократная доза 24 МЕ интраназального окситоцина значительно снижает потребление пищи у лиц, не страдающих психическими расстройствами.

Интраназальный окситоцин в лечении расстройств аутистического спектра

Поскольку окситоцин играет важную роль в формировании и поддерживании отношений между людьми, предполагается, что его введение может облегчить симптомы расстройств аутистического спектра, связанные с социальной коммуникацией.

В пилотном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании интраназального окситоцина в сравнении с плацебо 19 взрослых с расстройства аутистического спектра (16 мужчин; 33,20±13,29 лет) были рандомизированы в группу приема 24 МЕ окситоцина или плацебо утром и днем в течение шести недель [20]. В эксперименте проводились измерения социальной функции и познавательных способностей (диагностический анализ невербальной точности) и повторяющегося поведения (шкала повторяющегося поведения Revised). Вторичные показатели включали шкалу социальной отзывчивости, тест «Чтение мыслей по глазам», Йельскую шкалу обсессивно-компульсивных расстройств Брауна – субшкала компульсии и качество жизни (опросник качества жизни Всемирной организации здравоохранения – эмоциональная/социальная субшкала). После коррекции исходных различий не было обнаружено значительных изменений в первичных показателях, однако результаты показали улучшение через шесть недель в показателях социального взаимодействия (тест «Чтение мыслей по глазам») на 22%. Субъективное качество жизни улучшилось на 9,5%.

В рандомизированном, плацебо-контролируемом, внутрисубъектном, перекрестном исследовании [21] группа из 14 человек с синдромом Аспергера и 14 нейротипичных контрольных участников выполняли задания на сопоставление лиц и домов во время функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ). Были проверены эффекты однократной дозы 24 МЕ интраназально введенного окситоцина. Под действием плацебо группа c синдромом Аспергера показала снижение активности в правой миндалине, веретенообразной извилине и нижней затылочной извилине на ~25–30% по сравнению с контрольной группой во время распознания лиц. После лечения окситоцином активность правой миндалины на лицевые стимулы в группе c синдромом Аспергера увеличилась на ~70%. Эти результаты показывают, что окситоцин повышает значимость социальных стимулов при синдроме Аспергера и предполагают, что окситоцин может способствовать распознанию лица и зрительному контакту у людей с расстройства аутистического спектра.

Рандомизированное, плацебо-контролируемое, внутрисубъектное, перекрестное исследование интраназального окситоцина в сравнении с плацебо проведено у 13 нейротипичных взрослых и 16 человек с расстройствами аутистического спектра [22]. Испытуемые были рандомизированы в группу получения 24 МЕ интраназального окситоцина или плацебо в разные дни. В исследовании проводились две экспериментальные сессии, разделенные недельным интервалом. Окситоцин и плацебо вводились интраназально за час до начала слухового эксперимента. Участники самостоятельно под наблюдением врача вводили по три затяжки окситоцина в каждую ноздрю (Syntocinon-Spray, Novartis, Базель, Швейцария); каждая затяжка содержит 4 МЕ окситоцина; всего 24 МЕ окситоцина или плацебо. Затем добровольцы пассивно слушали человеческие и нечеловеческие аффективные звуки, в то время как в качестве индикатора спонтанной ориентации измерялись реакции кожной проводимости (SCR) и изменения в сужении периферических кровеносных сосудов. Окситоцин усиливал разницу между SCR на человеческие и нечеловеческие звуки в группах нейротипичных и аутистических участников (F(1,56) = 6.046, p = 0.017). Анализ коэффициентов корреляции показал значительные корреляции между разницей SCR и оценками по подшкалам «внимание к деталям» и «социальные навыки» коэффициента аутистического спектра, а также индексом межличностной реактивности и шкалой социального функционирования в группе с расстройствами аутистического спектра. Окситоцин хорошо переносился, серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было. Разница в SCR предполагает, что назальный спрей окситоцина может улучшить поведение ориентации на звуки человека в присутствии других звуков окружающей среды у взрослых людей с расстройства аутистического спектра.

В работе [23] было показано, что интраназальный окситоцин улучшает функционирование социальной коммуникации у людей с расстройством аутистического спектра. В исследовании использовали задачу задержки поощрения для изучения влияния одной дозы интраназального окситоцина в сравнении с плацебо на нейронные реакции на социальное и несоциальное вознаграждение у детей с расстройствами аутистического спектра. В РКИ участвовали 28 детей и подростков (возраст 13,43±2,36 года) прошли два сканирования фМРТ, одно после интраназального введения окситоцина и одно после введения плацебо. Окситоцин (Syntocinon^®) и соответствующий раствор, не содержащий лекарств, вводились участникам в дозе 24 МЕ поочередными инсуффляциями в ноздри (всего шесть затяжек) в течение нескольких минут. Во время обеих сессий сканирования подростки выполняли социальные и несоциальные задания на задержку стимула. Во время предвкушения несоциального вознаграждения наблюдалась большая активация в правом ядре аккумбенса (NAcc), левой передней поясной коре (ACC), двусторонней орбитальной лобной коре (OFC), левой верхней лобной коре и правом лобном полюсе (FP) в условиях введения окситоцина по сравнению с плацебо. В то же время, во время предвкушения и получения социального вознаграждения не наблюдалось значительного увеличения активации мозга после приема окситоцина. Основной эффект при измерении доверия заключался в том, что участники чаще оценивали лица как более заслуживающие доверия при оценке после сканирования (M = 5,07; SD = 1,59) по сравнению с оценкой до сканирования (M = 4,86; SD = 1,63), независимо от условий лечения. Кроме того, участники воспринимали лица в момент оценки после сканирования (M = 5,04; SD = 1,75) как более возбуждающие, чем лица в момент оценки до сканирования (M = 4,91; SD = 1,80) во всех группах лечения. Эффекты интраназального введения окситоцина наблюдались в основном во время обработки несоциальных стимулов. Эти результаты имеют значение для понимания влияния окситоцина на нейронные системы, обрабатывающие вознаграждения, а также для экспериментальных испытаний новых методов лечения расстройств аутистического спектра и устранения нарушений социальной коммуникации.

В метаанализе 28 РКИ (726 пациентов) [24], проведенном в 2021 году, было показано, что интраназальный окситоцин способствует социальному функционированию при расстройствах аутистического спектра. Результаты подтверждают, что назальный прием окситоцина может рассматриваться как эффективное лечение некоторых основных аспектов аутизма.

Дозировки, побочные эффекты и безопасность

Исследование диапазона доз является важнейшим и недостаточно раскрытым моментом исследований окситоцина [9]. Некоторые незначительные эффекты могут быть обусловлены неправильной дозировкой, а не отсутствием эффективности. Более высокие дозы могут также привести к оккупации рецепторов вазопрессина, что может способствовать наблюдаемым поведенческим и побочным эффектам. Чтобы лучше понять дозовую реакцию, исследователи составили карту функциональных субстратов всего мозга, задействованных интраназальным окситоцином у мышей, и продемонстрировали быструю и устойчивую активацию в областях с высокой плотностью окситоциновых рецепторов, включая ключевые области, участвующие в социальном и эмоциональном поведении. Важно, что различная региональная динамика, вызванная интраназальным окситоцином, была дозоинвариантной между низкой дозой (т. е., 0,33 мкг/мышь) и дозой, которая была в четыре раза выше (1,33 мкг/мышь). Низкая доза окситоцина равна 52,8 мкг (26,4 МЕ) у человека (в пересчете на вес, 30 г/мышь ~ 60 кг/человек).

В исследованиях интраназального окситоцина у человека в основном используются дозы от 20 до 48 МЕ, причем в большинстве случаев используется 24 МЕ, и изучаются поведенческие и нейронные эффекты в течение 20–90 минут после введения препарата. В исследованиях на детях дозы часто корректируются в зависимости от массы тела, однако в настоящее время не существует четких рекомендаций о том, какие дозировки следует использовать при таком подходе.

В целом, появляющиеся данные свидетельствуют о дифференцированном влиянии дозы окситоцина на реакции мозга и поведение, с оговоркой, что различные устройства введения, исследуемые социальные когнитивные сферы, пол, время или психическое состояние человека могут по-разному влиять на реакцию.

Среди участников испытаний отмечались незначительные побочные эффекты после применения интраназального окситоцина: раздражение или заложенность носа, слезотечение, насморк, головная боль или поведенческие нарушения.

Заключение

Данные современных исследований свидетельствуют о том, что окситоцин достигает мозга в биологически и поведенчески значимых количествах после интраназального введения. В последнее время в области исследований окситоцина все чаще применяются более строгие методологические практики, включая репликацию результатов на сравнительно больших выборках. Несмотря на отсутствие полного представления о биологических механизмах сигнальных путей окситоцина у человека и точной роли пептида в социальном поведении и познании, исследования свидетельствуют о потенциальном использовании препарата в качестве новой терапевтической стратегии при психических расстройствах, характеризующихся социальной дисфункцией. О растущем клиническом интересе говорит не только увеличение числа исследований, но и неконтролируемое использование окситоцина для лечения психических расстройств. Острая потребность в терапевтическом средстве для лечения социальной дисфункции вызывает интерес обывателей к этому средству.

Результаты исследований показали, что назальный окситоцин способствует более доверительным отношениям, особенно у пожилых людей, а также между супругами. Последнее проявляется в снижении ревности. Кроме того, окситоцин улучшает самоконтроль приема пищи и снижает тягу к перекусам, особенно сладостями, что может быть полезно при ожирении и расстройствах пищевого поведения.

Окситоцин интенсивно исследуется для лечения расстройств аутистического спектра у детей и взрослых. После применения препарата пациенты лучше распознают лица и выражаемые ими эмоции, а также улучшает социальные навыки и субъективное качество жизни. Введение назального окситоцина способствует Окситоцин в настоящее время находится в фазах 1 и 2 клинических испытаний по лечению синдрома дефицита внимания с гиперактивностью.

Необходимы дальнейшие исследования для систематической оценки связи доза–ответ и времени действия интраназального окситоцина в различных популяциях и контекстах для достижения желаемых поведенческих эффектов, особенно у детей.

1.         Sewald, N., Jakubke, H.-D., Peptides from A to Z. A Concise Encyclopedia. 2008, Darmstadt: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. p. 400.

2.         Kastin, A., Handbook of biologically active peptides. 2 ed. 2013, San Diego: Academic press. p. 2033.

3.         Vigneaud, V.d., Ressler, C., Swan, C.J.M., Roberts, C.W., Katsoyannis, P.G., Gordon, S., The synthesis of an octapeptide amide with the hormonal activity of oxytocin. Journal of the American Chemical Society, 1953. 75(19): p. 4879-4880. DOI: 10.1021/ja01115a553.

4.         Nagasawa, M., Okabe, S., Mogi, K., Kikusui, T., Oxytocin and mutual communication in mother-infant bonding. Frontiers in Human Neuroscience, 2012. 6: p. 31.

5.         Hurlemann, R., Scheele, D., Dissecting the Role of Oxytocin in the Formation and Loss of Social Relationships. Biological Psychiatry, 2016. 79(3): p. 185-193. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.05.013.

6.         Holt-Lunstad, J., Birmingham, W.A., Light, K.C., Influence of a “Warm Touch” Support Enhancement Intervention Among Married Couples on Ambulatory Blood Pressure, Oxytocin, Alpha Amylase, and Cortisol. Psychosomatic Medicine, 2008. 70(9).

7.         Miller, S.C., Kennedy, C.C., DeVoe, D.C., Hickey, M., Nelson, T., Kogan, L., An Examination of Changes in Oxytocin Levels in Men and Women Before and After Interaction With a Bonded Dog. Anthrozoös, 2009. 22(1): p. 31-42. DOI: 10.2752/175303708X390455.

8.         Syntocinon Nasal Spray. 2020; Available from: https://www.unitedpharmacies-uk.md/Syntocinon-Spray-Oxytocin-40iu-5mL-p-958.html.

9.         Quintana, D.S., Lischke, A., Grace, S., Scheele, D., Ma, Y., Becker, B., Advances in the field of intranasal oxytocin research: lessons learned and future directions for clinical research. Molecular Psychiatry, 2021. 26(1): p. 80-91. DOI: 10.1038/s41380-020-00864-7.

10.       Kang, Y.-S., Park, J.-H., Brain uptake and the analgesic effect of oxytocin— Its usefulness as an analgesic agent. Archives of Pharmacal Research, 2000. 23(4): p. 391. DOI: 10.1007/BF02975453.

11.       Smith, A.S., Korgan, A.C., Young, W.S., Oxytocin delivered nasally or intraperitoneally reaches the brain and plasma of normal and oxytocin knockout mice. Pharmacological Research, 2019. 146: p. 104324. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104324.

12.       Frazier, I., Lin, T., Liu, P., Skarsten, S., Feifel, D., Ebner, N.C., Age and intranasal oxytocin effects on trust-related decisions after breach of trust: Behavioral and brain evidence. Psychol Aging, 2021. 36(1): p. 10-21. DOI: 10.1037/pag0000545.

13.       Zheng, X., Xu, X., Xu, L., Kou, J., Luo, L., Ma, X., Kendrick, K.M., Intranasal oxytocin may help maintain romantic bonds by decreasing jealousy evoked by either imagined or real partner infidelity. Journal of psychopharmacology (Oxford, England), 2021. 35(6): p. 668-680. DOI: 10.1177/0269881121991576.

14.       Pozzi, M., Bertella, S., Gatti, E., Peeters, G.G.A.M., Carnovale, C., Zambrano, S., Nobile, M., Emerging drugs for the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). Expert Opinion on Emerging Drugs, 2020. 25(4): p. 395-407. DOI: 10.1080/14728214.2020.1820481.

15.       Striepens, N., Schröter, F., Stoffel-Wagner, B., Maier, W., Hurlemann, R., Scheele, D., Oxytocin enhances cognitive control of food craving in women. Human Brain Mapping, 2016. 37(12): p. 4276-4285. DOI: https://doi.org/10.1002/hbm.23308.

16.       Burmester, V., Higgs, S., Terry, P., Rapid-onset anorectic effects of intranasal oxytocin in young men. Appetite, 2018. 130: p. 104-109. DOI: https://doi.org/10.1016/j.appet.2018.08.003.

17.       Espinoza, S.E., Lee, J.L., Wang, C.-P., Ganapathy, V., MacCarthy, D., Pascucci, C., Musi, N., Volpi, E., Intranasal Oxytocin Improves Lean Muscle Mass and Lowers LDL Cholesterol in Older Adults with Sarcopenic Obesity: A Pilot Randomized Controlled Trial. Journal of the American Medical Directors Association, 2021. 22(9): p. 1877-1882.e1872. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jamda.2021.04.015.

18.       Plessow, F., Marengi, D.A., Perry, S.K., Lawson, E.A., Oxytocin Administration Increases Proactive Control in Men with Overweight or Obesity: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Crossover Study. Obesity (Silver Spring, Md.), 2021. 29(1): p. 56-61. DOI: 10.1002/oby.23010.

19.       Chen, C.-Y., Chiang, Y.-C., Kuo, T.-C., Tam, K.-W., Loh, E.-W., Effects of intranasal oxytocin in food intake and craving: A meta-analysis of clinical trials. Clinical Nutrition, 2021. 40(10): p. 5407-5416. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2021.08.011.

20.       Anagnostou, E., Soorya, L., Chaplin, W., Bartz, J., Halpern, D., Wasserman, S., Wang, A.T., Pepa, L., Tanel, N., Kushki, A., Hollander, E., Intranasal oxytocin versus placebo in the treatment of adults with autism spectrum disorders: a randomized controlled trial. Molecular Autism, 2012. 3(1): p. 16. DOI: 10.1186/2040-2392-3-16.

21.       Domes, G., Heinrichs, M., Kumbier, E., Grossmann, A., Hauenstein, K., Herpertz, S.C., Effects of Intranasal Oxytocin on the Neural Basis of Face Processing in Autism Spectrum Disorder. Biological Psychiatry, 2013. 74(3): p. 164-171. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2013.02.007.

22.       Lin, I.F., Kashino, M., Ohta, H., Yamada, T., Tani, M., Watanabe, H., Kanai, C., Ohno, T., Takayama, Y., Iwanami, A., Kato, N., The effect of intranasal oxytocin versus placebo treatment on the autonomic responses to human sounds in autism: a single-blind, randomized, placebo-controlled, crossover design study. Molecular Autism, 2014. 5(1): p. 20. DOI: 10.1186/2040-2392-5-20.

23.       Greene, R.K., Spanos, M., Alderman, C., Walsh, E., Bizzell, J., Mosner, M.G., Kinard, J.L., Stuber, G.D., Chandrasekhar, T., Politte, L.C., Sikich, L., Dichter, G.S., The effects of intranasal oxytocin on reward circuitry responses in children with autism spectrum disorder. Journal of Neurodevelopmental Disorders, 2018. 10(1): p. 12. DOI: 10.1186/s11689-018-9228-y.

24.       Huang, Y., Huang, X., Ebstein, R.P., Yu, R., Intranasal oxytocin in the treatment of autism spectrum disorders: A multilevel meta-analysis. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2021. 122: p. 18-27. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2020.12.028.