Нейрохакинг. Нейропептиды на основе ангиотензина IV. Деменция. Dihexa (Дигекса)

Пептиды группы IGF – допинг и потенциальное лекарство
30.11.2019
Пептид P21 и деменция
27.12.2019

(Ангиотензин, RAS, ангиотензина IV, Nle1-Ang IV, Dihexa, память, деменция, синаптогенез, болезнь Альцгеймера и Паркинсона, BDNF, AngIV/AT4, HGF/cMet, нейрохакинг)

Ангиотензин является гормоном олигопептидного строения и входит в состав ренин-ангиотензиновой-альдостероновой системы (RAS). Образуется из препротеина ангиотензиногена. Ангиотензины синтезируются в тканях и органах. Наиболее изученными функциями данных пептидов является регуляция состояния сердечно-сосудистой системы, водно-солевого обмена и артериального давления. Ангиотензин не проявляет особой активности при запуске гипоксического механизма, но при всём при этом может вызывать ряд компенсаторно-приспособительных реакций при гипоксии, что было показано на крысах [1]. За последние полтора десятилетия появление множества результатов доклинических и клинических исследований показало, что система RAS, которая очень важна для регуляции артериального давления и сердечно-сосудистых заболеваний, требует тщательного рассмотрения в патогенезе болезни Альцгеймера, которая представляет собой наиболее распространенную форму деменции с характерными невропатологическими признаками. В настоящее время обнаружено, что многочисленные компоненты RAS изменяются при болезни Альцгеймера, так что многофункциональный и мощный вазоконстрикторный ангиотензин II и аналогично действующий ангиотензин III значительно изменяются за счет других сигнальных пептидов RAS, которые, как считается, способствуют нейрональной и когнитивной функции. В совокупности эти изменения могут вносить вклад во многие нейропатологические признаки болезни Альцгеймера, а также в наблюдаемые прогрессирующие нарушения когнитивной функции. [2]

RAS связана с синтезом вазоконстрикторного ангиотензина II I-ангиотензинпревращающим ферментом (ACE) и, возможно, ангиотензином III и ангиотензином IV последовательным действием аминопептидаз-A и -N на ангиотензин II и ангиотензин III, соответственно. В результате, передача сигналов через рецептор ангиотензина II типа I (AT1R). Считается, что передача сигналов через AT1R является основным сигнальным процессом в RAS, который повышает кровяное давление. Напротив, стимуляция рецептора ангиотензина II типа 2 (AT2R) ангиотензином II служит для противодействия эффектам AT1R. Действие лекарств, обычно используемых для лечения гипертонии, направлено на уменьшение образования ангиотензина II, тогда как антагонисты рецептора ангиотензина служат для ингибирования связывания ангиотензина II с AT1R и вместо этого способствуют стимуляции вазодилататорной индукции AT2R ангиотензином II. «Регуляторный RAS» играет ту же роль, что и AT2R в снижении артериального давления, однако это достигается за счет влияния II-ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) на ангиотензин II с образованием ангиотензина 1-7, который также может связывать AT2R или свой собственный рецептор Mas (MasR), снижая кровяное давление. Примечательными, но, возможно, менее известными функциями RAS являются воздействия на нейронные сигнальные пути, которые могут способствовать обучению и памяти. Последнее связано с различными пептидами, связывающимися с рецептором IRAP (или рецептором ангиотензина II типа IV (AT4R)), AT1R и MasR, соответственно [2].

Механизм образования данных пептидов основан на последовательном отщеплении концевых аминокислотных последовательностей протеина. Так, ангиотензин I образуется путём ферментативного отщепления N-концевого сегмента ангиотензиногена Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu, а ангиотензин II — С-концевого пептида, формируя при этом октапептид Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe [3]. Далее, под действием аминопептидаз, также идёт отщепление аминокислот с N-конца, в результате чего ангиотензин II превращается в ангиотензин III (Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe), который схож с ним по активности, но концентрация его обычно в 4 раза меньше. И, наконец, гексапептид ангиотензин IV (Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe), образуется по аналогичному механизму.

Наглядно, это может быть представлено следующей схемой:

Ангиотензин + ренин →Ангиотензин I

Ангиотензин I + Ангиотензинпревращающий фермент → Ангиотензин II

Ангиотензин II + Аминопептидаза А → Ангиотензин III

Ангиотензин III + Аминопептидаза N → Ангиотензин IV