Пептид P21 – потенциальный препарат для лечения болезни Альцгеймера

В настоящее время, ввиду увеличения продолжительности жизни в развитых странах, и, как следствие, улучшения её качества, учёные-медики занимаются разработкой препаратов, позволяющих эффективно бороться с болезнью Альцгеймера (сенильной деменцией). В этом направлении, при разработке фармакологического лечения, одной из главных проблем является выбор терапевтической цели [1].

За последнее десятилетние стало известно, что «пептид 6» (Ac-VGDGGLFEKKL-NH₂) и его усечённый вариант «пептид 6С» (Ac-DGGL-NH₂) способны стимулировать гиппокамп, усиливая обучаемость и память, улучшать нейрогенез и пластичность нейронов. Испытания проводились на мышах, которым вводили подкожные имплантаты пептида 6С на протяжении 30 дней, и помещали их в условия теста на обучаемость животного ориентироваться в пространстве (водный лабиринт с подводной платформой). Согласно данному исследованию, мыши, получавшие пептиды, показали лучшие результаты по сравнению с контрольной группой [2, 3]. Пептиды отличаются хорошей биодоступностью, но в то же время системная деградация за счет протеаз и относительно плохая проницаемость через гематоэнцефалический барьер создают ряд неудобств.

Ключом к решению этих проблем стало введение в молекулу пептида адамантан-замещённых аминокислот. Благодаря высокой липофильности увеличивается проницаемость через гематоэнцефалический барьер, а также блокируется ферментативная деградация модифицированного пептида.

С использованием данного подхода было разработано пептидергическое соединение Ac-DGGL^AG-NH₂ – P21 (P021), которое получают путём присоединения неприродной аминокислоты на основе адамантана к свободной аминогруппе молекулы белка Ac-DGGL-NH₂ (пептид 6С) посредством методов твердофазного пептидного синтеза (Рис. 1) [4].

Рисунок 1

В ходе исследований было выявлено, что Р21 может усиливать некоторые когнитивные механизмы, такие как распознавание объекта (на 20 % по сравнению с плацебо) и пространственную память. Испытания на мышах показывают, что при введении Р21 ускоряется запоминание объекта, т.е. улучшается производительность кратковременной памяти. При этом, не было замечено каких-либо побочных эффектов.

Также P21 положительно повышал уровни синаптофизина и синапсина I (протеинов, регулирующих процесс выброса нейромедиаторов в синапсах). Это говорит о том, что P21 оказал благотворное влияние на синаптическую пластичность, увеличив пресинаптическое высвобождение нейротрансмиттеров. Такое действие повышает эффективность нейронной сети, отвечающей за обработку стимулов, хранения или вспоминания  информации. В работе [4]   наблюдали, что P21 увеличивает пролиферацию клеток-предшественников нейронов, а также дифференцировку нейронов. Таким образом, благодаря нейрогенной активности P21 увеличил запас функциональных нейронов в зубчатой фасции гиппокампа мышей (примерно, на 30 %), которые потенциально могут быть привлечены в нейронные сети обработки информации.

Интересные результаты получены в работе [5] на животной модели синдрома Дауна. Было показано, что пренатальное и раннее постнатальное лечение с помощью пептида P21 (P021), устраняло задержку развития у мышат и альцгеймер-подобных гиппокампозависимых нарушений памяти во взрослом возрасте у мышей Ts65Dn (трансгенная мышиная модель). Индекс различения составлял 38,8 % у мышей, получавших P21 4–5 дней, против 25,7 % в контрольной группе трансгенных мышей. Кроме того, лечение предотвращало дефицит пресинаптического белка, снижало активность гликогенсинтазинкиназы-3-бета (GSK3β) и повышало уровни маркеров синаптической пластичности, включая нейротрофический фактор мозга (BNDF) и фосфорилированный CREB, как у молодых (3-недельного возраста), так и у взрослых (~ 7-месячные) мышей Ts65Dn. Мышам Ts65Dn вводили с 8 эмбриональных суток (матерям) до 21 послеродового дня P21 в дозе 200 нмоль/г с пищей. Эти данные предоставляют новые доказательства того, что предоставление нейротрофической поддержки во время раннего развития головного мозга может предотвратить задержку развития и альцгеймер-подобное ухудшение памяти в мышиной модели синдрома Дауна.

Подобные вышеописанным результаты получены при введении мышам с пищей 60 нмоль/г [6].

В недавнем обзоре [7], посвященном активности P21, подчеркивают, что нейротрофическое соединение P21 может усиливать нейрогенез и синаптическую пластичность, улучшать когнитивные функции и снижать когнитивные нарушения на мышиной модели болезни Альцгеймера, на крысиной модели спорадической болезни Альцгеймера, на крысиной модели когнитивного старения и на мышиной модели легкой черепно-мозговой травмы. Авторы показывают, что ранняя терапия с нейротрофическим соединением P21 может предотвратить потерю синапсов и нейронов, когнитивные нарушения и снизить смертность в трансгенной мышиной модели болезни Альцгеймера.

Для лечения болезни Альцгеймера важно разработать эффективный препарат. Начало терапии, особенно на предшествующей или очень ранней стадии развития заболевания в течение периода синаптической и нейрональной компенсации, когда мозг все еще обладает способностью к самовосстановлению, является многообещающим терапевтическим подходом. Благоприятный терапевтически эффект P21, вероятно, включает в себя усиление нейрональной связности. В заключении, можно сказать, что Р21 способен сыграть решающую роль в потенциальном лечении нейродегенерации при болезни Альцгеймера [7-9]. Данный пептид обладает уникальным терапевтическим потенциалом и требует скорейшего проведения клинических испытаний на человеке.

1 Iqbal K., Grundke-Iqbal I. Developing pharmacological therapies for Alzheimer disease // Cellular and Molecular Life Sciences — 2007. — Vol. 64, No. 17. P. 2234-2244.

2 Chohan M. O., Li B., Blanchard J., Tung Y.-C., Heaney A. T., Rabe A., Iqbal K., Grundke-Iqbal I. Enhancement of dentate gyrus neurogenesis, dendritic and synaptic plasticity and memory by a neurotrophic peptide // Neurobiology of Aging — 2011. — Vol. 32, No. 8. P. 1420-1434.

3 Blanchard J., Chohan M. O., Li B., Liu F., Iqbal K., Grundke-Iqbal I. Beneficial effect of a CNTF tetrapeptide on adult hippocampal neurogenesis, neuronal plasticity, and spatial memory in mice // Journal of Alzheimer’s Disease — 2010. — Vol. 21, No. 4. P. 1185-1195.

4 Li B., Wanka L., Blanchard J., Liu F., Chohan M. O., Iqbal K., Grundke-Iqbal I. Neurotrophic peptides incorporating adamantane improve learning and memory, promote neurogenesis and synaptic plasticity in mice // FEBS letters — 2010. — Vol. 584, No. 15. P. 3359-3365.

5 Kazim S. F., Blanchard J., Bianchi R., Iqbal K. Early neurotrophic pharmacotherapy rescues developmental delay and Alzheimer’s-like memory deficits in the Ts65Dn mouse model of Down syndrome // Scientific Reports — 2017. — Vol. 7, No. 1. P. 45561.

6 Baazaoui N., Iqbal K. Prevention of dendritic and synaptic deficits and cognitive impairment with a neurotrophic compound // Alzheimer’s Research & Therapy — 2017. — Vol. 9, No. 1. P. 45.

7 Baazaoui N., Iqbal K. A novel therapeutic approach to treat Alzheimer’s disease by neurotrophic support during the period of synaptic compensation // Journal of Alzheimer’s Disease — 2018. — Vol. 62, No. 3. P. 1211-1218.

8 Li B., Yamamori H., Tatebayashi Y., Shafit-Zagardo B., Tanimukai H., Chen S., Iqbal K., Grundke-Iqbal I. Failure of Neuronal Maturation in Alzheimer Disease Dentate Gyrus // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology — 2008. — Vol. 67, No. 1. P. 78-84.

9 Jin K., Peel A. L., Mao X. O., Xie L., Cottrell B. A., Henshall D. C., Greenberg D. A. Increased hippocampal neurogenesis in Alzheimer's disease // Proceedings of the National Academy of Sciences — 2004. — Vol. 101, No. 1. P. 343.