Нейропептид давунетид (NAP) действует множеством различных способов и укрепляет микротрубочки, что оказывает нейропротекторное действие на мозг. Доклинические исследования показали эффективность давунетида при когнитивных нарушениях, вызванных различными неблагоприятными воздействиями. Проведен ряд клинических исследований давунетида при прогрессирующем надъядерном параличе, шизофрении или легком когнитивном расстройстве. 

Общая характеристика

Давунетид (Davunetide, AL-108, NAP, NAP peptide; NAPVSIPQ, Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln, AL-108; Davunetide trifluoroacetate salt, CAS 211439-12-2)

Нейропротекторный белок ADNP был открыт в лаборатории Илланы Гозес (Тель-Авивский университет, Израиль) в рамках сотрудничества с лабораторией Дугласа Бреннемана [1]. Первоначально команда выделила нейропротекторные белки из культуральной среды астроцитов, подвергшихся воздействию вазоактивного кишечного пептида (VIP). Рабочая гипотеза заключалась в том, что нейронный VIP активирует клетки мозга, астроциты, для поддержания нейронов, усиливая перекрестное взаимодействие между нейронами и глией. Так был открыт нейротрофический фактор, зависящий от активности (ADNF). При изучении структуры ADNF идентифицировали небольшой пептид ADNF-9 (SAL), который представляет собой самый маленький эпитоп в ADNF, обладающий мощными нейропротекторными свойствами. Антитела к ADNF, распознающие ADNF-9, в дальнейшем использовались для идентификации аналогичных эпитопов в других белках, что позволило идентифицировать и выделить ADNP путем клонирования экспрессии из клеток тератокарциномы мыши P19, индуцированных для дифференциации в нейроны и глиальные клетки. Затем был определен эпитоп ADNF-9 (SALLRSIPA), дальнейший анализ пептидной структуры привел к открытию NAP (NAPVSIPQ), который позже получил общее название давунетид [1]. Общие аминокислоты ADNF-9 и NAP выделены жирным шрифтом.

Первоначально было показано, что NAP обеспечивает широкий спектр нейрозащиты [1, 2]. Затем обнаружили, что пептид взаимодействует с микротрубочками [3], с повышенным взаимодействием со специфическим для нейронов изотипом тубулина бета III [4]. Активность NAP на субстехиометрических уровнях позволила предположить, что он не может заменить ни один известный белок, связанный с микротрубочками, или действовать аналогично любому известному препарату с такой активностью. NAP также проявляет нейротрофическую активность, усиливая рост нейритов in vitro и защищая синаптические структуры in vivo [5]. Он также обеспечивает защиту астроцитов как in vitro, так и in vivo, что свидетельствует о широких нейропротекторных возможностях NAP (давунетида). Более поздние публикации 2009–2011-ых годов еще больше расширили сферу нейропротекции NAP.

Давунетид разрабатывался компанией Allon Therapeutics, расположенной в Ванкувере, Канада. Компания Allon стала неплатежеспособной и в июле 2013 года была приобретена канадской фармацевтической компанией Paladin Labs. Родственные давунетиду продукты включают NAP-подобные пептиды, полученные из тубулина или тау-белка, NAP альфа-аминоизомасляной кислоты (IsoNAP), полностью d-аминокислотный NAP, и ADNF-9, также известный как SAL, и четырехаминокислотный пептид SKIP с улучшенной биодоступностью [6-9]. Все они демонстрируют доклиническую эффективность. 

Механизм действия 

Нейропротекторная активность NAP была подтверждена в более чем 50 различных модельных системах. ADNP взаимодействует с белками EB микротрубочек, в частности, EB1 и EB3, причем связывание EB3 усиливается NAP [10]. Это влияние на динамику микротрубочек приводит белок тау в движение по стволу микротрубочек и NAP защищает тау от гиперфосфорилирования, неправильного фолдинга и связанной с этим нейродегенерации [11]. Избыточное фосфорилирование тау-белка при болезни Альцгеймера и ряда нейродегенеративных заболеваниях ведет к образованию нейрофибриллярных клубков, таким образом препятствуя стабилизации микротрубочек. Действие NAP также выражается в защите от снижения аксонального транспорта, улучшении синаптической пластичности и защите от апоптоза. Защита микротрубочек коррелирует с усилением аутофагии и нейропротекцией, что подтверждается клиническими испытаниями на людях.

Доклинические исследования

Опубликованные данные, подтверждающие терапевтический потенциал давунетида, варьируются от отчетов о нейропротекции in vitro против амилоида Aβ, вирусов и окислительного стресса до нейропротекции в моделях инсульта и гипоксии у грызунов. Считается, что NAP модулирует пул микротрубочек в нейронах, но точный механизм его действия не ясен. В качестве потенциальных механизмов были предложены ингибирование запрограммированной клеточной смерти и коррекция митохондриальной дисфункции.

В крысиной модели токсичности каиновой кислоты, имитирующей эпилепсию, было показано, что введение давунетида защищает от вызванной каиновой кислотой гибели нейронов гиппокампа (CA3) [12]. Эти результаты расширяют сферу нейропротекторного действия давунетид и показывают параллельную регуляцию ключевых генов, связанных с проконвульсивными свойствами и длительными изменениями, лежащими в основе эпилептического состояния. 

У мышей со сверхэкспрессией альфа-синуклеина – модель идиопатической болезни Паркинсона – интраназальный давунетид (NAP) улучшил двигательную функцию и уменьшил количество включений альфа-синуклеина; эти исследования in vivo были проведены в сотрудничестве с MF Chesselet, UCLA и AllonTherapeutics [13].

 В мышиной модели поражения мозга, имитирующего церебральный паралич, давунетид мощно защищает от вызванного иботенатом эксайтотоксического повреждения в кортикальной пластине и белом веществе мышей P5, а также от поражения мозга мышей P0 [14]. Здесь механизм защиты включает путь PI-3K/Akt в кортикальной пластинке или как PI-3K/Akt, так и MAPK/MEK1 киназы в белом веществе. 

Давунетид связан с памятью и познанием у мышей. Генетическое нарушение выработки NAP ухудшает показатели в водном лабиринте Морриса, а интраназальное введение давунетида, как сообщается, обращает этот эффект. В тройной трансгенной мышиной модели болезни Альцгеймера NAP снижал накопление амилоида и гиперфосфорилирование тау-белка и улучшал показатели в водном лабиринте Морриса [15, 16]. Сообщалось, что давунетид защищает фенотип дисфункции нейронов в модели тауопатии на мухах [17].

Нейропротекторный эффект давунетида также проявляется при лазерно-индуцированных поражениях сетчатки у крыс. Интравитреальное введение NAP оказывает ранний краткосрочный эффект, тогда как эффект системного введения является отсроченным и длительным [18]. 

Давунетид предохраняет от снижения когнитивных функций в крысиной модели диабета, в сочетании со структурной защитой мозга, защитой глиальных клеток от апоптоза и от потери синапсов (экспрессия синаптофизина) [5].

Наконец, в литературе имеются данные о том, что интраназальное введение давунетида в условиях гипобарической гипоксии приводит к увеличению экспрессии Nrf2, главного регулятора антиоксидантной защитной системы, в сочетании с улучшением памяти у крыс [19].

В других доклинических исследованиях сообщалось о благоприятном воздействии давунетид в мышиных моделях бокового амиотрофического склероза и болезни Паркинсона [13, 20].

Клинические испытания

Давунетид был протестирован в клинических испытаниях, проведенных в разных странах и включающих более семисот испытуемых, наиболее длительные исследования продолжались 52 недели с применением NAP дважды в день [11]. Улучшение или сохранение когнитивных функций у пациентов с легким когнитивным расстройством (MCI, амнестический MCI) и нарушениями функциональной активности в повседневной жизни, а также защита мозга у пациентов с шизофренией заслуживают будущих исследований и развития. 

Всего было проведено четыре клинических исследования фазы 2 и 3 с назальным спреем давунетида. В 2007–­2008 годах в исследовании фазы 2 сравнивалось влияние на показатели памяти 5 мг один раз в день, 15 мг два раза в день и плацебо. В 2007–­2009 годах в ходе испытания фазы 2 оценили две различные дозы давунетида против плацебо у пациентов с хронической шизофренией. В 2010­­–2012 годах в годичном исследовании фазы 2/3 проводилось сравнение 30 мг спрея давунетида дважды в день с плацебо у 313 человек с тауопатией ­­–­­­ прогрессирующим супрануклеарным параличом (ПСП).

Легкое когнитивное расстройство

Легкое когнитивное расстройство (MCI) – это состояние, предшествующее болезни Альцгеймера. В клиническом исследовании NCT00422981 (фаза 2, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование для оценки безопасности, переносимости и эффективности) оценили влияние 15 мг давунетида дважды в день, интраназально. Были показаны безопасность и хорошая переносимость пептида, а также значительные положительные изменения в отдельных пунктах батареи когнитивных тестов от исходного уровня до конечных точек [21, 22].

Результаты клинической фазы 2a показали, что давунетид положительно влияет на функцию памяти у пациентов с амнестическим легким когнитивным расстройством (aMCI), предшественником болезни Альцгеймера [21]. Клиническая разработка давунетида была основана на обширных исследованиях, показавших доклиническую эффективность NAP, который продемонстрировал мощную нейропротекторную активность invitro и in vivo. Механизм его действия, основанный на модуляции стабильности микротрубочек в условиях внешнего повреждения, имеет важное значение для широкого спектра клеточных функций и объясняет активность давунетида в самых разных моделях клеточного повреждения и нейродегенерации. 

В испытании пациенты принимали ежедневно или дважды в день давунетид или соответствующее плацебо в течение 12 недель и проходили тестирование когнитивных способностей на четвертой, восьмой, двенадцатой и шестнадцатой неделях [21]. Было отмечено значительное, дозозависимое и стойкое улучшение в двух тестах, измеряющих кратковременную память и рабочую память – отсроченное сопоставление с образцом и прогон цифр вперед, хотя значительного улучшения не наблюдалось ни в первичной конечной точке, ни во вторичных конечных точках, оценивающих другие когнитивные сферы. В тесте на отсроченное соответствие пациенту предъявляется сложный образец, затем четыре аналогичных образца – с возрастающими интервалами времени (одновременно, через 0, 4 и 12 секунд), и пациент должен выбрать правильный образец. В тесте на количество цифр пациентам зачитывается ряд цифр, которые они должны повторить. Группа, получавшая давунетид в дозе 15 мг дважды в день, к концу исследования показала улучшение на 62,4% по сравнению с исходным уровнем в тесте на отсроченное соответствие образцу с 12-секундной задержкой. Аналогично, та же группа лечения показала 17,2% улучшение по сравнению с исходным уровнем и с плацебо в тесте на пересчитывание цифр вперед. В целом, частота нежелательных явлений между группой плацебо и группой давунетид была одинаковой, большинство побочных эффектов были легкими или умеренными. Головная боль (13%), назофарингит (8%) и дискомфорт в носу (4%) были наиболее распространенными нежелательными явлениями, о которых сообщалось у испытуемых, принимавших давунетид, и встречались чаще, чем у тех, кто принимал плацебо. Частота прекращения приема препарата из-за нежелательных явлений была низкой и сходной между группами плацебо и давунетида. Результаты этих клинических испытаний показали, что давунетид может быть лекарственным кандидатом, подтвердившим важность сохранения клубочков у человека, и демонстрируют потенциал давунетида для применения в качестве терапии, модифицирующей болезнь Альцгеймера. 

Также проведено плацебо-контролируемое исследование с возрастающей дозой AL-108-211, в котором изучались безопасность, переносимость и эффективность 12-недельного лечения препаратом давунетид у людей с амнестическим легким когнитивным расстройством [22]. В общей сложности 144 испытуемых (53% – женщины) были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы приема препарата и плацебо. Субъектов распределили в группу низкой дозы или плацебо, а затем – в группу высокой дозы или плацебо. Объединение групп плацебо позволило получить три группы (примерно 48 человек на группу), исходные демографические показатели и характеристики заболевания которых хорошо сочетались. Всего 44 испытуемых из 17 центров были рандомизированы на интраназальное получение исследуемого препарата: 48 – давунетид 5 мг каждые сутки, 47 – давунетид 15 мг через день и 49 – плацебо. Давунетид в целом был безопасен и хорошо переносился. Анализ фармакокинетики показал, что концентрации давунетида в плазме крови достигает 0,30 нг/мл через 5–7 минут от введения и плавно снижалется до 0,1 нг/мл в течение 45 минут [22]. Анализ данных эффективности не выявил статистически значимой разницы между группами лечения по комплексному показателю когнитивной памяти. Анализ отдельных когнитивных задач выявил сигналы потенциальной эффективности в 2 тестах на память и внимание. Улучшение, наблюдаемое в тестах «Пересчитывание вперед» и DMTS (задержка 12 с), позволяет предположить, что давунетид может оказывать благоприятное воздействие на краткосрочную вербальную и зрительную рабочую память. Эффект в этих двух тестах увеличивался в течение всего исследования, что говорит о кумулятивном эффекте лечения давунетид. Неожиданным и интересным результатом стало то, что на 16-ой неделе (через 4 недели после приема последней дозы давунетида) наблюдалось дополнительное улучшение показателей теста DMTS на 12–57% против 19% в группе плацебо. Эти данные свидетельствуют о том, что препарат давунетид в целом безопасен, хорошо переносится и заслуживает дополнительного изучения в качестве средства для лечения болезни Альцгеймера.

Когнитивные нарушения при шизофрении 

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании в параллельных группах (NCT00505765) изучалось влияние интраназального давунетида на когнитивные нарушения при шизофрении [23]. Шестьдесят три человека с шизофренией получали давунетид в одной из двух различных доз (5, 30 мг) или плацебо в течение 12 недель. Когнитивная батарея консенсуса MATRICS (MCCB) использовалась для оценки когнитивных эффектов, UCSD Performance-based Skills Assessment (UPSA) и Schizophrenia CognitionRating Scale (SCoRS) оценивали функциональные возможности. Во время исследования испытуемые продолжали принимать антипсихотическое лечение. В результате, не было выявлено существенных различий в изменении MCCB между давунетидом и плацебо в трех группах лечения. Расчетный размер эффекта (d) составил 0,34 и 0,21 в пользу доз 5 и 30 мг по сравнению с плацебо, соответственно. По шкале UPSA наблюдался значительный основной эффект от лечения в разных группах исследования. Величина межгруппового эффекта (d) составила 0,74 и 0,48 в пользу доз 5 и 30 мг, соответственно. Значительного влияния на SCoRS или на оценку симптомов отмечено не было. Значимых побочных эффектов или нежелательных явлений не наблюдалось. В целом, эффект давунетида на познавательные способности по шкале MCCB был незначительным по сравнению с плацебо. Напротив, был выявлен значительный положительный эффект для UPSA – баллы по этой шкале повысились с ~84 до ~94 через 12 недель в группе приема 15 мг и с 91 до ~95 в группе 30 мг. 

В подгруппе пациентов-участников была проведена протонная магнитно-резонансная спектроскопия (¹H-МРС) для изучения влияния давунетида на изменение соотношений N-ацетиласпартат/креатин (NAA/Cr) и холин/креатин (холин/Cr) в течение 12 недель лечения [24]. Из 63 амбулаторных пациентов с шизофренией, которые рандомизированный образом получали давунетид (5 и 30 мг/день) или плацебо в рамках основного клинического исследования, 18 успешно прошли ¹H-МРС в дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC) на исходном уровне и через 12 недель. Когнитивные способности оценивались с помощью консенсусной когнитивной батареи MATRICS (MCCB). Показатели NAA/Cr не изменились в группах, принимавших давунетид в высоких и низких дозах. NAA/Cr в группе высоких доз давунетида имело тенденцию к увеличению на 8,0% по сравнению с плацебо. Холин/Cr в комбинированной группе с высокой и низкой дозой давунетида увеличился на 6,4%, в то время как в группе с высокой дозой наблюдалось увеличение на 7,9% по сравнению с плацебо. Исходный уровень NAA/Cr коррелировал со сводным баллом MCCB, как и отдельные когнитивные области: внимание/бдительность, вербальное обучение и социальное познание; однако ни один из метаболитов не коррелировал с функциональными возможностями. В этом исследовании 12-недельное применение давунетида привело к умеренному увеличению NAA/Cr и холина/Cr в DLPFC у людей с шизофренией, что соответствует потенциальному нейропротекторному механизму действия давунетида. Полученные данные также поддерживают использование МРС в качестве полезного биомаркера исходного уровня когнитивной функции при шизофрении.

Прогрессирующий надъядерный паралич

В доклинических исследованиях давунетид повышал стабильность микротрубочек и снижал фосфорилирование белка тау. Поскольку прогрессирующий супрануклеарный паралич (ПСП, синдром Стила–Ричардсона–Ольшевского) связан с патологией тау-белка, давунетид может стать средством лечения ПСП. В исследовании NCT01110720 оценили безопасность и эффективность давунетида у пациентов с ПСП [25]. В ходе двойного слепого исследования фазы 2/3 с параллельными группами участники были рандомизированы в соотношении 1:1 на прием давунетида (30 мг дважды в день, интраназально) или плацебо на 52 недели в 48 центрах в Австралии, Канаде, Франции, Германии, Великобритании и США. Участники соответствовали критериям исследования «Модифицированная нейропротекция и естественная история при синдроме Паркинсона плюс» для ПСП. Первичными конечными точками были изменения по сравнению с исходным уровнем по шкале оценки ПСП (PSPRS) и шкале повседневной жизни Шваба и Англии (SEADL) на сроке до 52 недель. Всего 313 участников были рандомизированы на прием давунетида (n=157) или плацебо (n=156), и 241 (77%) пациентов завершили исследование (118 и 156 в группах давунетида и плацебо, соответственно). В группах давунетида и плацебо не было различий в исходных показателях PSPRS и SEADL. Группы давунетида и плацебо не отличались по изменению исходного уровня PSPRS или SEADL. В каждой из групп лечения было зарегистрировано 54 серьезных нежелательных явления, включая 11 смертей в группе давунетида и десять в группе плацебо. Частота назальных нежелательных явлений была выше в группе давунетида, чем в группе плацебо: эпистаксис 18 (12%) из 156 против 13 (8%) из 156; ринорея 15 (10%) против восьми (5%) и дискомфорт в носу 15 (10%) против одного (<1%).

Исследователи пришли к выводу, что давунетид не является эффективным средством лечения ПСП [25]. Однако, клинические испытания методов лечения, модифицирующих течение болезни у пациентов с ПСП возможны, и должны проводиться вместе с другими перспективными подходами, направленными на тау-белок.

Полученный результат остановил клиническую разработку давунетида [26]. Это также заставило прекратить набор в текущее исследование давунетида по безопасности и контролю биомаркеров при фронтотемпоральной лобарной дегенерации (ФТЛД) с прогнозируемой патологией тау-белка, кортикобазальной дегенерации (КБД) или прогрессирующем супрануклеарном параличе (ПСП).

Умеренные когнитивные нарушения после операции по шунтированию коронарных артерий

В клиническом исследовании NCT00404014 оценили влияние разовой дозы 300 мг давунетида, внутривенно. В эксперименте участвовало 234 пациентов. Результаты не опубликованы.

Дозировки, побочные эффекты и безопасность

Для давунетида характерны высокая безопасность и переносимость при длительном применении в дозах до 30 мг, интраназально. Из нежелательных явлений отмечались эпистаксис (12%), ринорея (10%), дискомфорт в носу (10%) [25], головная боль (13%) и назофарингит (8%) [21].

Заключение

Считается, что давунетид (NAP) действует множеством различных способов, некоторые из которых укрепляют микротрубочки, а некоторые – обеспечивают другие нейропротекторные преимущества. При этом растет число доказательств, подтверждающих гипотезу о том, что основной способ действия давунетида заключается во взаимодействии с микротрубочками и, благодаря этому взаимодействию, предотвращении и даже обращении вспять дегенерации нейронов. Является ли это результатом прямого взаимодействия между давунетидом и микротрубочками – еще предстоит выяснить, поскольку существует возможность, что давунетид может действовать на различные пути, которые влияют на микротрубочки. Понимание механизма действия давунетида важно не только для его оптимального изучения, но и для разработки будущих стратегий, которые потенциально могут быть еще более мощными, чем давунетид, в укреплении массива микротрубочек. 

Будущие исследования, проясняющие механизм действия давунетида, позволят лучше понять, как его можно использовать для лечения различных заболеваний и повреждений нервной системы, а также позволят понять, как можно разработать потенциально еще более мощные препараты для сохранения микротрубочек от потери, а также для исправления искажений микротрубочек, вызванных такими патологиями.

Доклинические исследования показали эффективность давунетида при когнитивных нарушениях, вызванных различными неблагоприятными воздействиями. Однако в клинических испытаниях были получены скромные результаты, что привело к остановке дальнейших исследований. Вероятно, что давунетид может оказаться полезным при прогрессирующем надъядерном параличе, шизофрении или легком когнитивном расстройстве, но не в чистом виде, а как дополнение и другой терапии.

1.      Bassan, M., Zamostiano, R., Davidson, A., Pinhasov, A., Giladi, E., Perl, O., Bassan, H., Blat, C., Gibney, G., Glazner, G., Brenneman, D.E., Gozes, I., Complete sequence of a novel protein containing a femtomolar-activity- dependent neuroprotective peptide. Journal of Neurochemistry, 1999. 72(3): p. 1283-1293. DOI: 10.1046/j.1471-4159.1999.0721283.x.

2.      Kastin, A., Handbook of biologically active peptides. 2 ed. 2013, San Diego: Academic press. p. 2033.

3.      Divinski, I., Mittelman, L., Gozes, I., A femtomolar acting octapeptide interacts with tubulin and protects astrocytes against zinc intoxication. Journal of Biological Chemistry, 2004. 279(27): p. 28531-28538. DOI: 10.1074/jbc.M403197200.

4.      Divinski, I., Holtser-Cochav, M., Vulih-Schultzman, I., Steingart, R.A., Gozes, I., Peptide neuroprotection through specific interaction with brain tubulin. Journal of Neurochemistry, 2006. 98(3): p. 973-984. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2006.03936.x.

5.      Idan-Feldman, A., Schirer, Y., Polyzoidou, E., Touloumi, O., Lagoudaki, R., Grigoriadis, N.C., Gozes, I., Davunetide (NAP) as a preventative treatment for central nervous system complications in a diabetes rat model.Neurobiology of Disease, 2011. 44(3): p. 327-339. DOI: 10.1016/j.nbd.2011.06.020.

6.      Gozes, I., Iram, T., Maryanovsky, E., Arviv, C., Rozenberg, L., Schirer, Y., Giladi, E., Furman-Assaf, S., Novel tubulin and tau neuroprotective fragments sharing structural similarities with the drug candidate NAP (Davuentide).Journal of Alzheimer’s Disease, 2014. 40(S1): p. S23-S36. DOI: 10.3233/JAD-131664.

7.      Gozes, I., Schirer, Y., Idan-Feldman, A., David, M., Furman-Assaf, S., NAP alpha-aminoisobutyric acid (IsoNAP).Journal of Molecular Neuroscience, 2014. 52(1): p. 1-9. DOI: 10.1007/s12031-013-0103-8.

8.      Brenneman, D.E., Spong, C.Y., Hauser, J.M., Abebe, D., Pinhasov, A., Golian, T., Gozes, I., Protective peptides that are orally active and mechanistically nonchiral. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004. 309(3): p. 1190-1197. DOI: 10.1124/jpet.103.063891.

9.      Amram, N., Hacohen-Kleiman, G., Sragovich, S., Malishkevich, A., Katz, J., Touloumi, O., Lagoudaki, R., Grigoriadis, N.C., Giladi, E., Yeheskel, A., Pasmanik-Chor, M., Jouroukhin, Y., Gozes, I., Sexual divergence in microtubule function: The novel intranasal microtubule targeting SKIP normalizes axonal transport and enhances memory. Molecular Psychiatry, 2016. 21(10): p. 1467-1476. DOI: 10.1038/mp.2015.208.

10.    Oz, S., Kapitansky, O., Ivashco-Pachima, Y., Malishkevich, A., Giladi, E., Skalka, N., Rosin-Arbesfeld, R., Mittelman, L., Segev, O., Hirsch, J.A., Gozes, I., The NAP motif of activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) regulates dendritic spines through microtubule end binding proteins. Molecular Psychiatry, 2014. 19(10): p. 1115-1124. DOI: 10.1038/mp.2014.97.

11.    Gozes, I., Chapter 13 — Neuroprotective Drug Development: The Story of ADNP, NAP (Davunetide), and SKIP, in Neuroprotection in Alzheimer’s Disease, I. Gozes, Editor. 2017, Academic Press. p. 253-270.

12.    Zemlyak, I., Manley, N., Vulih‐Shultzman, I., Cutler, A.B., Graber, K., Sapolsky, R.M., Gozes, I., The microtubule interacting drug candidate NAP protects against kainic acid toxicity in a rat model of epilepsy. Journal of neurochemistry, 2009. 111(5): p. 1252-1263.

13.    Fleming, S.M., Mulligan, C.K., Richter, F., Mortazavi, F., Lemesre, V., Frias, C., Zhu, C., Stewart, A., Gozes, I., Morimoto, B., Chesselet, M.F., A pilot trial of the microtubule-interacting peptide (NAP) in mice overexpressing alpha-synuclein shows improvement in motor function and reduction of alpha-synuclein inclusions. Molecular and Cellular Neuroscience, 2011. 46(3): p. 597-606. DOI: 10.1016/j.mcn.2010.12.011.

14.    Sokolowska, P., Passemard, S., Mok, A., Schwendimann, L., Gozes, I., Gressens, P., Neuroprotective effects of NAP against excitotoxic brain damage in the newborn mice: Implications for cerebral palsy. Neuroscience, 2011. 173: p. 156-168. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2010.10.074.

15.    Vulih-Shultzman, I., Pinhasov, A., Mandel, S., Grigoriadis, N., Touloumi, O., Pittel, Z., Gozes, I., Activity-dependent neuroprotective protein snippet NAP reduces tau hyperphosphorylation and enhances learning in a novel transgenic mouse model. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007. 323(2): p. 438-449.

16.    Matsuoka, Y., Jouroukhin, Y., Gray, A.J., Ma, L., Hirata-Fukae, C., Li, H.F., Feng, L., Lecanu, L., Walker, B.R., Planel, E., Arancio, O., Gozes, I., Aisen, P.S., A neuronal microtubule-interacting agent, NAPVSIPQ, reduces tau pathology and enhances cognitive function in a mouse model of Alzheimer’s disease. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008. 325(1): p. 146-153. DOI: 10.1124/jpet.107.130526.

17.    Quraishe, S., Cowan, C.M., Mudher, A., NAP (davunetide) rescues neuronal dysfunction in a Drosophila model of tauopathy. Molecular Psychiatry, 2013. 18(7): p. 834-842. DOI: 10.1038/mp.2013.32.

18.    Belokopytov, M., Shulman, S., Dubinsky, G., Gozes, I., Belkin, M., Rosner, M., Ameliorative effect of NAP on laser‐induced retinal damage. Acta ophthalmologica, 2011. 89(2): p. e126-e131.

19.    Sharma, N.K., Sethy, N.K., Meena, R.N., Ilavazhagan, G., Das, M., Bhargava, K., Activity-dependent neuroprotective protein (ADNP)-derived peptide (NAP) ameliorates hypobaric hypoxia induced oxidative stress in rat brain. Peptides, 2011. 32(6): p. 1217-1224.

20.    Jouroukhin, Y., Ostritsky, R., Assaf, Y., Pelled, G., Giladi, E., Gozes, I., NAP (davunetide) modifies disease progression in a mouse model of severe neurodegeneration: Protection against impairments in axonal transport.Neurobiology of Disease, 2013. 56: p. 79-94. DOI: 10.1016/j.nbd.2013.04.012.

21.    Gozes, I., Stewart, A., Morimoto, B., Fox, A., Sutherland, K., Schmechel, D., Addressing Alzheimer’s disease tangles: From NAP to AL-108. Current Alzheimer Research, 2009. 6(5): p. 455-460. DOI: 10.2174/156720509789207895.

22.    Morimoto, B.H., Schmechel, D., Hirman, J., Blackwell, A., Keith, J., Gold, M., Schmechel, D., Kirby, L., Huszar, L., Walling, D., Pai, K., Huffman, C., Harper, L., McGill, L., Stedman, M., Vatakis, N., Winston, J., Gerard, G., Ross, J., Ross, J., Mohammed, B., Farmer, M., Thein, S., A double-blind, placebo-controlled, ascending-dose, randomized study to evaluate the safety, tolerability and effects on cognition of AL-108 after 12 weeks of intranasal administration in subjects with mild cognitive impairment. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 2013. 35(5-6): p. 325-339. DOI: 10.1159/000348347.

23.    Javitt, D.C., Buchanan, R.W., Keefe, R.S.E., Kern, R., McMahon, R.P., Green, M.F., Lieberman, J., Goff, D.C., Csernansky, J.G., McEvoy, J.P., Jarskog, F., Seidman, L.J., Gold, J.M., Kimhy, D., Nolan, K.S., Barch, D.S., Ball, M.P., Robinson, J., Marder, S.R., Effect of the neuroprotective peptide davunetide (AL-108) on cognition and functional capacity in schizophrenia. Schizophrenia Research, 2012. 136(1-3): p. 25-31. DOI: 10.1016/j.schres.2011.11.001.

24.    Jarskog, L.F., Dong, Z., Kangarlu, A., Colibazzi, T., Girgis, R.R., Kegeles, L.S., Barch, D.M., Buchanan, R.W., Csernansky, J.G., Goff, D.C., Harms, M.P., Javitt, D.C., Keefe, R.S., McEvoy, J.P., McMahon, R.P., Marder, S.R., Peterson, B.S., Lieberman, J.A., Effects of davunetide on N-acetylaspartate and choline in dorsolateral prefrontal cortex in patients with schizophrenia. Neuropsychopharmacology, 2013. 38(7): p. 1245-1252. DOI: 10.1038/npp.2013.23.

25.    Boxer, A.L., Lang, A.E., Grossman, M., Knopman, D.S., Miller, B.L., Schneider, L.S., Doody, R.S., Lees, A., Golbe, L.I., Williams, D.R., Corvol, J.-C., Ludolph, A., Burn, D., Lorenzl, S., Litvan, I., Roberson, E.D., Höglinger, G.U., Koestler, M., Jack, C.R., Jr., Van Deerlin, V., Randolph, C., Lobach, I.V., Heuer, H.W., Gozes, I., Parker, L., Whitaker, S., Hirman, J., Stewart, A.J., Gold, M., Morimoto, B.H., Davunetide in patients with progressive supranuclear palsy: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2/3 trial. The Lancet Neurology, 2014. 13(7): p. 676-685. DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70088-2.

26.    Tau-Targeting Drug Davunetide Washes Out in Phase 3 Trials. 2012; Available from: https://www.alzforum.org/news/research-news/tau-targeting-drug-davunetide-washes-out-phase-3-trials.