Глутамин – распространенная в организме аминокислота, участвующая в метаболических процессах и работе иммунной системы. Глутамин содержится в белковой пище, но в условиях стресса или болезни требуется поступление дополнительного количества. Применение биологически активных добавок на основе глутамина изменяет микробиоту кишечника при ожирении, снижает воспаление и риски сердечно-сосудистых последствий, а также улучшает состав тела у пациентов с диабетом 2 типа. L-Глютамин применялся для уменьшения боли при серповидноклеточной болезни. Добавки глютамина укрепляют иммунную систему при COVID-19 и во время вакцинации против гриппа. Также он полезен для профилактики и лечения орального мукозита у больных раком и для увеличения отдельных структур мозга у недоношенных детей. В обзоре рассмотрены результаты клинических испытаний глутамина при этих и других состояниях. 

Общие сведения

L-Глутамин (Глютамин, 2,5-диамино-5-оксопентановая кислота, 2-амино-4-карбамоилбутановая кислота, (S)-2,5-диамино-5-оксопентаноат, L-Glutamine, Gln, Q; CAS 56-85-9):

Роль глутамина в организме

Глутамин является наиболее распространенной в организме человека свободной α-аминокислотой [1]. Первое описание значимости глутамина для выживания и пролиферации клеток было сделано шведским биохимиком Г. Эренсвардом [2]. В организме животного данная аминокислота является важным строительным блоком и вторым после воды соединением по количеству. 

Глутамин играет ключевую роль в аминокислотном метаболизме, а также в иммунитете и защите от патогенов. В организме животного глутамин необходим для промежуточного обмена веществ, гомеостаза, а также обмена азота путем транспортировки аммиака между тканями. Глутамин используется во всех клетках как сырье для производства никотинамида, аденинфосфата, нуклеотидов, пуринов, пиримидинов, антиоксидантов и в многочисленных дополнительных биосинтетических путях, связанных с целостностью клеток и их нормальным функционированием. Низкий уровень глутамина в крови нарушает работу иммунных клеток, и впоследствии развиваются нежелательные клинические последствия, повышается уровень смертности у больных.

У здорового человека (средняя масса тела 70 кг) в организме распределено от 70% до 80% глутамина. По фармакокинетическим данным, в сутки эндогенный синтез глутамина в норме достигает около 40–80 г. С другой стороны, во время голодания концентрация глутамина в образцах плазмы крови составляет 500–800 мкМ/л, что указывает на присутствие в крови почти 20% пула этой аминокислоты. В тканях, скелетных мышцах и печени концентрация глутамина намного выше, чем в плазме; на его долю приходится 40–60% от общего пула аминокислот. В плазме и тканях организма уровень глутамина в 10–100 раз выше, чем любой другой аминокислоты, и зависит от его синтеза и расхода различными органами и тканями. Большая часть глутамина производится в мозге, печени, легких, жировых тканях и скелетных мышцах [1]. Глутаминовая кислота и глутамин – ее амид – участвуют в реакциях трансаминирования в процессе биосинтеза [3]. Синтез глутамина протекает через прямое аминирование глутаминовой кислоты под действием фермента глутаминсинтетазы.

Производство глутамина

Предпочтительный метод производства глутамина с 1960-ых годов – ферментация и экстракция. Глутамин синтезируется ферментом глутаминсинтетазой из глутамата и аммиака. Микробы-продуценты L-глутамина выбираются из коринеформных бактерий дикого типа, продуцирующих глутамат. Устойчивый к сульфагуанидину мутант Brevibacterium flavum накапливает 41 г/л L-глутамина за 48 часов из 10% глюкозы. Прямая ферментация углеводов под действием штамма бактерии Brevibacterium flavum AJ 3409 позволяет получить 57 г/л продукта с выходом 44% [3]. 

В настоящее время глутамин производится для использования в качестве компонента фармацевтических препаратов и продуктов для здорового питания с мировым годовым объемом производства более 2000 т/г [3]. Для изготовления высококачественного L-глутамина по низкой цене, первостепенное значение имеет получение штамма микроорганизма с хорошей продуктивностью и минимальным количеством побочных продуктов. Кроме того, для выпуска конечного продукта в виде кристаллического порошка важно эффективное удаление примесей, содержащихся в ферментационном бульоне. Поэтому промышленный процесс разрабатывается с учетом характеристик культуральной среды, а также химических, физических и биологических свойств L-глутамина.

Пищевая добавка

Продукты с высоким содержанием глутамина – те же, что и богатые белком: мясо, рыба, яйца, орехи, бобы, молоко [4]. Содержание глутамина варьируется от 0,01 до 9,49 г/100 г пищи и составляет от 1 до 33% общего белка для всех белковых продуктов. Доля глутамина в мясе 4,4–4,8 %. Глутамин является доминирующей аминокислотой в глютене, составляя около 35% от всей его массы [3].

В настоящее время глутамин обычно используется в клиническом питании, в качестве добавки для пред- и послеоперационных пациентов, а также употребляется спортсменами для восстановления иммунных функций. Использование в медицине также включает лечение некоторых болезней, что рассмотрено в подразделе о клинических испытаниях. 

 Глутамин продается как БАД с дозировкой 1 г в виде капсул или в растворимой форме – саше. Аминокислоту рекомендуют принимать 1–2 раза в день как общеукрепляющее средство.

Клинические испытания

Когда психосоциальный, пищевой или физический стресс ставит под угрозу гомеостатический баланс, нужда организма в конкретных аминокислотах возрастает, что требует увеличения их потребления. Примерами этого являются возрастающие потребности в лизине, лейцине и метионине во время стресса, вызванного лишением пищи, и в глутамине – во время катаболического стресса. Повышение адаптивных потребностей формирует базовое поведение, например, выбор диеты. Стресс обычно не влияет на структуру использования аминокислот. Исключением является сильный катаболический стресс, травма или сепсис, которые приводят к истощению мышечного белка. Поэтому разные виды стресса требуют разных подходов к питанию или введению биологически активных добавок. Глутамин исследовался при различных заболеваниях и стрессовых состояниях.

Ожирение и диабет

Ожирение стало серьезной проблемой здравоохранения во всем мире, поскольку оно связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и даже некоторых видов рака. Поскольку корректировка диеты и образа жизни может быть очень сложной задачей, растет интерес к пищевым добавкам, способствующим снижению массы тела и уменьшению частоты рецидивов. В настоящее время в США и других странах популярно множество различных видов БАД, однако эффекты и механизмы действия большинства из них все еще недостаточно изучены. Важно, что ожирение характеризуется хроническим воспалением в белой жировой ткани. 

В пилотном исследовании [5] была поставлена задача определить, изменяет ли пероральный прием L-глутамина (GLN) состав микробиоты кишечника у взрослых с избыточным весом и ожирением. Добровольцы, 33 взрослых с избыточным весом и ожирением в возрасте от 23 до 59 лет и индексом массы тела 25,03–47,12 кг/м²были рандомизированы для приема пероральной добавки по 30 г L-аланина (контрольная группа ALA) или по 30 г глутамина (группа GLN) ежедневно в течение 14 дней. Затем авторы проанализировали состав микробиоты кишечника с помощью методов секвенирования и биоинформационного анализа. После 14 дней приема добавок у взрослых в группе GLN наблюдались статистически значимые различия в содержании бактерий Firmicutes и Actinobacteria по сравнению с группой ALA. Соотношение Firmicutes и Bacteroidetes, являющееся хорошим биомаркером ожирения, снизилось в группе GLN с 0,85 до 0,57, тогда как в группе ALA оно увеличилось с 0,91 до 1,12. На уровне относящихся к группе Firmicutes родов, Dialister, Dorea, Pseudobutyrivibrio и Veillonellaобнаружилось статистически значимое снижение. Таким образом, пероральный прием добавки глутамина в течение короткого времени изменял состав микробиоты кишечника у людей с избыточным весом и ожирением, понижая соотношение Firmicutes и Bacteroidetes, что сходно с результатами применения известных программ по снижению веса.

Целью исследования [6] было оценить клиническую значимость долгосрочного перорального приема глутамина на липидный профиль, воспалительные и метаболические факторы у пациентов с диабетом. Для этого 66 пациентов с диабетом 2 типа в возрасте 18–65 лет были рандомизированы для приема глутамина по 30 г/день (10 г порошка, три раза в день) или плацебо в двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании в течение 6 недель лечения. Завершили исследование 53 человека. После шестинедельного периода наблюдалась существенные различия между двумя группами. Пациенты в группе вмешательства показали значительную разницу в массе жира в организме (группа глутамина 0,05±1,34 кг; плацебо 1,05±1,36 кг), проценте жира (группа глутамина 0,01±1,47%; плацебо 1,36±1,97%) и объеме талии (группа глутамина -1,33±3,8 см; плацебо 2,34±3,25 см) и безжировой массе (группа глутамина 0,02±1,36 кг; плацебо -0,76±1,22 кг) при отсутствии различий в массе тела и ИМТ. Значительное увеличение безжировой массы в группе глутамина по сравнению с плацебо было отмечено в основном в туловище и аппендикулярной области. Уменьшение среднего значения объема талии в группе глутамина через шесть недель составило 1,33 см. Кроме того, наблюдалась тенденция к снижению систолического артериального (группа глутамина -6,29±10,79 мм рт. ст.; плацебо 0,76±13,54 мм рт. ст.), но не диастолического давления. Концентрация глюкозы в крови (ммоль/л) значительно снизилась после шести недель. Разницы между группами в показателях инсулина натощак не было выявлено, как и для инсулинорезистентности, и количественного индекса чувствительности к инсулину, в показателях общего холестерина, липопротеинов высокой плотности, низкой плотности и триглицеридов. Результаты продемонстрировали, что шестинедельное применение глутамина в количестве 30 г/день заметно улучшает некоторые факторы сердечно-сосудистого риска, а также состав тела у пациентов с диабетом 2 типа. 

В работе [7] оценили влияние добавки глутамина на воспаление жировой ткани и снижение уровня липополисахаридов (ЛПС). Тридцать девять добровольцев с избыточным весом и ожирением получали 30 г глутамина (0,4 г/кг в день, перорально) или аланина (Ala-контроль) в течение 14 дней. В группе с ожирением глутамин снижал уровень объем талии и сывороточного инсулина. ИМТ понизился на 0,44 кг/м², а окружность талии уменьшилась на 0,17 см. Уменьшение уровня липополисахаридов составило 0,041 Ед/мл. Между этими процессами наблюдалась положительная корреляция. Уровень глюкозы, инсулина, IL-1β, IL-6 и TNF-α в сыворотке крови не отличался после приема глутамина или аланина. Добавка глутамина увеличила потребление глюкозы мышцами и обратила вспять повышенное производство глюкозы печенью, параллельно с уменьшением поглощения глюкозы в жировой ткани. Эти данные позволяют предположить, что введение глутамина приводит к инсулинорезистентности именно в жировой ткани через гексозаминовый путь и уменьшает жировую массу, что связано с улучшением системного действия инсулина.

В обзоре серии работ, выполненном в 2020 году, исходя из результатов многочисленных работ пришли к выводу, что глутамин полезен для снижения массы тела и количества жировой ткани у людей и животных [8]. Это действие объясняется уменьшением связанного с ожирением воспаления. Однако механизм, лежащий в основе влияния дополнительного глутамина на ожирение, еще далеко не ясен. 

Профилактика вазоокклюзивного болевого криза при серповидноклеточной болезни

Серповидноклеточная болезнь (СКБ) вызывается наследственной мутацией гемоглобина, которая приводит к образованию серповидного гемоглобина, или гемоглобина S (HbS). Вазоокклюзивный, т. е., болевой, криз (ВОК) возникает у лиц с СКБ и ассоциируется с приступами острой боли.

L-Глутамин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения серповидноклеточной болезни в 2017 году [9]. Однако в странах ЕС разрешение на глутамин (препарат Xyndari) отозвали в 2019 году из-за недостаточно доказанной эффективности [10]. 

На малой выборки из семи пациентов старше 18 лет, страдающих HbSS (гомозиготная серповидноклеточная анемия), было выявлено субъективное клиническое улучшение после перорального приема по 10 г L-глутамина три раза в день в течение четырех недель [11]. Все участники сообщили об улучшении энергичности, 6 (86%) – о повышении активности, 7 (100%) – о снижении уровня хронической боли и 6 (86%) уменьшили употребление наркотических анальгетиков. О побочных эффектах не сообщалось. 

В клиническом исследовании фазы 2 участвовали 62 пациента старше пяти лет с HbSS или серповидной ß0-талассемией [12]. Участники принимали перорально по 0,3 г/кг в день (максимум 30 г) L-глутамина или плацебо, доза делилась на два приема. Среднее количество болезненных явлений к 24-ой недели составило 2,55 в группе L-глутамина и 5,5 – в группе плацебо. К 48 недели 4,5 против 10,8 в группе плацебо. Средняя частота госпитализаций к 24 и 48 неделям была 0,8 и 1,5 в группе L-глутамина против 1,3 и 2,3 в группе плацебо, соответственно. Неблагоприятные эффекты в группе лечения оказались аналогичны приему плацебо.

В клиническом испытании фазы 3 (NCT01179217) приняли участие 210 человек с HbSS или серповидной ß0-талассемией [13]. Пациенты принимали по 0,3 г/кг L-глутамина на дозу или плацебо два раза в день. Две трети в обеих группах исследования получали сопутствующую гидроксимочевину. Среднее значение болевых кризов составили 3,2±2,24 в группе L-глутамина и 3,9±2,54 в группе плацебо. Медиана госпитализаций – 2 в группе L-глутамина, 3 в контроле. Среднее время до первого болевого криза было 84 дня в группе L-глутамина и 54 – плацебо. Более высокая частота нежелательных явлений зарегистрирована в контрольной группе.

В систематическом обзоре [9] обобщены данные о применении L-глутамина для профилактики ВОК и связанной с ними боли у пациентов с СКБ показали, что у больных, получавших L-глутамин, снизилась частота ВОК и связанных с ней госпитализаций. Глутамин в целом хорошо переносился. Исходя из результатов, авторы заключили, что L-глутамин может быть рассмотрен для пациентов, которые не могут принимать гидроксимочевину, или назначаться в дополнение к гидроксимочевине для уменьшения ВОК и связанной с ними боли.

Лечение COVID-19

Пандемия COVID-19 остается глобальной проблемой для здравоохранения. В работе [14] изучили влияние перорального приема L-глутамина на время госпитализации, потребность в переводе в отделение интенсивной терапии и на смертность от коронавирусной инфекции. В исследование были включены 30 пациентов с COVID-19, с одинаковым возрастом, полом и клиническим статусом, принимавших L-глутамин, и 30 больных COVID-19, не использовавших добавку. Затем медиками оценивались диагностические тесты, лабораторные исследования, клинические результаты и компьютерная томография грудной клетки пациентов. В результате время госпитализации составило 10,4±1,9 дня в группе COVID-19 без применения L-глутамина и 8,9±1,8 дня – в экспериментальной группе. В группе COVID-19 без L-глутамина четырем пациентам потребовалась реанимация, в то время как у принимавших добавку она не понадобилась никому. Один случай смерти наблюдалась в группе COVID-19 без приема L-глутамина. Авторы сделали вывод, что пищевые добавки L-глутамина укрепляют иммунную систему, особенно путем подавления воспалительных реакций. Результаты показывают, что добавление L-глутамина к обычному питанию в раннем периоде инфекции COVID-19 может привести к сокращению времени пребывания в больнице и уменьшить потребность в помещении в отделение интенсивной терапии. Однако необходимы более масштабные исследования для оценки эффекта L-глутамина при его введении к используемым в настоящее время методам лечения COVID-19 и других инфекционных заболеваний.

Профилактика гриппа

Глутамин способен улучшать иммунный ответ, но его действие на иммунитет верхних дыхательных путей против вируса гриппа остается неясным. В работе [15] задались целью оценить влияние добавки L-глутамина на мукозальный иммунный и воспалительный ответ у пожилых людей, вакцинированных против вируса гриппа. Для этого, образцы слюны 83 физически активных пожилых добровольцев были собраны до и через 30 дней после вакцинации против гриппа и приема добавки L-глутамина (Gln, n=42) или плацебо (PL, n=41). Группа Glnполучала 0,3 г/кг/день L-глутамина плюс 10 г/день мальтодекстрина, а группа PL принимала только 10 г/день мальтодекстрина. Всем субъектам было предписано принимать одну дозу сразу после ее разведения в 250 мл воды в течение 30 дней подряд. Следует уточнить, что добровольцев проинструктировали немедленно прервать прием добавки при возникновении каких-либо желудочно-кишечных расстройств. В результате в группе Gln уровень интерлейкина IL-17, общего секреторного иммуноглобулина А (SIgA) и специфического SIgA в слюне после вакцинации был выше на 15–33%, чем до нее или в группе PL после вакцинации. В то время как более высокие уровни IL-6 и IL-10 в слюне наблюдались после вакцинации в группе Gln, концентрации IL-37 были ниже после вакцинации в обеих группах, чем до нее. Концентрации фактора некроза опухоли TNF-α не изменились. Положительные корреляции между IL-6 и IL-10 были обнаружены во всех группах добровольцев до и после вакцинации, а также между IL-17 и IL-6 или IL-10 в группе Gln после вакцинации. Отрицательная корреляция между IL-37 и IL-10 наблюдалась до и после вакцинации в группе PL. Таким образом, добавка глутамина у физически активных пожилых людей способна модулировать профиль слюнных цитокинов и повышать уровень SIgA, как общий, так и специфичный для вакцины против вируса гриппа.

Противораковая терапия и оральный мукозит

Хорошо известно, что клетки рака перестраивают свой метаболизм и пути производства энергии для выживания и поддержания быстрой пролиферации. Эта метаболическая реорганизация признается отличительной чертой рака. Клетки опухолей также нуждаются в глутамине для удовлетворения своих метаболических потребностей. Как источник азота, глутамин непосредственно (или опосредованно при преобразовании в глутамат) участвует во многих анаболических процессах в раке, включая биосинтез аминокислот, нуклеиновых оснований и гексозаминов. Он также играет важную роль в окислительно-восстановительном гомеостазе, и, что не менее важно, глутамин после преобразования в α-кетоглутарат является поставщиком энергии и анаплеротическим источником углерода, пополняющим промежуточные интермедиаты цикла трикарбоновых кислот. Последний процесс обычно обозначается как глутаминолиз [16].

 Глутамин – одна из основных пищевых аминокислот, которая является одновременно топливом и донором азота для заживления тканей, поврежденных химиотерапией и облучением. Имеющиеся данные подтверждают пользу перорального (энтерального) приема глутамина для уменьшения симптомов и улучшения и/или поддержания качества жизни онкологических больных. Преимущества включают не только улучшение питания, но и уменьшение повреждения слизистой оболочки (мукозит, стоматит, фарингит, эзофагит и энтерит). Оральный мукозит – это воспаление и изъязвление слизистой оболочки полости рта, что является побочным эффектом лечения рака. Такое состояние – распространенная проблема, которая встречается примерно у 20–40% пациентов, получающих обычную химиотерапию по поводу солидных опухолей, у ~80% больных, принимающих высокодозную химиотерапию перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и почти у всех, получающих радиотерапию по поводу рака головы и шеи.

В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании оценили эффективность и безопасность порошка Saforis (глутамин) в суспензии UpTec для приема внутрь для профилактики и лечения орального мукозита у больных раком молочной железы, получающих химиотерапию на основе антрациклинов [17]. В испытании участвовали 326 пациентов, у которых во время скринингового цикла химиотерапии развился оральный мукозит класса ≥2 по шкале Всемирной организации здравоохранения. Больные были рандомизированы на прием глутамина по 2,5 г на 5 мл в день до общей суточной дозы 7,5 г (n=163) или плацебо (n=163) три раза в день во время следующего цикла химиотерапии (цикл лечения 1). Пациенты были переведены на альтернативное лечение во время цикла лечения 2. Как было предусмотрено планом, из-за эффекта переноса в цикле лечения 2 первичный анализ эффективности был основан только на цикле лечения 1. По сравнению с плацебо, глутамин значительно снизил частоту клинически значимых оральных мукозитов класса ≥2 по шкале ВОЗ (38,7% против 49,7% в группе плацебо) и тяжелых класса ≥3 (1,2% против 6,7%) в цикле лечения 1. Глутамин также значительно снизил наихудший показатель изъязвления по шкале оценки мукозита полости рта в 1-ом цикле лечения по сравнению с плацебо (среднее значение 0,23±0,39 против 0,32±0,45). У пациентов, получавших глутамин в цикле лечения 1, при переходе на плацебо в цикле лечения 2 частота возникновения орального мукозита была ниже, чем ожидалось, что указывает на значительный эффект. Частота нежелательных явлений, вызванных лечением, была одинаковой между группами.

 Добавка глутамина в рацион с высоким содержанием белка (10 грамм/день) плюс дисахариды (сахароза и/или трегалоза) – это комбинация, которая увеличивает поглощение глутамина клетками слизистой оболочки. Повышенный топический эффект может уменьшить болезненные симптомы слизистой и изъязвления, связанные с химиотерапией и облучением в области головы и шеи, пищевода, желудка и тонкого кишечника [18]. Местный и пероральный прием глутамина, по-видимому, являются предпочтительными способами применения этой аминокислоты для содействия заживлению слизистых оболочек во время и после лечения рака.

В метаанализе применения глутамина отмечают, что и дипептид аланил-глутамин (Alanyl-glutamine, Ala-Gln, CAS 39537-23-0), который содержит 13,5 г L-глутамина на флакон, может эффективно применяться как источник глутамина [19]. Дипептид назначают по 0,22–0,6 г/кг/день (16–30 г/день) сроком до 30 дней у онкологических пациентов, которые проходят терапию по поводу рак пищевода, молочной железы, ЖКТ, головы и шеи, легких, при гематологических раках, лимфоме, солидных опухолях и колоректальном раке.

Воспаление кишечника

Глутамин в организме человека является основным субстратом, используемым клетками кишечника [20]. Сообщалось о роли глутамина в физиологии кишечника и лечении многочисленных кишечных заболеваний. В кишечнике глутамин способствует пролиферации энтероцитов, регулирует соединение белков, подавляет провоспалительные сигнальные пути, защищает клетки от апоптоза и клеточных стрессов в нормальных и патологических условиях. Поскольку запасы глутамина истощаются во время сильного метаболического стресса, травм, сепсиса и воспалительных заболеваний кишечника, для улучшения клинических результатов у пациентов были изучены добавки глутамина.

По результатам метаанализа данные клинических исследований оказались неопределенными, на что могли повлиять различные экспериментальные условия. Во-первых, глутамин вводился двумя разными способами: полностью парентеральное питание и энтеральное. В целом, утверждается, что энтеральное питание более безопасно в течение длительного периода, чем парентеральное, в то время как последнее часто признается лучшим для достижения целевой потребности в калориях, особенно у тяжелобольных пациентов. Способ введения влияет на вклад глутамина. У пациентов с острым язвенным колитом было показано, что полностью энтеральное питание является эффективным с питательной точки зрения, а также вызывает меньше осложнений по сравнению с парентеральным. Учитывая, что тотальное парентеральное питание вызывает изменения в морфологии и функции кишечника, добавление глутамина в питательные смеси может вызвать осложнения в кишечнике. Во-вторых, использовались самые разные дозы, время и способ введения добавок. Доза глутамина, используемая в исследованиях, варьировалась до пяти раз, а период лечения составлял от двух дней до восьми недель

В обзоре 2021 года проанализировали добавку глутамина в клинической практике для лечения воспалительных заболеваний кишечника, основываясь на данных рандомизированных клинических исследований [21]. Научные данные также оказались противоречивы. Для систематического обзора было отобрано семь статей, отвечающих всем требованиям. В исследованиях глутамин вводился участникам перорально (21–30 г или 0,5 г/кг массы тела участника), энтерально (7,87–8,3 г/100 г энтеральной смеси) и/или парентерально (0,3 г/кг массы тела участника). Изменений в антропометрии и биохимических параметрах не наблюдалось. Однако в одном исследовании было отмечено снижение кишечной проницаемости и морфометрии. В двух других работах наблюдалось незначительное влияние глутамина на воспаление и окислительный стресс. Кроме того, в двух сообщалось об эффектах приема глутамина на активность заболевания. Результаты, полученные в систематическом обзоре, показывают, что прием глутамина не влияет на течение заболевания, антропометрические показатели, кишечную проницаемость и морфологию, активность заболевания, кишечные симптомы, биохимические показатели, окислительный стресс и маркеры воспаления у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, независимо от способа приема и получения лечения в больнице или амбулаторно. 

Текущие данные клинических исследований не поддерживают использование добавок глутамина у пациентов с заболеваниями кишечника несмотря на то, что исследования in vitro и на животных моделях показали его благоприятное воздействие.

Мозг и недоношенность

Глутамин рекламируется продавцами БАД как средство для улучшения работы мозга, причем в диапазоне от эпилепсии до сенильной деменции. По данным научных исследований, спектр действия глутамина не так широк.

Было показано, что глутамин снижает количество серьезных неонатальных инфекций у очень недоношенных детей, что может благоприятно сказаться на долгосрочном развитии мозга [22]. В исследовании 1) определили долгосрочное влияние обогащенного глутамином питания в первый месяц после рождения у очень недоношенных детей на показатели развития мозга в школьном возрасте и 2) выяснили потенциальную посредническую роль серьезных неонатальных инфекций. Для этого изучили 52 очень недоношенных ребенка в возрасте 8,6 лет, которые первоначально участвовали в рандомизированном контролируемом исследовании по энтеральному введению глутамина по 0,3 г/кг в день в период с 3-го по 30-ый день после рождения. Показатели развития мозга включали объемы основных структур мозга, а также значения фракционной анизотропии (ФА) основных трактов белого вещества. Прием глутамина в первый месяц был связан со средним увеличением объема белого вещества (d=0,54), гиппокампа (d=0,47) и ствола мозга (d=0,54) в школьном возрасте относительно контрольной группы. Исследовательский анализ показал более высокие значения ФА двустороннего поясного тракта гиппокампа в группе глутамина. Все различия были либо сильно связаны (объем гиппокампа, ствола мозга и значения ФА гиппокампа), либо полностью опосредованы (объем белого вещества) меньшим количеством серьезных неонатальных инфекций в группе приема глутамина. Таким образом, краткосрочный прием глутамина после рождения увеличивает объем белого вещества, гиппокампа и ствола мозга у очень недоношенных детей в школьном возрасте, что опосредовано снижением количества серьезных неонатальных инфекций.

 Целью исследования [23] было уточнить возникновение и специфику различий в объемах структур мозга, используя траектории роста окружности головы, веса и длины. У 65 очень недоношенных детей в школьном возрасте неонатальная добавка глутамина была связана с увеличением роста окружности головы на первом году жизни, но не с увеличением роста, веса и длины. Результаты указывают на специфическое увеличение окружности головы у очень недоношенных детей, получавших неонатальную добавку глутамина, и предполагают, что групповые различия в объемах структуры мозга в школьном возрасте могли возникнуть в течение первого года жизни. Глутамин на первом году был значительно связан с большим объемом белого вещества и серого вещества в школьном возрасте для всей группы. Показатели составили r=0,70, 0,70, 0,81 и 0,75, соответственно, в группе после курса глутамина и в контрольной – 0,55 и 0,62, соответственно. Кроме того, частичная корреляция, скорректированная на возраст при измерении окружности головы, показала, что меньшая частота серьезных неонатальных инфекций была значительно связана с большей средней окружностью головы на первом году жизни во всей группе.

Однако в исследовании [24], где оценивалось долгосрочное влияние энтерального введения глутамина на нейроразвитие когорты очень недоношенных детей в возрасте 13 лет, не было обнаружено различий между группами в отношении моторного, интеллектуального, академического и поведенческого функционирования. Таким образом, результаты применения глутамина у недоношенных детей неоднозначны и требуются дополнительные испытания.

Спорт

Систематический обзор и метаанализ клинических исследований по влиянию приема глутамина на спортивные результаты, состав тела и иммунную функцию на основе 25 исследований показал, что глутамин оказывает значительное влияние на снижение веса [25]. Кроме того, после приема глутамина в дозах более 200 мг/кг массы тела снижалось количество нейтрофилов. Также добавка глутамина приводила к повышению уровня глюкозы в крови после физической нагрузки. Однако связи между приемом глутамина и другими исследуемыми показателями не было. Согласно метаанализу, в целом прием глутамина в дозировках 100–900 мг/кг/день не влияет на иммунную систему легкоатлетов, аэробные показатели и состав тела. 

Побочные эффекты

Согласно литературным данным, доза глутамина <1,0 г (обычно 0,3–0,5 г) на кг массы тела является безопасной и переносимой как для здоровых, так и для больных людей.

В ходе двух основных исследований по влиянию глутамина на СКБ было зарегистрировано четыре смертельных случая в группе глутамина и ни одного в группе плацебо; трое из них умерли от остановки сердца во время серповидноклеточных кризов [10]. Три случая серьезных тромбозов произошли в группе глутамина и ни одного в группе плацебо. Все пациенты с серьезными тромбозами принимали гидроксимочевину в комбинации с глутамином (и трое из четырех пациентов умерли). В клинических исследованиях частота тяжелых нежелательных реакций в целом была высокой, что объяснялось основным заболеванием. Наиболее распространенными побочными явлениями, связанными с приемом препарата, зарегистрированными в клинических исследованиях, являются желудочно-кишечные расстройства [(запор 7,5%; плацебо: 4,5%), тошнота (2,7%; плацебо: 0,9%), диарея (1,6%; плацебо: 0,9%), рвота (1,6%; плацебо: 2,7%)], боль в верхней части живота (2,7%; плацебо: 0,9%) и в животе (2,1%; плацебо: 3,6%), зуд (1,1%; плацебо: 0,9%), гиперспленизм, повышенный аппетит, боль в спине, в конечностях, в груди, головная боль и кашель. Эти эффекты неоднократно отмечались как нетяжелые и разрешались без прекращения лечения глутамином. Пациенты в возрасте ≤18 лет сообщали о некоторых побочных действиях чаще, чем взрослые: боль в конечностях отмечалась у 22,5% педиатрических пациентов, получавших глутамин, по сравнению с 8,3%, в группах плацебо; боль в спине наблюдалась у 21,3% детей против 4,2%в контроле. Число пациентов, прекративших прием препарата по причине нежелательных явлений, невелико, хотя выше в группе глутамина по сравнению с плацебо (5 против 1).

Безопасность глутамина при приеме сроком более одного года остается неясной.

Заключение

Глутамин при пероральном приеме обладает широким диапазоном действия. Применение L-глутамина изменяет микробиоту кишечника у взрослых с ожирением и избыточным весом и снижает воспаление, улучшает некоторые факторы сердечно-сосудистого риска, а также состав тела у пациентов с диабетом 2 типа. Возможный механизм действия основывается на снижении уровня липополисахаридов. Включение глутамина в текущие диетические стратегии может открыть новые подходы к лечению ожирения и диабета.

L-Глутамин был одобрен FDA для лечения серповидноклеточной болезни и может быть рассмотрен для лечения пациентов, которые не могут принимать гидроксимочевину, или назначаться в дополнение к ней для уменьшения боли.

Пищевые добавки L-глутамина укрепляют иммунную систему, особенно путем ингибирования воспалительных реакций, что подтверждается результатами лечения инфекции COVID-19, когда глутамин может привести к сокращению времени пребывания в больнице и уменьшить потребность в интенсивной терапии. Добавка глутамина способна модулировать профиль слюнных цитокинов и повышать общий и специфичный для вакцины против вируса гриппа уровень SIgA у физически активных пожилых людей. При этом, не меняются выносливость и анаэробные показатели.

Глутамин полезен для профилактики и лечения орального мукозита у больных раком. Местное и пероральное применение глутамина, по-видимому, является предпочтительным способом применения этой аминокислоты для заживления слизистых оболочек во время и после лечения рака.

Краткосрочный прием глутамина после рождения увеличивает объем белого вещества, гиппокампа и ствола мозга у очень недоношенных детей в школьном возрасте, что опосредовано снижением количества серьезных неонатальных инфекций. 

Глутамин является довольно безопасным в дозах <1,0 г/кг массы тела и хорошо переносится. Судя по некоторым неоднозначным результатам, глутамин требует проведения дополнительных клинических испытаний с более продуманным и четким дизайном.

1.         Shah, A.M., Wang, Z., Ma, J., Glutamine Metabolism and Its Role in Immunity, a Comprehensive Review.Animals, 2020. 10(2). DOI: 10.3390/ani10020326.

2.         Ehrensvard, G., Fischer, A., Stjernholm, R., Protein metabolism of tissue cells in vitro; the chemical nature of some obligate factors of tissue cell nutrition. Acta physiologica Scandinavica, 1949. 18(2-3): p. 218-230. DOI: 10.1111/j.1748-1716.1949.tb00614.x.

3.         Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry. 2011, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim. p. 29456.

4.         Lenders, C.M., Liu, S., Wilmore, D.W., Sampson, L., Dougherty, L.W., Spiegelman, D., Willett, W.C., Evaluation of a novel food composition database that includes glutamine and other amino acids derived from gene sequencing data.European Journal of Clinical Nutrition, 2009. 63(12): p. 1433-1439. DOI: 10.1038/ejcn.2009.110.

5.         Zambom de Souza, A.Z., Zambom, A.Z., Abboud, K.Y., Reis, S.K., Tannihão, F., Guadagnini, D., Saad, M.J.A., Prada, P.O., Oral supplementation with l-glutamine alters gut microbiota of obese and overweight adults: A pilot study.Nutrition, 2015. 31(6): p. 884-889. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nut.2015.01.004.

6.         Mansour, A., Mohajeri- Tehrani, M.R., Qorbani, M., Heshmat, R., Larijani, B., Hosseini, S., Effect of glutamine supplementation on cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes. Nutrition, 2015. 31(1): p. 119-126. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nut.2014.05.014.

7.         Abboud, K.Y., Reis, S.K., Martelli, M.E., Zordão, O.P., Tannihão, F., de Souza, A.Z., Assalin, H.B., Guadagnini, D., Rocha, G.Z., Saad, M.J., Prada, P.O., Oral Glutamine Supplementation Reduces Obesity, Pro-Inflammatory Markers, and Improves Insulin Sensitivity in DIO Wistar Rats and Reduces Waist Circumference in Overweight and Obese Humans.Nutrients, 2019. 11(3). DOI: 10.3390/nu11030536.

8.         Yang, Y., Glutamine diet supplementation prevents obesity through inhibiting inflammation. Journal of Life Sciences 2020. 2(1): p. 9-21. DOI: 10.36069/JoLS/20200302.

9.         Cieri-Hutcherson, N.E., Hutcherson, T.C., Conway-Habes, E.E., Burns, B.N., White, N.A., Systematic Review of l-glutamine for Prevention of Vaso-occlusive Pain Crisis in Patients with Sickle Cell Disease. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 2019. 39(11): p. 1095-1104. DOI: https://doi.org/10.1002/phar.2329.

10.       Withdrawal Assessment report. Xyndari. International non-proprietary name: glutamine. 2019.

11.       Niihara, Y., Zerez, C.R., Akiyama, D.S., Tanaka, K.R., Oral L-glutamine therapy for sickle cell anemia: I. subjective clinical improvement and favorable change in red cell NAD redox potential. American Journal of Hematology, 1998. 58(2): p. 117-121. DOI: https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-8652(199806)58:2<117::AID-AJH5>3.0.CO;2-V.

12.       Niihara, Y., L-Glutamine Therapy Reduces Hospitalization for Sickle Cell Anemia and Sickle β°-Thalassemia Patients at Six Months – A Phase II Randomized Trial. Clinical Pharmacology & Biopharmaceutics, 2014. 3. DOI: 10.4172/2167-065X.1000116.

13.       Niihara, Y., Miller, S.T., Kanter, J., Lanzkron, S., Smith, W.R., Hsu, L.L., Gordeuk, V.R., Viswanathan, K., Sarnaik, S., Osunkwo, I., Guillaume, E., Sadanandan, S., Sieger, L., Lasky, J.L., Panosyan, E.H., Blake, O.A., New, T.N., Bellevue, R., Tran, L.T., Razon, R.L., Stark, C.W., Neumayr, L.D., Vichinsky, E.P., A Phase 3 Trial of l-Glutamine in Sickle Cell Disease. New England Journal of Medicine, 2018. 379(3): p. 226-235. DOI: 10.1056/NEJMoa1715971.

14.       Cengiz, M., Borku Uysal, B., Ikitimur, H., Ozcan, E., Islamoğlu, M.S., Aktepe, E., Yavuzer, H., Yavuzer, S., Effect of oral l-Glutamine supplementation on Covid-19 treatment. Clinical Nutrition Experimental, 2020. 33: p. 24-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yclnex.2020.07.003.

15.       Paixão, V., Almeida, E.B., Amaral, J.B., Roseira, T., Monteiro, F.R., Foster, R., Sperandio, A., Rossi, M., Amirato, G.R., Santos, C.A.F., Pires, R.S., Leal, F.B., Durigon, E.L., Oliveira, D.B.L., Vieira, R.P., Vaisberg, M., Santos, J.M.B., Bachi, A.L.L., Elderly Subjects Supplemented with L-Glutamine Shows an Improvement of Mucosal Immunity in the Upper Airways in Response to Influenza Virus Vaccination. Vaccines, 2021. 9(2). DOI: 10.3390/vaccines9020107.

16.       Vanhove, K., Derveaux, E., Graulus, G.-J., Mesotten, L., Thomeer, M., Noben, J.-P., Guedens, W., Adriaensens, P., Glutamine Addiction and Therapeutic Strategies in Lung Cancer. International Journal of Molecular Sciences, 2019. 20(2). DOI: 10.3390/ijms20020252.

17.       Peterson, D.E., Jones, J.B., Petit Ii, R.G., Randomized, placebo-controlled trial of Saforis for prevention and treatment of oral mucositis in breast cancer patients receiving anthracycline-based chemotherapy. Cancer, 2007. 109(2): p. 322-331. DOI: https://doi.org/10.1002/cncr.22384.

18.       Anderson, P.M., Lalla, R.V., Glutamine for Amelioration of Radiation and Chemotherapy Associated Mucositis during Cancer Therapy. Nutrients, 2020. 12(6). DOI: 10.3390/nu12061675.

19.       Tydeman-Edwards, R., Glutamine and its use in selected oncology settings. South African Journal of Clinical Nutrition, 2017. 30(4): p. 109-117. DOI: 10.1080/16070658.2017.1371467.

20.       Kim, M.-H., Kim, H., The Roles of Glutamine in the Intestine and Its Implication in Intestinal Diseases.International Journal of Molecular Sciences, 2017. 18(5). DOI: 10.3390/ijms18051051.

21.       Severo, J.S., da Silva Barros, V.J., Alves da Silva, A.C., Luz Parente, J.M., Lima, M.M., Moreira Lima, A.Â., dos Santos, A.A., Matos Neto, E.M., Tolentino, M., Effects of glutamine supplementation on inflammatory bowel disease: A systematic review of clinical trials. Clinical Nutrition ESPEN, 2021. 42: p. 53-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clnesp.2020.12.023.

22.       de Kieviet, J.F., Oosterlaan, J., Vermeulen, R.J., Pouwels, P.J.W., Lafeber, H.N., van Elburg, R.M., Effects of Glutamine on Brain Development in Very Preterm Children at School Age. Pediatrics, 2012. 130(5): p. e1121. DOI: 10.1542/peds.2012-0928.

23.       de Kieviet, J.F., Vuijk, P.J., van den Berg, A., Lafeber, H.N., Oosterlaan, J., van Elburg, R.M., Glutamine effects on brain growth in very preterm children in the first year of life. Clinical Nutrition, 2014. 33(1): p. 69-74. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2013.03.019.

24.       Twilhaar, E.S., de Kieviet, J.F., Oosterlaan, J., van Elburg, R.M., A randomised trial of enteral glutamine supplementation for very preterm children showed no beneficial or adverse long-term neurodevelopmental outcomes.Acta Paediatrica, 2018. 107(4): p. 593-599. DOI: https://doi.org/10.1111/apa.14167.

25.       Ramezani Ahmadi, A., Rayyani, E., Bahreini, M., Mansoori, A., The effect of glutamine supplementation on athletic performance, body composition, and immune function: A systematic review and a meta-analysis of clinical trials.Clinical Nutrition, 2019. 38(3): p. 1076-1091. DOI: 10.1016/j.clnu.2018.05.001.