Пептиды в костно-лицевой хирургии и дентальной имплантологии

Препараты Тимуса: Тимулин, Тималин, Тимоген, Имунофан
20.03.2020
Терипаратид и другие препараты. Сравнительная характеристика. Остеопороз
24.03.2020

P-15, BMP-2, FGF-2, OP3-4

В настоящее время в медицинской практике и стоматологии все шире используются методы костно-лицевой хирургии и дентальной имплантологии. В этой области перспективным направлением является увеличение остеоиндуктивности (от др.-греч. ὀστέον — «кость», т. е., способность материала индуцировать на своей поверхности дифференцировку клеток из окружающих тканей в остеообразующие клетки – остеобласты и хондроциты) костных имплантатов и ускорение регенерации соединительной ткани путем создания биокомпозитных материалов, содержащих главные элементы ткани и активные белковые или пептидные субстанции, например, факторы роста.

Структура и тканевый состав кости, обеспечивающие механическую прочность, довольно сложны. Материал кости включает три основные группы веществ – коллаген (~25%), фосфаты кальция (~65%), вода (~10 %) и небольшие количества прочих белков, полисахаридов, жиров, микроэлементов.

В 1965 г. Маршалл Р. Урист (Marshall R. Urist), хирург-ортопед из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, США, совершил прорывное открытие, показав, что деминерализованный костный матрикс способен индуцировать образование новой костной ткани путем биохимической активации костных белков [1]. Описанные Уристом «особые остеоиндуктивные белки», позже названные «костные морфогенетические белки» (bone morphogenetic protein, BMP), стали объектом тщательного изучения. Это открытие оказалось столь значимым, что с 1997 года Ортопедическим исследовательским обществом учреждена ежегодная премия им. Маршалла Р. Уриста.

В настоящее время существует множество остеотропных препаратов и материалов, которые можно условно разделить на три большие группы: остеоиндуктивные материалы, способствующие регенерации прямой стимуляцией трансформации недифференцированных мезенхимальных клеток в остеобласты (прямая индукция роста кости); остеокондуктивные, которые можно применять в качестве матрицы образования новой костной ткани; остеонейтральные материалы – биологически инертные, используемые для заполнения полостей. По происхождению, все они делятся на аутогенные (взятые у самого пациента), аллогенные (от другого человека), ксеногенные (от животного) и аллопластические (искусственные).

Далее мы рассмотрим ряд белков и пептидов, которые применяют в составе остеотропных материалов, либо препараты, стимулирующие рост костной ткани, а именно – Р-15, BMP-2, OP3-4 и FGF-2.

P-15

Представляет собой синтетический пептид, состоящий из 15 аминокислотных остатков, идентичный последовательности 766GTPGPQGIAGQRGVV780, обнаруженной в цепи а1(I) коллагена типа I [2]. Ученые продемонстрировали, что P-15, будучи мощным клеточно-связывающий доменом коллагена, способен адсорбироваться на субстрате на основе фосфата кальция [3] и улучшать как прикрепление клеток, так и производство внеклеточного матрикса и фактора роста, что приводит к образованию костной ткани [4, 5].

P-15 был применен в разработке материалов для костных трансплантатов, которые представляет собой комбинацию минерального компонента кости и пептида, являющегося клеточно-связывающим доменом коллагена I типа. Неорганический костный минеральный компонент обеспечивает необходимый фосфат кальция и анатомически естественный матрикс, необходимый для клеточной инвазии (проникания клеток внутрь материала). Компонент P-15 модулирует связывание, миграцию, пролиферацию и дифференцировку клеток, а также синтез и секрецию элементов внеклеточного матрикса и факторов, способствующих образованию кости [6-9].

Так, костный имплантационный материал ABM/P-15 представляет собой композицию неорганического минерала животного происхождения ABM (Anorganic bovine matrix) с пептидом P-15. Комбинация ABM/P-15 должна стимулировать связывания коллагена типа I с остеобластами и фибробластами в зрелой кости. ABM представляет собой природный микропористый, ксеногенный гидроксиапатит, который получают депротеинизированием при высокой температуре и связыванием с Р-15. Последний выступает здесь в качестве суррогата коллагена, чтобы служить «якорем» для прикрепления клеток, для иммобилизации на матрицах клеточного каркаса, запуская, таким образом, механизм гаптотаксиса – движение клеток по градиенту напряжения межклеточного матрикса [10].

Материал был введен в серию клинических исследований. Для испытания ABM/P-15 на модели черепной кости кролика использовали десять белых кроликов, черепа которых были перфорированы (по два 8 мм транскортикальных дефекта). Они были разделены на 2 группы. Часть из них случайным образом получала тест-материал (ABM/P-15 в виде дисперсной формы), часть – карбоксиметилцеллюлоза-гидрогелевый трансплантат (КМЦ-ABM/P-15), как стандартный контрольный материал. В каждой группе было по два животных, не получавших терапию. Дефекты заживали в течение 2 и 4 недель, после чего качественные и количественные гистологические исходы оценивали на неокальцифицированных срезах. В результатенаблюдений было выявлено, что в дефектах, привитых гидрогелевым материалом, в обеих временных точках наблюдалась выраженная случайная миграция частиц костного суррогата. Как следствие, было уменьшено образование новой кости по сравнению с контрольным материалом трансплантата. Гистоморфометрический анализ показал, что контрольный материал показал лучшие результаты, в среднем 13,8% и 18,2% новой кости через 2 и 4 недели, по сравнению с 8,5% и 13% для гидрогелевого КМЦ-ABM/P-15. Эти различия были значимыми через 2 недели. Кроме того, наблюдалась существенная разница в общей площади минерализованной ткани (новая кость плюс частицы): 43,2% против 14,2% через 2 недели и 56,9% против 24,2% через 4 недели, соответственно. Таким образом, гидрогелевый материал трансплантата КМЦ-ABM/P-15 способствовал миграции частиц трансплантата, что определило непредсказуемую остеокондукцию и, следовательно, снижение качества и количества костной регенерации по сравнению с остеопро- двигательным поведением, проявляемым стандартной формой частиц трансплантата ABM/P-15. Авторы предложили ограничить применение гидрогелевой формы трансплантата при нелокализованных анатомических костных дефектах, но показали эффективность обычной формы ABM/P-15 [10].

В многоцентровом клиническом исследовании ABM/P-15 (200 нг P-15 на 1 г ABM в виде дисперсной формы) и ABM при костных дефектах пародонта человека провели их сравнение при дефектах костных тканей на 19 пациентах с диагнозом хронического периодонтита средней и тяжелой степени. Хирургическое вмешательство состояло в увеличении полнокровных щечных и язычных слизисто-надкостничных лоскутов на пораженных зубах. Грануляционная ткань была полностью удалена, отобранные дефекты тщательно очищены, а пораженные корни были скалированы и обработаны. Было обработано 26 костных дефекта с введением контрольного трансплантата и 21 – экспериментальным трансплантатом. Через 6–7 месяцев была проведена повторная операция для документирования и завершения лечения.

Было обнаружено, что комбинированный трансплантат ABM/P-15 продемонстрировал значительно лучшее среднее заполнение дефекта – 2,9 мм (72,9%) по сравнению со средним заполнением дефекта 2,2 мм (50,67%) для дефектов, обработанных ABM. Другие результаты исследования твердых тканей выявили аналогичные клинически лучшие показатели при использовании ABM/P-15. Относительные результаты заполнения дефектов показали 81% положительных (от 50% до 100% заполнения дефектов) ответов с ABM/P-15 и 67% положительных ответов с ABM. Оптимальных результатов было в 3,5 раза больше (290% заполнение дефектов) с ABM/P-15. Мягкие ткани не показали существенных различий между материалами.Эти результаты свидетельствуют о том, что использование синтетического пептида Р-15 клетки, при дефектах тканей пародонта в сочетании с ABM дает лучшие клинические результаты, чем ABM [11].

Также была проведена клиническая оценка комбинации клеточно-связывающего пептида Р-15 в виде дисперсной формы и гидрогеля в качестве материала для замещения костных дефектов пародонта человека. Для шестимесячного контролируемого клинического исследования было набрано 19 пациентов с запущенным хроническим пародонтитом. Все пациенты имели по крайней мере два несмежных внутрикостных дефекта по ~3 мм после завершения периодонтальной терапии. Хирургические процедуры включали в себя санацию и заполнение дефекта ABM/P-15 в гидрогелевой или дисперсной форме. Было обработано 47 дефектов: 26-контрольным замещающим трансплантатом и 21-экспериментальным трансплантатом. Пациентам вводили доксициклин в течение 10 дней, также предписывалось полоскать рот 0,12% хлоргексидином дважды в день в течение 6 недель. Пациентам не разрешалось проводить гигиенические процедуры в межзубных промежутках. Через 6 месяцев не было выявлено достоверных различий между гидрогелем ABM/P-15 и частицами ABM/P-15 по количеству заполнения дефекта – 3,10 мм (75,0%) против 3,09 мм (73,7%), соответственно, или устранению дефекта (85,8% против 81,9%). Изменения клинических исходов в мягких тканях не выявили существенных различий между методами лечения. Таким образом, оба исследуемых материала продемонстрировали хорошую терапевтическую активность в лечении внутрикостных дефектов тканей пародонта. [10].

BMP-2

Представляет собой белок массой 44,7 кДа из группы костных морфогенетических белков (BMP) – факторов, связанных с трансформирующим фактором роста бета (TGF-β) [12]. BMP-2, как и другие костные морфогенетические белки, играет важную роль в развитии костей и хрящей [13]. BMP-2 эффективно индуцирует дифференцировку остеобластов в клетках различных типов. BMP локализованы во внеклеточном соединительном матриксе и синтезируются остеобластами, хондроцитами и их предшественниками. BMP относят к сигнальным гликопротеинам, которые могут рекрутировать клетки остеопрогенератора к местам образования кости, играя значительную роль в процессе репарации и роста кости. Белок также индуцирует остеоиндуктивное действие аутогенного и деминерализованного гомогенного костного матрикса трансплантата. BMP стимулирует дифференцировку остеодентиноцитов – клеток-предшественников остеодентиновой ткани (dentis – зуб). Остеодентин это основной компонент новообразованного зубного матрикса и, следовательно, BMP могут применяться в реконструкции костной ткани в стоматологии [14, 15]. Ранее BMP выделяли экстракцией из деминерализованного костного матрикса животных, но более эффективным путем получения является синтез рекомбинантных белков (rhBMP) с применением генной инженерии.

Как было сказано выше, Маршалл Р. Урист провел инновационный эксперимент, в котором мышечная ткань была имплантирована в лапу кролика в деминерализованный костный матрикс [1]. Через 3 недели наблюдалось образование новой ткани кости. Таким образом, был сделан вывод, что костный матрикс содержит некий важный фактор, способный осуществлять самоиндукцию. Этот фактор получил название костного морфогенетического белка (BMP).Закономерно, возник интерес к применению BMP-2 в стоматологической костной трансплантологии.

С момента открытия rhBMP ряд исследований продемонстрировали биологические преимущества rhBMP-2 и значительное влияние на формирование костной ткани в исследованияхin vivo на животных и на человеке. Так, в месячном эксперименте на кроликах ученые оценивали возможность применения rhBMP-2 в коллагеновом геле (0,1 мл 6,5% коллагенового геля для инъекций и 100 мг белка на 1 кролика) после удаления зубов в дефектах кости верхней челюсти. Было отмечено, что через 12 недель среднее количество новообразованной ткани и ее плотность в группе, получавшей rhBMP-2, была почти в 4 раза больше, чем в контрольной группе [16].

Безопасность и эффективность инфузионного костного трансплантата оценивали в рамках рандомизированного, контролируемого, мультинационального, многоцентрового исследования. Испытуемые были рандомизированы в одну из трех групп – контрольную или одну из двух исследуемых групп, получавших 0,75 или 1,50 мг/мл rhBMP-2. В исследование были включены пациенты с изолированными переломами большой берцовой кости и с множественными травмами. Пациенты наблюдались в течение 12 месяцев после окончательного закрытия раны. Оценки были выполнены после операции на 6, 10, 14, 20, 26, 39 и 50 неделях. В исследуемой группе частота несращения была ниже, чем в контрольной. В результате, 80/150 (53,3%) контрольных и 56/149 (37,6%) исследуемых пациентов не нуждались во вторичном вмешательстве. Общий показатель глубоких и поверхностных инфекций поврежденной конечности был ниже у больных исследуемой группы по сравнению с контрольной группой – 16/66 (24%) и 26/61 (43%), соответственно. Наличие антител оценивали с помощью ИФА. Антитела к rhBMP-2 были обнаружены у 1 контрольного пациента и у 9 исследуемых пациентов после лечения. 4 пациента проявили аллергические реакции. В целом, препарат был признан безопасным [17].

Клинические испытания, изучавшие влияние BMP-2 в коллагеновой губке на отложение костной ткани, выявили значительный рост и формирование костной ткани в хирургии верхнечелюстного синуслифтинга (хирургическая процедура поднятия дна верхнечелюстного синуса и последующей имплантации). Кроме того, исследование (клинический случай) показывает, что rhBMP-2 успешно применяется в комплексном лечении таких заболеваний лица, как врожденные дефекты челюсти при альвеолярной атрофии и трещины верхней челюсти. Применение rhBMP-2 с гомогенным трансплантатом также показала благоприятные результаты при периимплантационной резорбции кости [18].

Клиническое исследование фазы II применения rhBMP-2 для индукции роста костной ткани с целью увеличении дна верхнечелюстной пазухи было проведено на 48 пациентах, нуждающихся в поэтапном увеличении дна верхнечелюстной пазухи для последующего введения дентального имплантата. Пациенты получали rhBMP-2 с помощью адсорбируемой коллагеновой губки в концентрациях 0,75 мг/мл или 1,50 мг/мл, или костный трансплантат без активного белка. Индукцию роста костной ткани оценивали по высоте альвеолярного отростка, ширины и плотности по данным компьютерной томографии, полученной до и через 4 месяца после имплантации и через 6 месяцев после функциональной нагрузки зубных имплантатов (только плотность). Было обнаружено, что среднее увеличение высоты альвеолярного гребня через 4 месяца после лечения было близким во всех группах. Среднее увеличение ширины альвеолярного гребня (от щечного до язычного) статистически различалось между группами: 4,7 мм, 2,0 мм и 2,0 мм, соответственно. Через 4 месяца после операции плотность новой кости статистически различалась между группами лечения: 350 мг/см3, 84 мг/см3 и 134 мг/ см3 для костного трансплантата и для групп лечения rhBMP-2/ACS 0,75 мг/мл и 1,50 мг/мл, соответственно. Биопсия костного ядра, полученная во время установки зубного имплантата, подтвердила нормальное костеобразование. Доля пациентов, у которых были установлены дентальные имплантаты, получавшие функциональную нагрузку и прослужившие в течение 36 месяцев, составила 62%, 67% и 76%, в группах с костным трансплантатом, с 0,75 мг/мл и 1,50 мг/мл rhBMP-2/ACS, соответственно. Таким образом, данное исследование продемонстрировало рост тканей органов у человека de novo под действием рекомбинантного человеческого белка. Материал rhBMP-2/ACS безопасно индуцировал рост кости для последующего введения дентальных имплантатов у пациентов, требующих поэтапного увеличения дна верхнечелюстной пазухи [19].

FGF-2

FGF-β – белок массой 30,77 кДа, фактор роста фибробластов, способствующий пролиферации нейропрогениторных клеток и который активируется в головном мозге после травм. FGF-2 стимулирует митогенез культивируемых нейропрогениторных клеток. FGF-2 также регулируется в гиппокампе после травм головного мозга, например, после фокальной ишемии головного мозга или после припадка, вызванного каиновой кислотой [20]. FGF-2 также участвует в стимулировании дифференцировки и долгосрочной выживаемости нейронов в культуре. FGF‐2 функционирует в зависимости от концентрации, регулируя, главным образом, пролиферацию, но также дифференцировку и выживание предшественников нейронов [21]. FGF-2 может способствовать регенерации пародонта. (FGF)-2 проявляет мощную ангиогенную активность и митогенную способность на мезенхимальных клетках [22].

Было проведено клиническое исследование II фазы с целью выяснение активности FGF-2 в стимуляции регенерации тканей пародонта, утраченных при пародонтите, и оценки безопасности такой стимуляции.В эксперименте участвовали74 пациента с 2- или 3-стеночным вертикальным костным дефектом размером 3 мм апикально к костному гребню. Пациенты были рандомизированы в 4 группы: Группа Р, получавшая HPC без FGF-2; Группа L, получавшая HPC, содержащий 0,03% FGF-2; группа M, получавшая HPC, содержащий 0,1% FGF-2; и Группа H, получавшая HPC, содержащий 0,3% FGF-2. Каждому пациенту была проведена операция, во время которой в дефект кости было введено 200 мкл соответствующего препарата. До и в течение 36 недель после введения пациентам проводили осмотр тканей пародонта и рентгенографию исследуемой области. В результате была выявлена достоверная разница в скорости увеличения высоты альвеолярной кости между группой Р (23,92%) и группой Н (58,62%) через 36 недель. Линейное увеличение высоты альвеолярной кости на 36-й неделе в группах Р и Н составило 0,95 мм и 1,85 мм, соответственно. Серьезных побочных явлений, связанных с исследуемым препаратом, выявлено не было. Эти результаты показали, что FGF-2 эффективен в стимулировании регенерации тканей пародонта у пациентов с пародонтитом [22].

FGF-2 привлекает внимание многих исследователей, всего проведено более 500 различных испытаний по всему миру. Но интерес к нему не ослабевает и сейчас. К примеру, в 2019 году в течение 6 месяцев изучали лечение внутрикостных дефектов пародонта с использованием rhFGF-2 в сочетании с депротеинизированным минералом бычьей кости против rhFGF-2 е[23]. Эффективность обоих вариантов была приблизительно одинакова.

OP3-4

Представляет собой небольшой пептид с аминокислотной последовательностью YCEIEFCYLIR, который имитирует остеопротегерин (OPG). OP3-4 – синтетический пептид, который был разработан на основе структуры петли в третьем, богатом цистеином, домене OPG (сайт OP3), одном из участков связывания на OPG [24]. OP3-4 с высоким сродством связывается с RANKL (гликопротеин, продуцируемый клетками остеобластного ряда), тем самым ингибируя остеокластогенез и резорбцию кости [24-26]. OP3-4 способствует дифференцировке остеобластов и образованию узелков in vitro. Пептид также предотвращет увеличение концентрации маркера резорбции костной ткани в сыворотке крови, вызванное коллаген-индуцированным артритом, и уменьшал количество остеокластов в местах воспаления. OP3-4 в дозировке 8 мг/кг/день на мышах также предотвращал потерю костной ткани в околосуставных участках, способствуя образованию кости [27].

В экспериментах на мышах, разделённых на 4 группы случайным образом и получавших: 1) носитель, 2) BMP-2, 3) BMP-2 + OP3-4 и 4) BMP-2 + контрольный пептид, материалы вводили субпериостально (поднадкостнично). Было обнаружено, что ОП3-4 ускоряет образование костной ткани, индуцированное BMP-2. При этом не наблюдалось никаких осложнений. Минеральная плотность костной ткани (МПК) составляла <395 мг/см3. В группе, получавшей BMP-2 и ОP3-4, МПК новообразованной кости был достоверно выше, чем в других группах. В дополнение, МПК который наблюдался у обработанных BMP-2 и OP3–4 мышей, был значительно выше, чем в других экспериментальных группах, это показывает, что сформированные кости были более компактными. Минерализация проходила по всему выступу у мышей, получавших BMP-2 и OP3-4, в отличие от мышей, получавших только BMP-2 или контрольный пептид, у которых минерализация шла только во внешней области. Кроме того, OP3-4 усиливает пролиферацию и экспрессию остеогенных генов [28].

В другом исследовании показали, что пептид OP3-4 в дозе 560 мкг эффективен для стимулирования формирования кости в мышиной модели удаления зуба при введении одновременно с очень низкой дозой BMP – 1 мкг [29]. Группа, получавшая BMP/OP3-4, показала значительное формирование кости внутри гнезда после экстракции зуба по сравнению с группой контроля и группой, получавшей только rhBMP-2, и предотвращение потери альвеолярной кости. К настоящему времени об экспериментах по применению OP3-4 на людях не сообщалось.

Очевидно, что пептиды и белки находят все большее применение в костно-лицевой хирургии и дентальной имплантологии. Помимо своей высокой эффективности в стимуляции роста кости, они обладают низкой токсичностью, редко вызывают аллергические реакции и хорошо переносятся пациентами. Кроме того, белки и пептиды легко вводятся в материал имплантата. Таким образом, данное направление исследований имеет огромный потенциал дальнейшего развития и применения в имплантологии.

1.         Urist, M.R., Bone: Formation by Autoinduction. Science, 1965. 150(3698): p. 893. DOI: 10.1126/science.150.3698.893.

2.         Bhatnagar, R.S., Qian, J.J., Gough, C.A., The role in cell binding of a beta-bend within the triple helical region in collagen alpha 1 (I) chain: structural and biological evidence for conformational tautomerism on fiber surface. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 1997. 14(5): p. 547-560. DOI: 10.1080/07391102.1997.10508155.

3.         Bhatnagar, R.S., Qian, J.J., Wedrychowska, A., Sadeghi, M., Wu, Y.M., Smith, N., Design of biomimetic habitats for tissue engineering with P-15, a synthetic peptide analogue of collagen. Tissue engineering, 1999. 5(1): p. 53-65. DOI: 10.1089/ten.1999.5.53.

4.         Bhatnagar, R.S., Qian, J.J., Wedrychowska, A., Smith, N., Construction of Biomimetic Environments with A Synthetic Peptide Analogue of Collagen. MRS Online Proceedings Library Archive, 1998. 530: p. 43-54. DOI: 10.1557/PROC-530-43.

5.         Yang, X.B., Bhatnagar, R.S., Li, S., Oreffo, R.O., Biomimetic collagen scaffolds for human bone cell growth and differentiation. Tissue engineering, 2004. 10(7-8): p. 1148-1159. DOI: 10.1089/ten.2004.10.1148.

6.         Hanks, T., Atkinson, B.L., Comparison of cell viability on anorganic bone matrix with or without P-15 cell binding peptide. Biomaterials, 2004. 25(19): p. 4831-4836. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2003.12.007.

7.         Kubler, A., Neugebauer, J., Oh, J.H., Scheer, M., Zoller, J.E., Growth and proliferation of human osteoblasts on different bone graft substitutes: an in vitro study. Implant dentistry, 2004. 13(2): p. 171-179. DOI: 10.1097/01.id.0000127522.14067.11.

8.         Qian, J.J., Bhatnagar, R.S., Enhanced cell attachment to anorganic bone mineral in the presence of a synthetic peptide related to collagen. Journal of biomedical materials research, 1996. 31(4): p. 545-554. DOI: 10.1002/(sici)1097-4636(199608)31:4<545::Aid-jbm15>3.0.Co;2-f.

9.         Orozco R. (2004) A report on 10 difficult patients treated with P15. 41 Congresso Nacional SECOT, Madrid, Spain, 6 October 2004

10.       Matos, S., Guerra, F., Krauser, J.T., Figueiredo, H., Marcelino, J.P., Sanz, M., Evaluation of an anorganic bovine-derived mineral with P-15 hydrogel bone graft: preliminary study in a rabbit cranial bone model. Clinical Oral Implants Research, 2012. 23(6): p. 698-705. DOI: 10.1111/j.1600-0501.2011.02179.x.

11.       Matos, S.M., Guerra, F.A., Krauser, J., Marques, F., Ermida, J.M., Sanz, M., Clinical Evaluation of the Combination of Anorganic Bovine-Derived Hydroxyapatite Matrix/Cell-Binding Peptide (P-15) in Particulate and Hydrogel Form as a Bone Replacement Graft Material in Human Periodontal Osseous Defects: 6-Month Reentry Controlled Clinical Study. Journal of Periodontology, 2007. 78(10): p. 1855-1863. DOI: 10.1902/jop.2007.060474.

12.       Koenig, B.B., Cook, J.S., Wolsing, D.H., Ting, J., Tiesman, J.P., Correa, P.E., Olson, C.A., Pecquet, A.L., Ventura, F., Grant, R.A., Chen, G.-X., Wrana, J.L., Massagué, J., Rosenbaum, J.S., Characterization and cloning of a receptor for BMP-2 and BMP-4 from NIH 3T3 cells. Molecular and Cellular Biology, 1994. 14(9): p. 5961. DOI: 10.1128/MCB.14.9.5961.

13.       Chen, D., Zhao, M., Mundy, G.R., Bone Morphogenetic Proteins. Growth Factors, 2004. 22(4): p. 233-241. DOI: 10.1080/08977190412331279890.

14.       Зайцев, В.В., Карягина, А.С., Лунин, В.Г., Костные морфогенетические белки (BMP): общая характеристика, перспективы клинического применения в травматологии и ортопедии. Вестник травматологии и ортопедии им. Н. Н. Приорова, 2009(4): p. 79-88.

15.       Marques, L.A.R.V., da Costa Júnior, E.A., Lotif, M.A.L., Neto, E.M.R., da Silva, F.F.C., de Queiroz Martiniano, C.R., Application of BMP-2 for bone graft in Dentistry. RSBO Revista Sul-Brasileira de Odontologia, 2015. 12(1): p. 88-93. DOI: 10.21726/rsbo.v12i1.176.

16.       Yonezawa, H., Harada, K., Ikebe, T., Shinohara, M., Enomoto, S., Effect of recombinant human bone morphogenetic protein-2 (rhBMP-2) on bone consolidation on distraction osteogenesis: a preliminary study in rabbit mandibles. Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery, 2006. 34(5): p. 270-276. DOI: 10.1016/j.jcms.2006.02.003.

17.       INFUSE® Bone Graft Important Medical Information. Medtronic Sofamor Danek USA 2004; Available from: https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf/p000054c.pdf.

18.       Claudino, M., Jacarezinho, R., Aplicabilidade da rhBPM-2 em procedimentos de enxertia: relato de caso. Jornal ILAPEO, 2013. 7(2): p. 20-27.

19.       Boyne, P.J., Lilly, L.C., Marx, R.E., Moy, P.K., Nevins, M., Spagnoli, D.B., Triplett, R.G., De Novo Bone Induction by Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein-2 (rhBMP-2) in Maxillary Sinus Floor Augmentation. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 2005. 63(12): p. 1693-1707. DOI: 10.1016/j.joms.2005.08.018.

20.       Yoshimura, S., Takagi, Y., Harada, J., Teramoto, T., Thomas, S.S., Waeber, C., Bakowska, J.C., Breakefield, X.O., Moskowitz, M.A., FGF-2 regulation of neurogenesis in adult hippocampus after brain injury. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001. 98(10): p. 5874. DOI: 10.1073/pnas.101034998.

21.       Ciccolini, F., Svendsen, C.N., Fibroblast Growth Factor 2 (FGF-2) Promotes Acquisition of Epidermal Growth Factor (EGF) Responsiveness in Mouse Striatal Precursor Cells: Identification of Neural Precursors Responding to both EGF and FGF-2. The Journal of Neuroscience, 1998. 18(19): p. 7869. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.18-19-07869.1998.

22.       Kitamura, M., Nakashima, K., Kowashi, Y., Fujii, T., Shimauchi, H., Sasano, T., Furuuchi, T., Fukuda, M., Noguchi, T., Shibutani, T., Iwayama, Y., Takashiba, S., Kurihara, H., Ninomiya, M., Kido, J.-i., Nagata, T., Hamachi, T., Maeda, K., Hara, Y., Izumi, Y., Hirofuji, T., Imai, E., Omae, M., Watanuki, M., Murakami, S., Periodontal tissue regeneration using fibroblast growth factor-2: randomized controlled phase II clinical trial. PloS one, 2008. 3(7): p. e2611-e2611. DOI: 10.1371/journal.pone.0002611.

23.       Saito, A., Bizenjima, T., Takeuchi, T., Suzuki, E., Sato, M., Yoshikawa, K., Kitamura, Y., Matsugami, D., Aoki, H., Kita, D., Imamura, K., Irokawa, D., Seshima, F., Tomita, S., Treatment of intrabony periodontal defects using rhFGF-2 in combination with deproteinized bovine bone mineral or rhFGF-2 alone: A 6-month randomized controlled trial. Journal of Clinical Periodontology, 2019. 46(3): p. 332-341. DOI: 10.1111/jcpe.13086.

24.       Cheng, X., Kinosaki, M., Takami, M., Choi, Y., Zhang, H., Murali, R., Disabling of Receptor Activator of Nuclear Factor-κB (RANK) Receptor Complex by Novel Osteoprotegerin-like Peptidomimetics Restores Bone Loss in Vivo. The Journal of Biological Chemistry, 2004. 279(9): p. 8269-8277. DOI: 10.1074/jbc.M309690200.

25.       Heath, D.J., Vanderkerken, K., Cheng, X., Gallagher, O., Prideaux, M., Murali, R., Croucher, P.I., An Osteoprotegerin-like Peptidomimetic Inhibits Osteoclastic Bone Resorption and Osteolytic Bone Disease in Myeloma. Cancer Research, 2007. 67(1): p. 202. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1287.

26.       Sugamori, Y., Mise-Omata, S., Maeda, C., Aoki, S., Tabata, Y., Murali, R., Yasuda, H., Udagawa, N., Suzuki, H., Honma, M., Aoki, K., Peptide drugs accelerate BMP-2-induced calvarial bone regeneration and stimulate osteoblast differentiation through mTORC1 signaling. BioEssays, 2016. 38(8): p. 717-725. DOI: 10.1002/bies.201600104.

27.       Kato, G., Shimizu, Y., Arai, Y., Suzuki, N., Sugamori, Y., Maeda, M., Takahashi, M., Tamura, Y., Wakabayashi, N., Murali, R., Ono, T., Ohya, K., Mise-Omata, S., Aoki, K., The inhibitory effects of a RANKL-binding peptide on articular and periarticular bone loss in a murine model of collagen-induced arthritis: a bone histomorphometric study. Arthritis Research & Therapy, 2015. 17(1): p. 251. DOI: 10.1186/s13075-015-0753-8.

28.       Uehara, T., Mise-Omata, S., Matsui, M., Tabata, Y., Murali, R., Miyashin, M., Aoki, K., Delivery of RANKL-Binding Peptide OP3-4 Promotes BMP-2–Induced Maxillary Bone Regeneration. Journal of Dental Research, 2016. 95(6): p. 665-672. DOI: 10.1177/0022034516633170.

29.       Arai, Y., Aoki, K., Shimizu, Y., Tabata, Y., Ono, T., Murali, R., Mise-Omata, S., Wakabayashi, N., Peptide-induced de novo bone formation after tooth extraction prevents alveolar bone loss in a murine tooth extraction model. European Journal of Pharmacology, 2016. 782: p. 89-97. DOI: 10.1016/j.ejphar.2016.04.049.

Добавить в список ожидания Мы сообщим Вам, когда товар будет в наличии. Пожалуйста, оставьте свой действующий адрес электронной почты ниже.