Препараты Тимуса: Тимулин, Тималин, Тимоген, Имунофан

Тимозины и Тимозин альфа 1
20.03.2020
Пептиды в костно-лицевой хирургии и дентальной имплантологии
21.03.2020

Тимулин

Сывороточный тимический фактор – пептид тимуса, имеющий молекулярную массу 857 Да и pI 7,5, состоящий из 9 аминокислотных остатков, синтезируемый тимическими эпителиальными клетками, проявляющий биологическую активность только в том случае, если содержит в своей молекуле цинк (zinc). Первоначально был выделен из крови свиньи, а позднее – из сыворотки крови человека. Доказано, что тимулин входит в состав фракции 5 тимозина. Имеется синтетический аналог природного пептида [103 106].

Тимулин индуцирует дифференцировку Т клеток и усиливает ряд функций субпопуляций Т клеток в норме и при иммунодефицитных состояниях. Тимулин синтезируется в тимусе в виде высокомолекулярного предшественника и выявляется в сыворотке животных и человека различными методами [103, 107].

Тимулин является уникальным пептидом тимуса, и по всем критериям соответствует понятию «гормон». Его роль в эндокринологии тимуса детально изучена [108 110]. Секреция тимулина субпопуляцией тимических эпителиальных клеток контролируется сложным механизмом с участием других гормонов (пролактина, гормона роста, адренокортикотропного гормона, тироксина, бета эндорфина и др.) и снижается в крови при многих заболеваниях, а также с возрастом у животных и человека [111 115].

Так как в состав функционально активного тимулина входит цинк, то уровень тимулина зависит в первую очередь от этого металла. Значительное снижение уровня тимулина часто является следствием нехватки цинка, а введение в рацион повышенного количества цинка восстанавливает уровень тимулина, хотя количество цинка в плазме крови остается на том же уровне. Предложено использовать показатель уровня тимулина биомаркером для оценки статуса цинка в организме [116 119].

Обнаружено, что при многих заболеваниях, сопровождающихся иммунодефицитными состояниями (болезнь Крона, острая лимфобластная лейкемии, глаукома) отмечается снижение активности тимулина и количества цинка в крови, а у больных, страдающих тяжелой миастенией, наблюдается увеличение содержания и цинка, и тимулина [120 122].

Уровень тимулина в сыворотке животных и человека зависит также от различных микроэлементов (селена, витамина Е), тиреоидных гормонов, токсических элементов (ртути, свинца) и других, и определяется в плазме крови с точностью до 0,5 пкг различными методами, в том числе радиоиммунным методом и с помощью электрофореза [123 126].

Детально изучено изменение уровня тимулина в крови здоровых людей, начиная с первых дней жизни и до старости (80 лет). Тимулин выявляется сразу после рождения ребенка, затем постепенно его уровень повышается, достигая максимума в возрасте 5 – 10 лет. Начиная с пубертатного периода, уровень тимулина в сыворотке крови постепенно падает, достигая наиболее низких значений в возрасте 35-36 лет и остается на этом уровне без изменений до конца жизни человека [127].

Тимулин, кроме известного для всех тимических препаратов влияния на процессы созревания и функционирования Т клеток, оказывает действие и на макрофагально-фагоцитарную систему, функции естественных киллерных клеток и другие параметры иммунной системы. Его воздействие на эндокринную и нервную систему происходит посредством регуляции секреции адренокортикоидного гормона, лютеинизирующего гормона и пролактина, а также других гормонов [128 132]. В свою очередь, синтез тимулина зависит от нейроэндокринной системы, а сам он играет важную роль гипофизарно-тимических связях [133].

В последнее время проявляется большой интерес к возможности использования данного иммуномодулирующего препарата в клинике [134, 135]. В экспериментах показа на эффективность тимулина в лечении ревматоидного артрита и гиперальгезии [136 139]. Доказано нейропротекторное влияние тимули на на центральную нервную систему, его способность снижать болевые ощущения (анальгетические свойства) при локальном и внтурибрюшинном введении. Тимулин действует непосредственно на афферентные нервные окончания и оказывает влияние на синтез простагландина Е. Предполагают, что в будущем можно будет использовать данный тимический гормон в качестве анальгетика и противовоспалительного препарата [140].

Сообщается о разработках по созданию синтетического гена тимулина [141]. Показано, что тимулин способствует снижению токсического действия некоторых химических веществ на организм человека, например, свинца, что имеет очень большое значение для создания противотоксических препаратов [142]. Доказано, что тимулин проявляет противоопухолевое действие, снижает интоксикацию, вызванную химиотерапией при комплексном лечении опухолей, предотвращает нефротоксический эффект некоторых препаратов, снижает степень развития острой болезни трансплантат против хозяина и т.д. [143 145].

Тималин

Тималин – полипептидный комплекс, выделенный из тимуса крупного рогатого скота с молекулярной массой ниже 10 кДа. В экспериментах этот биорегулятор значительно снижает частоту возникновения злокачественных опухолей как у интактных животных, так и у облученных или зараженных канцерогенами животных, проявляет выраженный антиатеросклеротический эффект в экспериментах на кроликах с гиперлипидемией.

Тималин официально разрешен к применению в качестве иммуномодулятора при вирусных и бактериальных инфекциях, заболеваниях костей и мягких тканей, нарушениях регенеративных процессов, бронхиальной астме, состояниях, сопровождающихся гипофункцией тимуса и др.

Для взрослых рекомендовано применение по 5–20 мг ежедневно в течение 3 10 дней; детям, в зависимости от возраста от 1 до 3,5 мг препарата 3–10 дней подряд. Повторные курсы при необходимости проводятся через 1–6 месяцев.

Исследование геропротективного эффекта тималина на пожилых людях в течение 6–8 лет показали, что он нормализует основные функции организма человека: улучшаются показатели сердечно-сосудистой, эндокринной, иммунной и нервной систем, метаболизма. В группе пациентов, получавших тималин, частота случаев острых респираторных заболеваний снизилась в 2 – 2,4 раза, уменьшилось количество проявлений ишемической болезни сердца, гипертонии, деформирующего остеоартрита и остеопороза по сравнению с контролем. Смертность в группе людей, по лучавших тималин, снизилась в 2 – 2,1 раза. Таким образом, тималин обладает высоким геропротективным эффектом у людей старше 60 лет как сам по себе, так и в комплексном использовании [212, 213]. Тималин при меняют в комплексной терапии ряда заболеваний, в том числе онкологических [214, 215].

Тимоген

Из экстракта тимуса, а затем из гетерогенного препарата тимуса тималина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в обращенной фазе был выделен триптофан содержащий дипептид L-Glu-L-Trp. Дипептид проявлял высокую биологическую активность в моделях стимулирования угнетенного (радиацией или химиотерапией) иммунитета [216].

Осуществлен синтез дипептида, создан фармацевтический препарат, получивший название тимоген. Препарат активирует процессы дифференцировки Т клеток и распознавания Т клетками антигенов – Главного комплекса гистосовместимости, вызывает изменение синтеза внутриклеточных циклических нуклеотидов, активирует хемотаксис и фагоцитоз, осуществляемый нейтрофилами. В эксперименте тимоген снижает частоту возникновения опухолевых заболеваний [217, 218].

Проводятся клинические испытания тимогена при комплексной терапии ряда заболеваний, например таких как: заболевания щитовидной железы, онкологические заболевания, остеомиелит, острый панкреатит [219 222].

Имунофан

Синтетический пептид имунофан представ ляетсобой гексапептид Arg-alpha-Asp-Lys-Val-Tyr-Arg, который соответсвует аминокислотной последовательности тимического пептида тимопоэтина в положениях 32-37. Препарат повышает активность эндогенных антиоксидантов, активирует детоксицирующую антиоксидантную систему организма, повышает продукцию противовирусных антител, активность нейтрофилов. Имунофан используют в терапии инфекционных и неинфекционных заболеваний, а также в комплексной терапии онкологических заболеваний для снятия симптомов интоксикации после облучения и химиотерапии [223 225].

Заключение

Тимические иммунотропные препараты быстрыми темпами входят в арсенал лечеб ных мероприятий при различных заболевани ях. Число открытых и идентифицированных иммунорегуляторных пептидов возрастает. Одновременно с этим выявляются новые суб популяции лимфоцитов и других клеток, принимающих участие в поддержании иммун ного гомеостаза. Получены новые данные о вза имосвязи иммунной, эндокринной и нервной систем, а также об общих свойствах молекул, регулирующих функции этих систем. Все это способствует ускорению работ по изучению физико химических свойств, структуры и биологической активности иммуноактивных молекул тимуса, что приведет к созданию точно адресованных иммунотропных моле кул, способных выполнять определенную «работу» по восстановлению нарушенных иммунологических функций организма.

Дополнительно:

Литература

103. Pleau J. M., Dardenne M., Bach J. F. The serum thymic factor (FTS). Molec. Cellular Biochem. 1981; 41: 67 72.

104. Dardenne M., Pleau J.M., Blouquit J.Y., et al. Characterization of facteur thymique serique (FTS) in the thymus. II. Direct demonstration of the presence of FTS in thymosin fraction V. Clin. Exp. Immunol. 1980; 42(3): 477 482.

105. Bach J.F., Dardenne M. Thymulin, a zinc dependent hormone. Med. Oncol. Tumor Pharmacother. 1989; 6(1):25 29.

106. Dardenne M., Bach J.F. Functional biology of thymic hormones. In: “Thymus update. The microenvironment of the human thymus”. London, 1988: 101 116.

107. Ohga Kazuhira, Incefy G.S., Kam Fook Fok, et al. Radioimmunoassay for the thymic hormone serum factor (FTS). J. Immunol. Methods. 1983; 57: 171 184.

108. Coto J.A., Hadden E.M., Sauro M., et al. Interleukin 1 regulates secretion of zink thymulin by thymic epithelial cells and its action on T lymphocyte proliferation and nuclear protein kinase C. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1992; 89: 7752 – 7756.

109. Hadden J.W. Thymic involution. Ann. NY Acad. Sci. 1988; 830: 352 359.

110. Hadden J.W. Treatment of zink deficiency is an immunotherapy. Int. J. Immunopharmacol. 1995; 17: 697 701.

111. Bobro L.I., Grinevich Iu.A., Bendiug G.D. Changes in immunogenesis organs after thyroidectomy and hormonal correction in an experiment. Arkh. Patol. 2002; 64(5): 45 51.

112. Cordero O.J., Maurer H.R., Nogueira M. Novel approaches to immunotherapy using thymic peptides. Immunol. Today. 1997; 18: 10 13.

113. Incefy G.S., Pahwa S., Pahwa R., et al. Low circulating thymulin like activity in children with AIDS and AIDS relatedcomplex. AIDS Res. 1986; 2(2): 109 116.

114. Labunets A.F. Antigen induced changes in the endocrine function of the thymus in CBA mice during aging: role of peptide factors released by the pineal gland. Bull. Exp. Biol. Med. 2005; 139(6): 724 726.

115. Savino W., Smaniotto S., Binart N., et al. In vivo effects of growth hormone on thymic cells. Ann. NY Acad. Sci. 2003; 992: 179 185.

116. Mocchegiani E., Muzzioli M. Therapeutic application of zinc in human immunodeficiency virus against opportunistic infections. J.Nutr.2000; 130(5S): 1424S 1431S.

117. Chen J., Qu N., Xia Y.M. Effect of zinc on thymulin level in mice. Wei Sheng Yan Jiu. 2005; 34(4): 430 432.

118. Mocchegiani E, Santarelli L, Costarelli L, et al. Plasticity of neuroendocrine thymus interactions during ontogeny and

ageing: role of zinc and arginine. Ageing Res. Rev. 2006; 5(3): 281 309.

119. Prasad A.S. Zink: mechanisms of host defense. J.Nutr. 2007; 137 (5):1345 1349.

120. Consolini R., Calleri A., Legitimo A., et al. Immunological evaluation of patients with beta thalassemia major. Acta Haematol. 2001; 105(1): 7 12.

121. Licastro F., Mocchegiani E., Fabris N., et al. Altered thymic endocrine activity along with impairments of peripheral zinc metabolism and T lymphocyte population are associated with myasthenia gravis: a follow up study. J. Neuroimmunol. 1997; 77(2):153 160.

122. Noureddin B.N., Al Haddad C.E., Bashshur Z., et al. Plasma thymulin and nerve growth factor levels in patients with primary open angle glaucoma and elevated intraocular pressure. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2006; 244(6): 750 752.

123. Mukaida N., Morimoto T., Takanashi N., et al. Establishment of a sensitive radioimmunoassay for serum thymic factor with a special reference to extraction procedures. J. Clin. Lab. Anal. 1992; 6(1): 30 34.

124. Chang W.P., Combs G.F. Jr, Scanes C.G., et al. The effects of dietary vitamin E and selenium deficiencies on plasma thyroid and thymic hormone concentrations in the chicken. Dev. Comp. Immunol. 2005; 29(3): 265 273.

125. Martino M.G., Neri G., Apostoli P., et al. Reduced thymulin production during occupational exposure to lead. G. Ital. Med. Lav. Ergon. 2005; 27(Suppl. 1): 68 72.

126. Santarelli L., Bracci M., Mocchegiani E. Influence of mercury on thymulin production: metallothioneins role. G. Ital. Med. Lav. Ergon. 2005; 27(3): 335 338.

127. Consolini R., Legitimo A., Calleri A., et al. Distribution of age related thymulin titres in normal subjects through the course of life. Clin. Exp. Immunol. 2000;121(3):444 447.

128. Merlino P.G., Marsh J.A. Evidence for the direct action of thymulin on avian NK cells. Dev. Comp. Immunol. 2001; 25 (4): 337 343.

129. Orringer D.A., Staeheli P., Marsh J.A. The effects of thymulin on macrophage responsiveness to interferon gamma. Dev. Comp. Immunol. 2002; 26(1): 95 102.

130. Goya R.G., Sosa Y.E., Brown O.A., et al. In vitro studies on the thymus pituitary axis in young and old rats. Ann. NY Acad. Sci. 1994; 741: 108 112.

131. Hadley A.J., Rantle C. M., Buckingham J.C. Thymulin stimulates corticotropin release and cyclic nucleotide formation in the rat anterior pituitary gland. Neuroimmunomodulation. 1997; 4(2): 62 69.

132. Kinoshita Y., Hato F. Cellular and molecular interactions of thymus with endocrine organs and nervous system. Neuroimmunomodulation. 2005;12(5): 314 320.

133. Goya RG, Brown OA, Dardenne M., et al. Thymulin and the neuroendocrine system. Peptides. 2004 ; 25(1):139 42.

134. Land S.C., Darakhshan F. Thymulin evokes IL 6 C/ EBPbeta regenerative repair and TNF alpha silencing during endotoxin exposure in fetal lung explants. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2004; 286(3): 473 487.

135. Roullet E., Cesaro P., Simon Lavoine N., et al. Nonathymulin treatment of multiple sclerosis: double blind pilot study. Acta Neurol. Scand. 1989; 80 (6): 575 578.

136. Aono H., Morishita M., Sasano M., et al. Amelioration of type II collagen induced arthritis in rats by treatment with thymulin. J. Rheumatol. 1977; 24(8): 1564 1569.

137. Saade N.E., Dardenne M., Bach J.F., et al. Thymulin reverses inflammatory hyperalgesia and modulates the increased concentration of proinflammatory cytokines induced by i.c.v. endotoxin injection. Neuroscience. 2003; 121(4): 865 873.

138. Saade N.E., Atweh S.F., Jabbur S.J., et al. A thymulin analogue peptide with powerful inhibitory effects on pain of neurogenic origin. Neuroscience. 2003;119(1):155 165.

139. Safieh Garabedian B., Kanaan S.A. Hyperalgesia induced by low doses of thymulin injection: possible involvement of prostaglandin E2. J. Neuroimmunol. 1997; 73(1 2): 162 168.

140. Dardenne M, Saade N, Safieh Garabedian B. Role of thymulin or its analogue as a new analgesic molecule. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006; 1088:153 63.

141. Morel G.R., Brown O.A., Reggiani P.C., et al. Peripheral and mesencephalic transfer of a synthetic gene for the thymic peptide Thymulin. Brain Res. Bull. 2006; 69(6): 647 651.

142. Lee J.E., Dietert R.R. Developmental immunotoxicity of lead: impact on thymic function. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2003; 67 (10): 861 867.

143. Kohda Y., Matsunaga Y., Yonogi K., et al. Protective effect of serum thymic factor, FTS, on cephaloridine induced nephrotoxicity in rats. Biol. Pharm. Bull. 2005; 28(11):2087 2091.

144. Miyauchi M., Koshikawa N., Kowamura K., et al. Augmentation with serum thymic factor of suppressive effects on retroviral tumor development in hosts immune to v one product. Leukemia. 1997;11(Suppl. 3): 213 215.

145. Inagaki Ohara K., Sakai T., Koya G., et al. A thymic hormone protects mice from enteropathy during acute graft versus host disease. Microbiol.Immunol.1997;41(11):883 889.

146. Handzel Z.T., Burstein Y., Buchner V., et al. Immunomodulation of T cell deficiency in humans by thymic humoral factor: from crude extract to synthetic thymic humoral factor gamma 2. J. Biol. Response Mod. 1990; 9(3): 269 278.

147. Kook A.I., Trainin N. Journal Exp. Med. 1974; 39: 193.

148. Trainin N., Handzel Z.T., Pech M. Biological and clinical properties of THF. Thymus. 1985; 7(3): 137 150.

149. Ben Efraim S., Keisari Y., Ophir R., et al. Immunopotentiating and immunotherapeutic effects of thymic hormones and factors with special emphasis on thymic humoral factor THF gamma2. Crit. Rev. Immunol. 1999; 19(4): 261 284.

150. Bramucci M., Miano A., Quassinti L., et al. Degradation of thymic humoral factor gamma2 by human plasma: involvement of angiotensin converting enzyme. Regul. Pept. 2003; 111(1 3): 199 205.

151. Cordero O.J., Nogueira M. Thymic peptides. In: “ McGraw Hill 1999 yearbook of science and technology”. McGraw Hill, New York. 1999: 171 172.

152. Ranger Zisman B., Palmon A., Blagerman S., et al. Novel therapeutic strategies against cytomegalovirus infection. Nat. Immun. 1995; 14(5 6): 250 261.

153. Trainin N. Prospects of AIDS therapy by thymic humoral factor,a thymichormone.Nat.Immunol.CellGrowthRegul. 1990; 9(3): 155 159.

154. Bodey B., Bodey B. Jr., Siegel S.E., et al. Review of thymic hormones in cancer diagnosis and treatment. Int. J. Immunopharmacol. 2000; 22(4): 261 273.

155. Bodey B. Thymic hormones in cancer diagnostics and treatment. Expert. Opin. Biol. Ther. 2001; 1(1): 93 107.

156. Maggiolo F., Taras A., Pravettonni M., et al. Zidovudine and thymus humoral factor gamma 2 in the treatment of HIV infection: preliminary clinical experience. Infection. 1997; 25(1): 35 38.

157. Rosina F., Conoscitore P., Smedile A., et al. Treatment of chronic hepatitis D with thymus derived polypeptide thymic humoral factor gamma 2: a pilot study. Dig. Liver Dis. 2002; 34(4): 285 289.

158. Abiko T., Ogawa R. Synthesis and immunological effect of thymic humoral factor gamma 2 analogues. Prep. Biochem. Biotechnol. 2002; 32(2): 117 125.

159. Abiko T, Ogawa R. Synthesis and immunological effect of thymic humoral factor gamma 2 analogues. Prep Biochem Biotechnol. 2000; 32(3): 269 76.

160. Siemion I.Z., Kluczyk A., Cebrat M. The peptide molecular links between the central nervous and the immune systems. Amino Acids. 2005; 29(3): 161 176.

161. Goldstein G., Fava M., Culler M., et al. Elevated plasma thymopoietin associated with therapeutic nonresponsiveness in major depression. Biol. Psychiatry. 2000; 48(1): 65 69.

162. Goldstein G. US Patent No 4077949, 1978.

163. Kelemen N., Lasmoles F., Milhaud G. Chromatographic isolation of thymic factors impairing neuromuscular transmission. J. Chromatogr. 1979; 177(2): 271 277.

164. Chu A.C., Patterson J.A.K., Goldstein G., et al Thymopoietin like substance in human skin. J. Invest. Dermatol. 1983; 81: 194 197.

165. Guerin S., Mari B., Fernandez E., et al. CD 10 is expressed on human epithelial cell lines and modulates thymopentin induced cell proliferation. FASEB J.1997;11(12):1003 1011.

166. Audhya T., Schlesinger D.H., Goldstein G. Complete amino acid sequences of bovine thymopoietins I, II, and III: closely homologous polypeptides. Biochemistry. 1981; 20 (21): 6195 6200.

167. Onoue S, Liu B, Nemoto Y, Hirose M, et al. Chemical synthesis and application of C terminally 5 carboxyfluorescein labelled thymopentin as a fluorescent probe for thymopoietin receptor. Anal Sci. 2006; 22(12): 1531 1535.

168. Sharma P., Anuradha, Rohatgi A., et al. Stimulation of nonspecific resistance by thymopentin and its analogs against Leishmania donovani infection in hamsters. Peptides. 1999; 20(11): 1381 1383.

169. Wang J, Lu WL, Liang GW, et al. Pharmacokinetics, toxicity of nasal cilia and immunomodulating effects in Sprague Dawley rats following intranasal delivery of thymopentin with or without absorption enhancers. Peptides. 2006; 27(4): 826 835.

170. Kosec D., Lavrnic D., Apostolski S., et al. Changes in thymopoiesis in myasthenia gravis. Int. J. Neurosci. 2005;115(2): 223 243.

171. Fabrizi F., Dixit V., Martin P. Meta analysis: the adjuvant role of thymopentin on immunological response to hepatitis B virus vaccine in end stage renal disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 23(11): 1559 1566.

172. Masihi K.N. Immunomodulatory agents for prophylaxis and therapy of infections. Int. J. Antimicrob. Agents. 2000; 14(3): 181 191.

173. Zheng AP, Wang JC, Lu WL, et al. Thymopentin loaded pH sensitive chitosan nanoparticles for oral administration: preparation, characterization, and pharmacodynamics. J Nanosci. Nanotechnol. 2006; 6(9 10): 2936 2944.

174. Fan YZ, Chang H, Yu Y, et al. Thymopentin (TP5), an immunomodulatory peptide, suppresses proliferation and induces differentiation in HL 60 cells. Biochim. Biophys. Acta. 2006; 1763(10):1059 1066.

175. Cascinelli N., Belli F., Mascheroni L., et al. Evaluation of clinical efficacy and tolerability of intravenous high dose thymopentin in advanced melanoma patients. Melanoma Res. 1998; 8(1): 83 89.

176. Recchia F., Sica G., De Filippis S., et al. Chemo immunotherapy in advanced head and neck cancer. Anticancer Res. 1999; 19(1B): 773 773.

177. Recchia F., DeFillipis S., Ginaldi L., et al. Phase I –II study of dose intensified chemotherapy with filgrastim and thymopentin in patients with advanced cancer. Clin. Ther. 1997;148(5 6): 201 200.

178. Tang S, Shi W, Zhang W. Therapeutic effects of Lamivudine in combination with Thymopentin on chronic hepatitis B.

179.FabriziF,DixitV,MartinP.Meta analysis:theadjuvantrole of thymopentin on immunological response to hepatitis B virus vaccine in end stage renal disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 23(11): 1559 1566.

180. Goldstein G., Fava M., Culler M., et al. Elevated plasma thymopoietin associated with therapeutic nonresponsiveness in major depression. Biol. Psychiatry. 2000; 48(1): 65 69.

181. Smith R.L., Dousman L., Wauld W.R., et al. Stabilized analogues of thymopentin. Evaluation of ketomethylene pseudopeptides for antiarthritic properties. J. Med. Chem. 1997; 40(15): 2407 2411.

182. Conti B., Panico M., Ventura C.A., et al. Thymopentin loaded by w/o/w emulsion technique: in vitrolex vivo evaluation. J. Microencapsul. 1997; 14(3): 303 310.

183. Panico A., Pignatello R., Cardile V., et al. Preparation of liposome formulations containing immunomodulatory peptides. Pharm. Acta Helv. 1997; 72(1): 1 10.

184. Yuan XJ, Zhang ZR, Song QG, et al. Research on thymopentin loaded oral N trimethyl chitosan nanoparticles. Arch. Pharm. Res. 2006; 29(9): 795 799.

185. Zheng AP, Wang JC, Lu WL, et al. Thymopentin loaded pH sensitive chitosan nanoparticles for oral administration: preparation, characterization, and pharmacodynamics. J. Nanosci. Nanotechnol. 2006; 6(9 10): 2936 2944.

186. Yin Y, Chen D, Qiao M, et al. Preparation and evaluation of lectin conjugated PLGA nanoparticles for oral delivery of thymopentin.J.Control.Release.2006;116(3):337 345.

187. Bergesi G., Falchetti R. Folia Allerg. Immunologia Clinica, 1977; 24: 204.

188. Fiorilli M., Ammirati P., Sirianni M.C., et al. Present knowledge of thymic hormones with particular reference to thymostimulin. In: “Thymus, Thymic hormones and T lymphocytes”. London, 1980: 323 337.

189. Aita M., Romano N. Effects of partial decerebration and hypophyseal allograft in the thymus of chicken embryos: thymostimulin localization and enzymatic activities. Eur. J. Histochem. 2006; 50(1): 69 78.

190. Balleari E., Massa G., Musselli C., et al. In vivo effects of thymostimulin on hematopoiesis of mice treated with cyclophosphamide. Clin. Immunol. Immunopathol. 1993; 68(3): 363 367.

191. Quinti I., Pandolfi F., Fiorilli M., et al. T dependent immunity in aged humans. I. Evaluation of T cell subpopulations before and after short term administration of a thymic extract. J. Gerontol. 1981; 36(6): 674 679.

192. Donati L., Periti P. Antibiotic treatment of burned patients: an Italian multicentre study. Intensive Care Med. 1994; 20(Suppl. 4): 30 34.

193. Frega A., di Renzi F., Stentella P., et al. Management of human papilloma virus vulvo perineal infection with systemic beta interferon and thymostimulin in HIV positive patients. Int. J. Gynaecol. Obstet. 1994; 44(3): 255 258.

194. Maurer H.R. Thymic peptides for therapy of atopic dermatitis (neurodermatitis). A review. In: “Thymic peptides in preclinical and clinical medicine. An update”. Munich, 1997: 114 121.

195. De Serdio J.L., Villar A., Alvarez I.E., et al. The effects of thymostimulin in a protocol of concurrent hypergractionated carboplatin and irradiation. Acta Otorinolaringol. Esp. 1997; 48(6): 487 492.

196. Kerrebijn J.D., Simons P.J., Balm A.J., et al. Thymostimulin enhancement of T cell infiltration into head and neck squamous cell carcinoma. Head Neck. 1996;18(4): 335 342.

197. Banos V., Gomes J., Garcia A., et al. Effectiveness of immunomodulating treatment (thymostimulin) in chronic

obstructive pulmonary disease. Respiration.1997; 64(3): 220 223.

198. Meneses G., Delgado M.A., Perez Machado M.A., et al. Thymostimulin increases natural cytotoxic activity in patients with breast cancer. Int.J.Immunopharmacol.1997;19 ( 4): 187 193.

199. Balch G., Chiao P., Klostergaard J., et al. Activation of human Kupffer cells by thymostimulin (TP 1) to produce cytotoxicity against human hepatocellular cancer. Ann. Sur. Oncol. 1997; 4(2): 149 155.

200. Spangenberg HC, Zuber Jerger I, Thimme R, et al. Systemic treatment for hepatocellular carcinoma .Zentralbl Chir. 2003;128(11): 906 910.

201. Iwanow M. Parasitological appraisal of TFX thymomodulin effect on the course of intestinal and muscular invasion in mice infected with Trichinella spiralis. Wiad. Parazytol. 1994; 40(4):337 356.

202. Skotnicki A.B. Therapeutic application of calf thymus extract (TFX). Mol. Oncol. Tumor Pharmacother. 1989; 6(1): 31 43.

203. Wysocki J. The influence of thymic extract on the phagocytosis and the bactericidal capacity of polymorphonuclear neutrophils from malnourished infants. Int. J. Thymol. 1995; 3(6): 304 307.

204. Sakiel S., Czaplichi J., Blonska B., et al. Thymic preparations. A promising addition to treatment of patients with severe burns. Int. J. Thymol. 1996; 4(suppl.): 6 17.

205.Janecko J. Immunomodulatory treatment of lymphopenia after infectious mononucleosis . Przegl Epidemiol. 2001; 55(4): 433 441.

206. Jabеonowska E, Tchrzewski H, Lewkowicz P, et al. Reactive oxygen intermediates and serum antioxidative system in patients with chronic C hepatitis treated with IFN alpha and thymus factor X. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2005; 53(6): 529 533.

207. Sеomkowski M. A trial of treatment with thymus factor (TFX) for chronic autoimmune hemolytic anemias. Pol. Merkur. Lekarski. 1996;1(5): 327 328.

208. Miric M., Miskovic A., Brkic S., et al. Long term follow up of patients with myocarditis and idiopathic dilated cardiomyopathy after immunomodulatory therapy. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1994;10(1): 65 74.

209. Kouttab N.M., Prada M., Cazzola P. Thymomodulin: biological properties and clinical applications. Med. Oncol. Tumor Pharmacother. 1989; 6(1):5 9.

210. Marquez M.G., Pacheco G., Roux M.E. IgA B and T cells in the intestinal Villi of immunodeficient rats orally treated with thymomodulin. Acta Physiol. Pharmacol. Ther. Latinoam. 1998; 48(2):89 92.

211. Roux M.E., Marquez M.G., Olmos S., et al. Compartmentalisation between gut and lung mucosae in a model of secondary immunodeficiency: effect of thymomodulin. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2003; 16(2): 151 156.

212. Хависон В.Х., Морозов В.Г. Геропротективный эффект тималина и эпителамина. Рос. ж. иммунол. 1999; 4 (4): 322 326.

213. Khavinson V.Kh. Peptides and Ageing. Neuro Endocrinol. Lett. 2002; 23, Sup.3:11 14.

214. Попов С.Д., Воропанов И.М., Хавинсон В.Х. Репаратив ные процессы и возможности их стимуляции при переох лаждении организма. Вопр. онкол., 1988; 34(5): 515 521.

215. Napalkov N.P., Iakovlev G.M., Anisimov V.N. et al. Prospects of the use of thymus preparations in the prevention of cancer. Vestn. Khir. Im. I I Grek. 1987;139 (12): 98 101.

216. Яковлев Г.М., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. и соавт. Иммуностимулирующее средство «Тимоген». Патент РФ No 1582393 РФ.

217. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Effect of synthetic dipeptide Thymogen (Glu Trp) on life span and spontaneous tumor incidence in rats. The Gerontologist. 1998; 38 (spec. issue I): 7 8.

218. Smith D.L., Cai J., Zhu S., et al. Natural killer cell cytolytic activity is necessary for in vivo antitumor activity of the dipeptide L glutamyl L tryptophan. Int. J. Cancer. 2003; 106(4): 528 533.

219. Замотаева Г.А., Сидоренко Д.С., Степура Н.М. и соавт. Применение иммуномодуляторов для коррек ции изменений иммунной системы в условиях экс периментального гипотиреоидита. Клин. Хирургия. 2004; 7: 48 50.

220. Antipova S.V. Immunocorrective effect of cycloferon and thymogen in patients with uterine сancer. Lik. Sprava. 2000; 7 8: 100 104.

221. Vishnevskii A.A., Orlov A.B., Tikhodeev S.A. Decision on the immunomodulating therapy in unspecific osteomyelitis of the spine. Vestn. Khir. Im. I I Grek. 2006;165(2):32 36.

222.Саидахметова З.Т. Иммуномодулирующая активность тимогена при остром панкреатите. Вопросы питания. 2000; 69(6): 35 36.

223. Лебедев В.В., Покровский В.И. Имунофан: новое по коление синтетических пептидных препаратов. Вестник Рос. акад. наук. 1999; 4: 56 61.

224. Лебедев В.В., Шелепова Т.М., Степанов О.Г. и соавт. Имунофан – регуляторный пептид в терапии инфекцион ных и неинфекционных болезней. Под ред. академика РАМН Покровского В.И., Москва, 1998.

225. Лебедев В.В. Супероксидная теория патогенеза и те рапии иммунных нарушений. Вестник Рос. акад. наук. 2004; 2: 34 40.