Терипаратид, Деносумаб, Алендронат, Ризедронат

Терипаратид (Teriparatide, 1-34 Parathormone, Human PTH 1-34, CAS 52232-67-4; Teriparatide acetate, CAS 99294-94-7) представляет собой пептидный фрагмент паратиреоидного гормона (паратгормон, паратирин, ПТГ) синтезируемого паращитовидными железами. Данный препарат по механизму действия является лигандом семейства рецепторов паратиреоидного гормона, увеличивает количество и эффективность остеобластов (молодые клетки ткани кости, синтезирующие межклеточный матрикс), таким образом запуская процесс образования новой костной ткани. В результате, значительно увеличивается минеральная плотность костной ткани (МПК), возрастает объем кости и улучшается структура скелета за счет возрастания плотности соединительной ткани, изменения внешней формы кости, а также воздействия на надкостницу и увеличения диаметра кортикальной кости. Это уменьшает риск возникновения переломов позвонков, как и прочих костей [1].

Аминокислотная последовательность терипаратида соответствует положениям 1–34 полной молекулы ПТГ (всего 84 аминокислотных остатка с молекулярной массой ~9,5 кДа), молекулярная масса 4117,715 Да:

                          SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF

Для структуры терипаратида характерна гибкая растянутая конформация [2]. Эндогенный ПТГ является основным регулятором метаболизма кальция и фосфата в кости и почках. Предшественник ПТГ, пропаратгормон (проПТГ), вырабатывается в ретикулуме клеток паращитовидных желез и затем, посредством протеолиза в аппарате Гольджи, трансформируется в ПТГ [3].

Терипаратид был впервые получен синтетическим путем в 1973 году фармацевтической компанией Ciba-Geigy AG (г. Базель, Швейцария), после того, как фрагмент 1–34 ПТГ был секвенирован годом ранее [4]. Рекомбинантный терипаратид продается Eli Lilly and Company под торговой маркой Forteo / Forsteo. В США 26 ноября 2002 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило терипаратид для лечения остеопороза женщин в постменопаузе и мужчин с высоким риском возникновения переломов [5]. Синтетический пептид от Teva Generics был разрешен для продажи на территории ЕС [6]. В РФ препарат Форстео® производства Lilly France (Франция) в настоящее время входит в Государственный реестр ЛС и внесен в перечень ЖНВЛП [7]. В показания к назначению входят остеопороз с повышенным риском переломов в результате длительного приема глюкокортикостероидов, остеопороз в постменопаузе (женщины), первичный или вызванный гипогонадизмом остеопороз (мужчины). Выпускается в виде раствора для подкожный инъекций с концентрацией 250 мкг/мл и объемом 1 и 3 мл [8]. Регулярное инъекционное введение терипаратида стимулируют образование новой костной ткани, что ведет к возрастанию МПК. Кроме того, терипаратид, будучи «короткой версией» паратиреоидного гормона, сохраняет только анаболические эффекты исходного соединения. Это особенно полезно, потому что катаболические эффекты эндогенного пептида могут приводить к остеопорозу [9].

Препарат вводится пациентами самостоятельно курсом до 24 месяцев. Биодоступность составляет 95%, объём распределения препарата в организме 0,12 л/кг. Считается, что периферический метаболизм происходит по неспецифическим ферментативным механизмам в печени, затем следует выведение через почки. Суточная экскреция кальция снижена на клинически незначимое количество (15%). Клиренс (коэффициент очищения) составляет 62 л/ч (женщины) и 94 л/ч (мужчины) [8].

Остеопороз является социально значимым заболеванием, которым в России страдает 27% мужчин и 34% женщин старше 50 лет [10]. С возрастом частота встречаемости возрастает. Аналогичная ситуация наблюдается в Северной Америке и странах ЕС. Социальная значимость заключается в последствиях заболевания – переломах позвонков и костей, создающим значительную нагрузку на систему здравоохранения и приводящим к потере трудоспособности гражданами.

Наряду с терипаратидом, для лечения постменопаузального остеопороза применяют и другие препараты: алендронат (Alendronate, Остерепар, алендроновая кислота), деносумаб (Denosumab, моноклональное антитело), ризедронат (Ризедроновая кислота, Risedronic acid), заместительная гормональная терапия (HRT), фториды и т.д. [10]. Каждый из этих препаратов используется в медицинской практике и имеет свои положительные и отрицательные стороны. Выбор средства для лечения остеопороза зависит от нескольких факторов – убедительности доказательств эффективности появляющихся новейших методов лечения, дополнительных преимуществ, рисков, побочных эффектов, неудобств и цены, связанных с различными лекарствами – все это имеет большое значение при принятии решений о назначении того или иного препарата [11]. Какой же из них является наиболее эффективным? Для поиска ответа на этот вопрос было проведено множество клинических испытаний. Только в базе ClinicalTrials.gov числится 161 исследование, из которых завершена 101 работа, и 33 – находятся на различных стадиях проведения.   Их результаты были многократно подвергнуты мета-анализу. Рассмотрим некоторые из них.

В мета-анализе методов лечения постменопаузального остеопороза 2002 года [12], включая кальций, витамин D, этидронат, алендронат, ралоксифен, кальцитонин, ризедронат, HRT и фториды, был сделан вывод, что витамин D, кальцитонин, HRT, ралоксифен и бисфосфонаты этидронат, ризедронат и алендронат уменьшают переломы позвоночника, и имеются убедительные доказательства снижение случаев переломов позвонков не только для двух агентов, ризедроната и алендроната.

В 2007 году были опубликованы результаты сравнения эффективности терипаратида по отношению к алендронату в лечении остеопороза, вызванного глюкокортикоидами (NCT00051558 в базе ClinicalTrials.gov) [13]. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании длительностью 18 месяцев ученые сравнивали терипаратид с алендронатом на 428 пациентах обоего пола с остеопорозом (в возрасте от 22 до 89 лет), применвших глюкокортикоиды дольше 3 месяцев (преднизоновый эквивалент, от 5 мг в день). Терипаратид вводили инъекционно 214 пациентов по 20 мкг ежедневно однократно, другие 214 пациентов принимали 10 мг алендроната перорально один раз в день. Первичным результатом было увеличение МПК позвонков поясничного отдела. Вторичные – включали повышение МПК всего тазобедренного сустава и изменение концентрации маркеров костного обмена, время, требуемое для улучшения МПК, снижение частоты возникновения переломов. По завершению эксперимента, среднее значение МПК поясничного отдела увеличилось существеннее в группе, получавшей инъекции терипаратида по сравнению с группой, которой был назначен алендронат (7,2% против 3,4%). Значительная разница между пациентами двух групп проявилась через 6 месяцев. Через год МПК бедра возросла значительнее в группе, инъецировавшей терипаратид – отмечалось уменьшение частоты появления новых переломов позвоночных костей относительно пациентов, принимавших алендронат (0,6% против 6,1%); частота других переломов была на близком уровне в обеих группах (5,6% против 3,7%). Значительно больше пациентов в группе, вводившей терипаратид, продемонстрировали минимум один повышенный показатель сывороточного кальция [13]. Таким образом, было показано, что среди пациентов с остеопорозом и высоким риском переломов МПК увеличилась больше у пациентов, получавших терипаратид, чем у пациентов, получавших алендронат.

Двухгодичное исследование лечения деносумабом и терипаратидом женщин в постменопаузе с остеопорозом имело цель определить, увеличит ли 24-месячный прием сочетания деносумаба и терипаратида МПК бедра и позвоночника больше, чем каждый из двух препаратов при монотерапии (Denosumab and Teriparatide Administration (DATA)) [14]. В рандомизированном контролируемом исследовании приняли участие 94 женщины с постменопаузальном остеопорозом. Субъекты получали терипаратид (по 20 μг ежедневно), деносумаб (60 мг каждые 6 месяцев) или оба препарата в течение 2 лет. Через 24 месяца МПК поясничного отдела позвоночника сильнее возросла у группы, которой была назначена комбинированная терапия (12,9%), в сравнении с группой, вводившей терипаратид (9,5%) и деносумаб (8,3%,). Также значительнее повышалась МПК шейки бедра (6,3 %), относительно групп лечения терипаратидом (2,8%) или деносумабом (4,1%). Аналогичным образом, общая МПК бедра увеличилась больше в группе комбинированной терапии (6,3%), чем в группах терипаратида (2,0%) или деносумаба (3,25%). Хотя МПК позвонков и шейки бедра продолжала увеличиваться во второй год во всех группах, но отличия между группами не наблюдалось. При анализе сыворотки крови было показано, что маркеры, С-телопептид и N-концевой пропептид проколлагена типа 1, были одинаково подавлены во всех группах, в то время как остеокальцин уменьшился в группе, получавшей деносумаб, больше, чем в группе комбинированной терапии; на втором году лечения разница сохранялась, но уменьшалась. Исследователи пришли к заключению, что продолжительная комбинированная терапия терипаратидом и деносумабом увеличивает МПК в большей степени, чем лечение одним из препаратов [14]. Такая комбинация может оказаться хорошим вариантом лечения пациентов с высоким риском переломов.

Позже исследование [14] было продлено на тех же пациентах [15]. В этом дополнительном эксперимента женщины, изначально подвергнутые в течение 24 месяцев лечению терипаратидом, получали 24-месячный курс деносумаба, тогда как субъекты, которые первоначально были рандомизированы в группу с 24-месячным приемом деносумаба, получали 24-месячный курс терипаратида. Субъектом, которые первоначально получали оба препарата, дополнительно назначили 24 месяца только деносумаба. Дозировки и частота введения сохранялись на том же уровне, как в предыдущем исследовании [14]. МПК бедра, позвоночника, запястья и биохимические маркеры определяли через 6, 12, 18 и 24 месяца после начала эксперимента. Было обнаружено, что переход от терипаратида или комбинированной терапии к деносумабу дополнительно увеличивает МПК, тогда как переход с деносумаба на терипаратид приводит к временному сокращению ткани костей бедра и позвоночника, а также прогрессирующему уменьшению радиуса стержневидных структур. Через 48 месяцев для позвонков МПК возросла на 18,3%, 14,0% и 16,0% в группах терипаратид→деносумаб, деносумаб→терипаратид и комбинация→деносумаб, соответственно. Наоборот, общая МПК шейки бедра возрасла больше всего в группе комбинированного лечения с деносумабом (8,6%), средне – в группе с переходом от терипаратидом к деносумабу (6,6%) и наименее – в группе с заменой деносумаба терипаратидом (2,7%). Изменения МПК шейки бедра были такими же, как и на всем бедре. Через 48 месяцев радиальная МПК не изменилась в группе терипаратид→деносумаб (0,0%), уменьшилась на -1,8 % в группе деносумаб→терипаратид и увеличилась на 2,8% в группе комбинация→деносумаб. Таким образом, у женщин с постменопаузальном остеопорозом при переходе с терипаратида на деносумаб МПК продолжет увеличиваться, тогда как переход с деносумаба на терипаратид приводит к прогрессирующему или временному уменьшению костной массы. Одновременная терапия деносумабом и терипаратидом, переходящая в лечение только деносумабом, приводит к наибольшему 4-летнему увеличению МПК бедра и запястья [15]. Эти результаты следует учитывать при выборе начального и последующего лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом.

Вышеописанные работы имели продолжение, и в 2017 году была проведена оценка влияние терипаратида, деносумаба или одновременного их приема на трабекулярную микроархитектуру позвоночника в рандомизированном контролируемом исследовании [16]. Женщины, которым первоначально назначали 24-месячный курс приема терипаратида, получили 24-месячный курс деносумаба, тогда как субъекты, которые были рандомизированы в группу приема деносумаба – 24-месячный прием терипаратида. Субъекты, которые применяли оба препарата, получили дополнительно 24 месяца только деносумаба. Оценка трабекулярной кости позвоночника (TBS, текстурная оценка микроархитектуры костной ткани) была измерена слепым методом с использованием изображений двумерных сканирований позвоночника DXA через 0, 12, 24, 30, 36 и 48 месяцев у 65 женщин. Через 24 месяца TBS увеличился на 2,7% в группе терипаратида, на 1,8% в группе деносумаба и на 4,5% в группе комбинированного лечения. В течение 6 месяцев после смены лечения (24–30 месяц от начала) TBS продолжал увеличиваться в группах комбинированного лечения с переходом на деносумаб и терипаратид→деносумаб, но уменьшался на -1,1% в группе лечения деносумаб→терипаратид. Через 48 месяцев, по сравнению с 0 месяцем, TBS увеличился на 5,1% в группе терипаратид→деносумаб, на 3,6% в группе деносумаб→терипаратиду и на 6,1 % при смене комбинации на деносумаб. Переход с терипаратида на деносумаб также увеличивает TBS позвоночника. И наоборот, переход от деносумаба к терипаратиду временно ухудшал трабекулярную микроархитектуру позвоночника, клинические последствия чего требуют дальнейшего изучения.

В 2017 году в свет вышли окончательные результаты 78-недельного рандомизированного клинического испытания действия ризедроната и терипаратида на пациентах пожилого возраста с недавно перенесенным переломом бедра [17]. Авторы сравнили применение терипаратида по 20 μг каждый день с ризедронатом по 35 мг один раз в неделю. Использование препаратов начинали в течение 2 недель после операции по поводу перелома тазобедренного сустава. Пациенты были рандомизированы для получения 26-недельного лечения двойным слепым методом испытуемыми препаратами плюс кальций и витамин D с последующим 52-недельным открытым лечением тем же назначенным активным веществом. За первую точку было принято изменение от базовой линии показателей поясничного отдела позвоночника через 78 недель. Второй и конечной точками были изменение МПК проксимального отдела бедренной кости, функциональность, боль в бедре, качество жизни (опрос), результаты рентгенологического исследования и безопасность. Всего было рандомизировано 224 пациента; терипаратид назначен 86 из них (средний возраст 77,7 лет, 77% женщин). Через 78 недель МПК значительно увеличилась в группе, получавшей терипаратид по сравнению с ризедронатом для поясничного отдела (+11,08% против +6,45%) и шейки бедра (+1,96% против –1,19%3), без значимых отличий в тазобедренном сочленении. Результаты временного теста с повышением скорости был значительно лучше с терипаратидом через 6, 12, 18 и 26 недель. Боль в бедре во время теста была существенно ниже при применении терипаратида через 18 недель. Другие исследовательские результаты не отличались. В группе терипаратида были обнаружены два новых перелома бедра против семи с ризедронатом и более частые случаи гиперкальциемии и гиперурикемии. Так, 78-недельное лечение терипаратидом оказалось успешнее, чем ризедронатом [17].

Мета-анализ результатов шести испытаний эффективности терипаратида против алендроната при постменопаузальном остеопорозе, в которых приняли участие 618 пациентов, проведен в 2017 году [18]. Терипаратид в дозировке по 20 μг применяли в 3 исследованиях, 40 мг – в 3 исследованиях, 10 мг/сутки алендроната вводили в 5 испытаниях и 70 мг/неделю – в одном. Результаты считались сопоставимыми, поскольку данные свидетельствуют о том, что эффективность алендроната при лечении остеопороза эквивалентна при введении в дозе 70 мг/нед или 10 мг/сут. Продолжительность экспериментов составляла от 18 до 30 месяцев. Мета-анализ продемонстрировал значительное возрастание МПК позвонков поясничного отдела через 6–18 месяцев у пациентов с постменопаузальным остеопорозом, получавших терипаратид по сравнению с алендронатом, однако такого действия не наблюдалось по отношению к показателю шейки бедра. В поясничном отделе позвоночника положительные эффекты проявились через 12 месяцев терапии. Терипаратид не превосходил алендронат по уменьшению риска возникновения переломов. Вывод мета-анализа заключатся в том, что  для повышения МПК позвонков поясничного отдела применение при постменопаузальном остеопорозе терипаратида может быть эффективнее, чем алендроната. Безопасность и эффективность долгосрочной терапии алендронатом и терипаратидом рекомендуется исследовать дополнительно [18].

В 2019 году в Японии завершилось 48-месячное исследование эффективности четырехлетнего лечения деносумабом или им же в сочетании с терипаратидом женщин с постменопаузальном остеопорозом [19]. Деносумаб был назначен 22 пациентам (60 мг подкожно каждые 6 месяцев), комбинация деносумаб плюс терипаратид (20 μг терипаратида подкожно в день) – 25. Уровень сывороточной костно-специфической щелочной фосфатаза был значительно снижен от исходного в обеих группах с 24 по 48 месяц с различием во всех временных точках. Сывороточная тартрат-устойчивая кислая фосфатаза-5b и поперечно-сшитый N-концевой телопептид коллагена типа I в моче были сравнительно снижены в каждый момент времени в обеих группах по сравнению с состоянием до лечения. МПК 1–4 позвонка поясничного отдела более повысилась при комбинированной терапии по сравнению с одним деносумабом через 24 и 30 месяцев (увеличение на 21,1% против 14,2% через 48 месяцев). В тазобедренном сочленении существенных различий между группами не наблюдалось, хотя уровни имели тенденцию быть выше в комбинированной группе в течение периода исследования (увеличение на 9,7% против 6,8% через 48 месяцев). Авторы пришли к выводу, что долгосрочная комбинированная терапия деносумабом и терипаратидом представляет собой эффективный вариант лечения пациентов с первичным остеопорозом и низкой МПК 1–4 позвонка поясничного отдела.

Наиболее свежая работа по мета-анализу опубликована в 2020 году [20]. В систематическом обзоре авторами, на основе данных из 46 исследований, выбранных из 7898 публикаций, рассмотрена клиническая эффективность деносумаба, ралоксифена, ромосозумаба и терипаратида для профилактики переломов при остеопоротической ломкости. Относительно переломов позвоночника все четыре препарата показали статистически значимое преимущество против  плацебо, а также показали существенное превосходство в сравнении с плацебо для МПК шейки бедра. По отношению к переломам бедра – терипаратид, ромосозумаб (с последующим назначением алендроната) и деносумаб [20].

Таким образом, терипаратид является эффективным средством в лечении остеопороза, особенно в комбинации с другими препаратами. Однако практикующим врачам следует тщательно взвешивать все плюсы и минусы выбора конкретного препарата с учетом особенностей состояния здоровья пациента.

1.         Marotta, F., Aging Interventions and Therapies, Editor: Suresh I.S. Rattan; World Scientific, Singapore, 2005; pp 418; hard back; price USD85; ISBN 981256084X. Biogerontology, 2005. 6(5): p. 369-370. DOI: 10.1007/s10522-005-4812-4.

2.         Bundi, A., Andreatta, R., Rittel, W., Wüthrich, K.J.F.l., Conformational studies of the synthetic fragment 1–34 of human parathyroid hormone by NMR techniques. 1976. 64(1): p. 126-129.

3.         Клиническая эндокринология. Руководство. 3 изд. 2002, СПб: Питер. 576 с.

4.         Andreatta, R.H., Hartmann, A., Jöhl, A., Kamber, B., Maier, R., Riniker, B., Rittel, W., Sieber, P., Synthese der Sequenz 1-34 von menschlichem Parathormon. Vorläufige Mitteilung. Helvetica Chimica Acta, 1973. 56(1): p. 470-473. DOI: 10.1002/hlca.19730560139.

5.         Approval Letter NDA021318-0. Food and Drug Administration. 2002; Available from: https://www.documentcloud.org/documents/3175938.html.

6.         Teriparatid-ratiopharm 20 µg/80ml, Solution for injection. Procedure Number DE/H/4291/01/DC, DE/H/4292/01/DC. Available from: https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/DE_H_4292_001_PAR.pdf.

7.         Государственный реестр лекарственных средств. [Access Date: 22.03.2020]; Available from: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ed7b7313-20c4-4e31-aa51-c70e96ee3d5a&t=.

8.         Teriparatide. DrugBank. Available from: https://www.drugbank.ca/drugs/DB06285.

9.         Anthony, L., Freda, P.U., From somatostatin to octreotide LAR: evolution of a somatostatin analogue. Current Medical Research and Opinion, 2009. 25(12): p. 2989-2999. DOI: 10.1185/03007990903328959.

10.       Мельниченко, Г.А., Белая, Ж.Е., Рожинская, Л.Я., Торопцова, Н.В., Алексеева, Л.И., Бирюкова, Е.В., Гребенникова, Т.А., Дзеранова, Л.К., Древаль, А.В., Загородний, Н.В., Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза. Проблемы эндокринологии, 2017. 63(6): с. 392-426.

11.       Freeman, T.R., Teriparatide: A Novel Agent That Builds New Bone. Journal of the American Pharmacists Association, 2003. 43(4): p. 535-537. DOI: 10.1331/154434503322226301.

12.       Cranney, A., Guyatt, G., Griffith, L., Wells, G., Tugwell, P., Rosen, C., IX: Summary of Meta-Analyses of Therapies for Postmenopausal Osteoporosis. Endocrine Reviews, 2002. 23(4): p. 570-578. DOI: 10.1210/er.2001-9002.

13.       Saag, K.G., Shane, E., Boonen, S., Marín, F., Donley, D.W., Taylor, K.A., Dalsky, G.P., Marcus, R., Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med, 2007. 357(20): p. 2028-2039. DOI: 10.1056/NEJMoa071408.

14.       Leder, B.Z., Tsai, J.N., Uihlein, A.V., Burnett-Bowie, S.A., Zhu, Y., Foley, K., Lee, H., Neer, R.M., Two years of Denosumab and teriparatide administration in postmenopausal women with osteoporosis (The DATA Extension Study): a randomized controlled trial. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2014. 99(5): p. 1694-1700. DOI: 10.1210/jc.2013-4440.

15.       Leder, B.Z., Tsai, J.N., Uihlein, A.V., Wallace, P.M., Lee, H., Neer, R.M., Burnett-Bowie, S.A., Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): extension of a randomised controlled trial. Lancet (London, England), 2015. 386(9999): p. 1147-1155. DOI: 10.1016/s0140-6736(15)61120-5.

16.       Tsai, J.N., Jiang, L.A., Lee, H., Hans, D., Leder, B.Z., Effects of Teriparatide, Denosumab, or Both on Spine Trabecular Microarchitecture in DATA-Switch: a Randomized Controlled Trial. Journal of clinical densitometry : the official journal of the International Society for Clinical Densitometry, 2017. 20(4): p. 507-512. DOI: 10.1016/j.jocd.2017.05.007.

17.       Malouf-Sierra, J., Tarantino, U., García-Hernández, P.A., Corradini, C., Overgaard, S., Stepan, J.J., Borris, L., Lespessailles, E., Frihagen, F., Papavasiliou, K., Petto, H., Aspenberg, P., Caeiro, J.R., Marin, F., Effect of Teriparatide or Risedronate in Elderly Patients With a Recent Pertrochanteric Hip Fracture: Final Results of a 78-Week Randomized Clinical Trial. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 2017. 32(5): p. 1040-1051. DOI: 10.1002/jbmr.3067.

18.       Wang, Y.K., Qin, S.Q., Ma, T., Song, W., Jiang, R.Q., Guo, J.B., Li, K., Zhang, Y.M., Effects of teriparatide versus alendronate for treatment of postmenopausal osteoporosis: A meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine, 2017. 96(21): p. e6970. DOI: 10.1097/md.0000000000006970.

19.       Suzuki, T., Nakamura, Y., Kato, H., Efficacy of 4-year denosumab treatment alone or in combination with teriparatide in Japanese postmenopausal osteoporotic women. Modern rheumatology, 2019. 29(4): p. 676-681. DOI: 10.1080/14397595.2018.1524997.

20.       Simpson, E.L., Martyn-St James, M., Hamilton, J., Wong, R., Gittoes, N., Selby, P., Davis, S., Clinical effectiveness of denosumab, raloxifene, romosozumab, and teriparatide for the prevention of osteoporotic fragility fractures: A systematic review and network meta-analysis. Bone, 2020. 130: p. 115081. DOI: 10.1016/j.bone.2019.115081.