Иммуномодулятор Тимопентин

Терипаратид и другие препараты. Сравнительная характеристика. Остеопороз
24.03.2020
Тафтсин, Селанк и аналоги. Иммунитет, антистресс, либидо
07.04.2020

Коронавирус, Инфекции, Иммунитет, Т-клетки, ВИЧ, СПИД, интерлейкин-2, Гепатит В, Карцинома, Дерматит, Склеродермия, Кандидоз, Периартрит, Тендинит, Гонартроз, Артрит, Аллергия, Бронхит, Миастения

Тимопентин (Thymopentin, TP5, Immunox, Mepentil, Sintomodulina, Timunox, CAS 69558-55-0) представляет собой синтетический пентапептид с аминокислотной последовательностью Arg-Lys-Asp-Val-Tyr, который является активным сайтом природного гормона тимопоэтина с иммуномодулирующими свойствами [1]. Это полипептид тимуса (вилочковой железы) [2]. Тимопентин вырабатывается главным образом эпителиальными клетками коры тимуса и костного мозга; однако неизвестно, является ли этот пептид секретируемым или удерживается в клетке. [3].

Полипептиды тимуса – тимозины – были открыты А. Л. Гольдштейном и А. Уайтом в 1965 г. (A. L. Goldstein, A. White [4]). В 1973 году из тимуса теленка был выделен стандартизированный препарат, пригодный для клинических исследований – фракция 5 тимозина (TF5, тимозин Ф5). TF5 состоит из 40–50 пептидных компонентов с молекулярной массой до 15000 Да. Из TF5 был изолирован ряд основных пептидов, и их биологическая активность была изучена [4].

Тимопентин (ранее называвшийся тимин, тимопоэтин или тимулин ТР5) был впервые выделен ученым из США Гидеоном Гольдштейном (Gideon Goldstein) и первоначально изучался в аспекте влияния на блокировку нервно-мышечных синапсов [5]. Позднее было показано, что он индуцирует дифференцировку клеток костного мозга в зрелые клетки in vitro. Один из активных очищенных пептидов называется тимопентин II. Последовательность этой молекулы была установлена в 1975 году [1]. В большинстве биологических исследований с TF5 использовался фрагмент из пяти аминокислот, содержащий «активный сайт» родительской молекулы, который соответствует остаткам 32–36 – тимопентин [4]. Члены семейства белков тимопоэтина, включая тимопентин, играют критическую роль в морфологических изменениях, которые происходят в ядре во время дифференцировки и созревания клеток, что предполагает два вероятных механизма действия [6]. В одном из них тимопентин проникает в клетку и затем взаимодействует с молекулами-мишенями в цитоплазме или ядре клетки, имитируя физиологические эффекты семейства белков тимопоэтина – влияние на нервно-мышечные синапсы, индукцию дифференцировки Т-клеток и иммунорегуляторный баланс [6-8]. Во втором предложенном механизме тимопентин действует как лиганд и взаимодействует с рецепторами клеточной поверхности, активируя путь передачи сигнала [6]. Однако исследования, однозначно подтверждающие тот или иной механизм, отсутствуют.

Как показали исследования 1980-ых годов, тимопентин является очень хорошо переносимым препаратом при использовании его в соответствии с рекомендованными режимами дозирования [9]. Некоторые пациенты жаловались на сонливость, но предполагается, что этот симптом может быть связан с известным влиянием тимопентина на нервно-мышечные синапсы. Он также способен устранять дисбаланс иммунной системы [10]. Исследования показывают, что инъекции тимопентина in vivo не вызывают значительного увеличения выработки TNF-α и NO, и, следовательно, не оказывают токсического воздействия на организм [11]. Также показано, что тимопентин хорошо переносится при одновременном приеме с различными назначаемыми лекарственными средствами, что свидетельствует об отсутствии взаимодействия тимопентина с другими препаратами [6].

Тимопентин является иммуностимулятором и усиливает выработку Т-клеток тимуса. Как таковой, он использовался в серии клинических исследований в первые годы пандемии СПИДа (с 1983 по 1985 год) [12-14]. Тимопентин способен улучшать иммунологическое состояние у некоторых пациентов в течение короткого времени при специфическом лечении [12-14]. Тимопентин использовался в различных клинических ситуациях, включая лечение пациентов с иммунодефицитом, аутоиммунными заболеваниями и раком [10].

В 1985 году тимопентин для инъекций (фасовка по 5 мл раствора 10 мг/мл) был запущен в производство под торговыми марками Timunox и Sintomodulina компанией Italfarmaco в Италии и Cilag AG – в Швейцарии [15]. Основными показаниями к применению в качестве иммуномодулятора являются: хирургическое удаление вилочковой железы или ее повреждение после облучения; первичные иммунодефициты с отсутствием или неполным развитием вилочковой железы и последующим изменением созревания лимфоцитов (в частности, Т), тяжелые комбинированные иммунодефициты, дефицит Т-лимфоцитов, атаксия-телеангиэктазия. Также может применяться в качестве адъюванта в условиях вторичного иммунодефицита, при котором был продемонстрирован или заподозрен нарушенный клеточно-опосредованный иммунитет, хронические или рецидивирующие инфекции (например, герпес), гранулематозные заболевания, аутоиммунные заболевания, для лечения осложнений химио- и/или лучевой терапии; показан в адъювантной терапии для стимуляции иммунных реакций в сочетании с прививками (например, против гепатита В) [16].

Тимопентин в настоящее время является одобренным терапевтическим препаратом в Китае с перечисленными выше показаниями и входит в состав инъекционных препаратов HeXin (1 мл: 1 мг/флакон, 1 мл: 10 мг/флакон; производится с 1997 года Zhonghe Pharmaceutical), Ou Ning (SL Pharm), Thymopentin-C&O Pham (C&O Pharmaceuticals), Ti Bo Ding (Di Ao Pharmaceutical Group) [17]. Также пептид изготавливается в Аргентине под названием Timopen фирмой Lafedar (упаковки, содержащие: 58,4 мг/ мл: 1, 3, 6 ампул х 1мл; 8,4 мг/5 мл: 1, 3, 6 ампул х 5 мл) [18]. Стоит отметить, что в Китае тимопентин использовали как иммуномодулятор в комплексной терапии во время эпидемии атипичной пневмонией SARS в 2003 году [19]. В 2017 году объем продаж тимопентина на китайском рынке превысил 1 млрд юаней, и ожидается, что китайский рынок тимопентина по-прежнему имеет большой потенциал роста в ближайшие годы [17].

 Клиническое применение тимопентина в Соединенных Штатах крайне ограничено из-за отсутствия одобрения FDA по причине неопределенного механизма действия [20]. Единственное текущее одобрение FDA на тимопентин – для его использования в лечении саркоидоза, мультисистемного заболевания, которое приводит к образованию иммунных гранулем в различных органах. В 2011 году FDA предоставило компании статус орфанного препарата для тимопентина [21]. В базах ClinicalTrials.gov и TrialBulletin.com приведено 8 клинических испытаний тимопентина, в которых препарат исследовали по отношению к ВИЧ и гепатоцеллюлярной карциноме.

Тимопентин продемонстрировал эффективность в различных доклинических исследованиях, включая усиление реакции на прививки у людей и повышение иммунитета посредством активации Т-клеток, естественных киллеров и активации макрофагов [3, 20]. Было обнаружено, что он индуцирует созревание дендритных клеток, происходящих из костного мозга, и усиливает путь дендритных Т-клеток, что приводит к усилению реакции иммунной системы [20]. Кроме того, исследования также показали, что тимопентин способен ингибировать пролиферацию и индуцировать дифференцировку в клеточной линии лейкемических промиелоцитов человека, HL-60 [10]. Также сообщалось, что тимопентин может модулировать реакции нервной системы и поведение при стрессе [11]. Исследования продемонстрировали, что тимопентин увеличивает выработку цитокина интерлейкина-2, который играет важную роль в развитии и созревании Т-клеток [22]. Сочетание этих эффектов делает тимопентин потенциально полезным инструментом в борьбе с иммунодефицитом и аутоиммунными заболеваниями; однако механизмы, лежащие в основе этих различных эффектов, не совсем понятны [11]. Далее приведены некоторые примеры клинических исследований тимопентина.

Одна из первых работ включала лечение троих больных СПИДом. Пациентам вводили раствор тимопентина (1 мг/кг) за 30 минут через день в течение 1, 3 и 11 недель. Медики обнаружили, что тимопентин может восстановить пролиферативный ответ и обратить вспять ингибирование функции Т-лимфоцитов [12]. В другом исследовании пять пациентов с полномасштабным СПИДом (группа А) получали по 50 мг тимопентина путем внутривенного вливания 3 раза в неделю в течение 1 месяца [14]. Шесть пациентов (группа В) получали по 50 мг тимопентина путем внутривенной болюсной инъекции 3 раза в неделю в течение 1 месяца, после чего такую же схему приема вводили в виде медленной внутривенной инфузии в течение еще одного месяца. 5 пациентов с пред-СПИДом (группа С) получали по 15 мг тимопентина, вводимого подкожно 3 раза в неделю в течение 1 месяца. У пациентов с полномасштабным СПИДом (группа А) иммунологический статус ухудшался во время терапии. Терапевтический результат в группе В – через месяц наблюдалось значительное увеличение популяции Т-клеток, однако этот эффект был в значительной степени обусловлен увеличением количества супрессорных/цитотоксических (ОКТ8) клеток. В конце периода лечения субпопуляции Т-клеток снова приблизились к базовым значениям. Наиболее достоверное подтверждение ответа in vitro на фитогемагглютинин (PHA) проявлялось после инфузионной терапии. Кожные пробы, отрицательные до начала терапии, стали положительными у всех пациентов, кроме одного. Также, все пациенты набирали вес и отмечали субъективное улучшение. Иммунологическое и клиническое улучшение сохранялось в течение 8-месячного периода наблюдения у 4 пациентов. В группе С единственным изменением было статистически значимое уменьшение клеток ОКТ3. Таким образом, эти пилотные исследования показали, что только пациенты с продромальной формой СПИДа могут положительно реагировать на иммуномодуляционную терапию тимопентином [14]. В базах упоминаются и другие исследования по применению тимопентина в лечении ВИЧ-инфицированных (NCT00002066, NCT0000205, NCT00002332), однако результаты не были опубликованы.

Была исследована иммуностимулирующая активность тимопентина in vivo у пожилых людей [22]. Восемь женщин и два мужчины (средний возраст 76±5 лет, диапазон 71–92) были исследованы до (T0) и после лечения тимопентином (50 мг подкожно три раза в неделю, 4 недели). Шесть из 10 субъектов также были протестированы через 3 (Т2) и 6 (Т3) месяцев после окончания лечения. Тимопентин оказался способен восстановить замедленную гиперчувствительность кожи (CDH) у шести субъектов (от анергического или гипоэргического до нормоэргического) и улучшить CDH у трех субъектов (от анергического до гипоэргического). Общее среднее значение диаметров индурации составляло 1,6±1,3 мм в T0 против 4,9±1,7 мм в T1. Результаты полностью подтверждают концепцию, согласно которой тимопентин способен в значительной степени корректировать нарушенные функции Т-клеток у пожилых людей. Иммунопотенцирующая активность подтверждается постоянством улучшения функций Т-клеток в течение длительного периода времени и увеличением включения лимфоцитов у пожилых людей. Лечение также эффективно в увеличении PHA-индуцированной продукции Il-2 у всех испытуемых. Выявлено, что тимопентин по стимулированию Т-клеток более эффективен in vivo, чем in vitro [22].

В мета-анализе 2006 года рассматривали адъювантную роль тимопентина в иммунологическом ответе на вакцину против вируса гепатита В при терминальной стадии почечной недостаточности [23]. Авторы определили 11 исследований периода 1980–2005 гг с участием 272 пациентов с почечной недостаточностью, получавших тимопентин в дозе 50 мг от 3 до 27 раз. Мета-анализ показал, что тимопентин значительно улучшал уровень серореактивности в отношении вакцины против гепатита В только у пациентов, получавших высокие дозы тимопентина (>50 мг х 9 раз).

Тимопентин и интерлейкин-2 предварительно исследовали в сочетании с 5-фторурацилом и лейковорином при метастатической колоректальной аденокарциноме [24]. 15 пациентов получали фолиновую кислоту, 200 мг/м2/день, внутривенно болюсно, и 5-фторурацилом, 400 мг/м2/день, в виде 30-минутной инфузии, обе из которых назначались на 5 последовательных дней каждые 28 дней. Тимопентин, 50 мг в день, вводили подкожно в дни 8–11 и интерлейкин-2, 9 млн МЕ/м2 два раза в день, вводили подкожно в 12–16 дни. Из 8 пациентов, 4 достигли терапевтического ответа [24].

Исследование фазы III тимопентина у пациентов после резекции мелкой гепатоцеллюлярной карциномы (NCT00460681) провели на 220 пациентах, 100 из которых получали препарат подкожно или внутримышечно в дозе 10 мг каждые вторые сутки (дважды в неделю) в течение 3 месяцев подряд [25]. Среднее время до рецидива составило 13,6 месяцев в экспериментальной группе и 7,8 – в контрольной. Четыре цикла терапии тимопентином оказались безопасными и эффективными для пролонгирования медианного времени до рецидива у пациентов с ГЦК после резекции, но лечение не улучшало выживаемость без болезней и общую выживаемость.

Применение тимопентин уменьшает клиническую тяжесть атопического дерматита [26]. Сто пациентов с атопическим дерматитом от умеренной до тяжелой степени были включены в двухцентровое двойное слепое исследование. Пациенты были рандомизированы для получения тимопентина (Timunox, n=48) или плацебо (n=52), вводимых в виде подкожных инъекций ежедневно в течение 6 недель. Клиническую степень заболевания и параметры тяжести измеряли в начале исследования и через регулярные промежутки времени по ходу исследования. Через 6 недель обе группы продемонстрировали прогрессивное и статистически значимое снижение общей тяжести их заболевания, но снижение было выше в группе, получавшей тимопентин по сравнению с плацебо. Из отдельных симптомов, значительно были снижены зуд и эритема против плацебо. Кроме того, комбинированный индекс тяжести/степени также уменьшился. Авторы пришли к выводу, что лечение тимопентином является безопасным и предлагает значительные терапевтические эффекты в лечении атопического дерматита.

Было проведено исследование для оценки способности тимопентина вызывать изменения в иммунологическом статусе пациентов с системной склеродермией [27]. Девяти пациентам вводили тимопентин по 1 мл в 10 мл физиологического раствора путем медленной внутривенной инфузии 3 раза в неделю в течение 5 недель (цикл). Циклы повторялись с интервалом в 3 месяца. Продолжительность лечения составляла от 1 до 5 лет. Образцы крови отбирали в начале и в конце каждого цикла. Контрольная группа из 9 здоровых субъектов была протестирована аналогичным образом. Анализ данных показал, что статистически значимое снижение лимфоцитов, CD16% и CD25%, по сравнению с началом лечения было заметно уже в конце первого цикла. В конце периода наблюдения было обнаружено улучшение в клиническом состоянии 7 из 9 пациентов со значительной коррекцией несбалансированных лимфоцитарных подгрупп [27].

В работе [28] исследовали возможность выявления и лечения иммунологических факторов пациента у пациентов с хронически рецидивирующим кандидозом влагалища. В исследовании приняли участие 42 женщин с хронически рецидивирующим, 20 женщин с острым кандидозным альбикансным вульвовагинитом, а также 14 женщин с C. glabrata vaginitis; 18 пациентов с хронически рецидивирующим кандидозом влагалища получили лечение синтетическим тимопентином. Данные 17 из 18 здоровых женщин с хронически рецидивирующим вагинальным кандидозом были разделены на одну группу данных, полученных за 30 дней до терапии тимопентином, и другую группу, полученную за 80 дней во время и после терапии тимопентином. Тимопентин вводили подкожно в дозах 100 мг в плечо два раза в неделю, 10–15 инъекций. Однако 15 инъекций не подняли концентрацию Т-лимфоцитов более чем на 10, поэтому авторы ограничились введением инъекций 10 раз. Одновременно каждому пациенту назначили по одной вагинальной таблетке клотримазола (500 мг). В 9 случаях число Т-лимфоцитов до начала терапии было в пределах или ниже нижнего нормального диапазона. У 6 из этих пациентов лечение тимопентином привело к прекращению рецидивов, которые были определены как отсутствие симптомов вульвовагинального кандидоза в течение, по меньшей мере, 5 из 6 месяцев. Из оставшихся 7 женщин, у которых до начала терапии было нормальное количество Т-клеток, успешно вылечился только1 пациент, а у остальных 6, как и раньше, были рецидивы. Пациент с C. glabrata vaginitis имел нормальные значения Т-лимфоцитов до и после лечения; однако ее терапия не была успешной. Таким образом, иммунологическое лечение тимопентином пациентов с хронически рецидивирующим вагинитом, вызванным C. albicans, может снизить частоту рецидивов [28].

Известен опыт применения тимопентина в лечении плечелопаточного периартрита, тендинита и гонартроза путем местных инъекций [29]. Всего 122 пациента, страдающих перечисленными заболеваниями, были включены в контролируемое рандомизированное двойное слепое исследование; 61 субъекту вводили тимопентин по 1 мл (50 мг) плюс лидокаин по 1 мл (2%) один раз в неделю в течение 5 недель. В то же время, 61 пациент получал 1 мл (40 мг) депо метилпреднизолона и 1 мл лидокаина (2%). По завершению терапии межгрупповое сравнение по критериям «боль в покое», «боль при надавливании» и «облегчение боли» выявило статистически значимое превосходство тимопентина [29].

Сообщается о рандомизированном контролируемом исследовании тимопентина при ревматоидном артрите. В многоцентровом исследовании 76 пациентов получали медленное внутривенное вливание тимопентина по 50 мг или плацебо три раза в неделю в течение 3 недель, с последующим наблюдением в течение 7 недель. Клинические параметры, такие как индекс Ричи и суммарный балл опухших суставов, значительно улучшились в ответ на тимопентин против плацебо. Лабораторные параметры не изменились. Тимопентин является потенциально полезным средством для лечения ревматоидного артрита, но необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной схемы лечения [30].

Вышеупомянутый Г. Гольдштейн запатентовал способ лечения аллергии тимопентином [31]. В описанном исследовании Группа 1 получила 1,0 мл тимопентина (50 мг/мл) подкожного 3 раза в неделю и 5,0 мл плацебо внутривенно один раз в неделю в течение 12 недель. Группа 2 – 1,0 мл плацебо подкожно 3 раза в неделю и 5,0 мл тимопентина (20 мг/мл) внутривенно один раз в неделю 12 недель. Группа 3 получила плацебо. После лечения, Группа 2 (тимопентин) имела наименьшее среднее число еженедельных симптомов легкой и тяжелой формы и имела статистически значимое отличие от группы 3 (плацебо). Группа 1 (тимопентин подкожно) также имела меньшее количество симптомов, чем группа плацебо, хотя отличие не явилось статистически значимым. Заявители обнаружили, что применение 50 мг тимопентина подкожно три раза в неделю по 100 мг с тимопеном олова, вводимого внутривенно один раз в неделю, оказалось эффективной схемой для смягчения аллергических симптомов [31].

Тимопентин изучен в терапии пожилых пациентов с хроническим бронхитом [32]. Пациенты были отобраны из жителей дома престарелых. Были изучены две группы из 15 пожилых пациентов; первая группа имела средний возраст 81±1,5 года; вторая группа – 80±1,9 года. Первую группу пациентов лечили тимопентином подкожной инъекцией 50 мг 3 раза в неделю в течение 6 недель. Вторая группа пациентов не получала иммуномодулирующие препараты. После терапии тимопентином в группе, получавшей лечение, наблюдалось значительное уменьшение общего количества дней заболевания, когда данные периода исследования сравнивались с данными предыдущего года. Количество острых событий у пролеченных пациентов снизилось до ~ 40% от таковых у контрольных пациентов [32].

Целью другого исследования было изучение влияние тимопентина в сочетании с иммунодепрессантами на лечение рецидивов после тимэктомии у пациентов с миастенией. 135 пациентов, которым предстояла обширная тимэктомия, 62 взрослых и 73 ребенка, были случайным образом распределены на 2 группы: группа без тимопентина (n=60), получавшая внутримышечную инъекцию преднизона + пиридостигмина ежедневно в течение 3 месяцев; другая группа получала преднизон + пиридостигмин + тимопентин в течение 3 месяцев. Наблюдение проводилось более 1 года. Все показатели ремиссии у детей в группе с тимопентином в разные моменты времени были заметно выше, чем в группе без него, а все показатели ремиссии у детей в группе с тимопентином в период от 2 месяцев до 2 лет после тимэктомии были значительно выше. Показатели ремиссии у взрослых в экспериментальной группе в течение периода от 6 месяцев до 2 лет после тимэктомии были значительно выше, чем в группе без тимопентина. Также, частота рецидивов была значительно ниже, чем в группе без тимопентина. Следовательно, тимопентин эффективен в снижении частоты рецидивов, особенно у детей [33].

В настоящее время вспышка коронавирусной инфекции (COVID-19 или 2019-CoV) представляет собой серьезную угрозу для международного здравоохранения и экономики. При отсутствии методов лечения этого вируса, существует острая необходимость в поиске альтернативных методов борьбы с распространением заболевания. Иммуномодулятор Тимопентин рассматривается как потенциальный дополнительный компонент для лечения пациентов в комплексе с другими противовирусными препаратами [34-36].

Очевидно, что конечное клиническое применение тимопентина должно заключаться в обеспечении средств для безопасного увеличения специфических функций Т-лимфоцитов у пациентов с ослабленным иммунитетом, вызванным болезненными процессами, либо старением. Следует ожидать, что хорошо спланированные клинические испытания помогут определить оптимальные условия для применения тимопентина в качестве терапевтического средства для широкого спектра заболеваний, связанных с иммунодефицитом и старением. Иммуностимулирующие препараты особенно актуальны в свете угрожающей эпидемической ситуации, вызванной коронавирусной инфекцией COVID-19, на них должно быть направлено особое внимание исследователей-медиков.

1.         Schlesinger, D.H., Goldstein, G., The amino acid sequence of thymopoietin II. Cell, 1975. 5(4): p. 361-365. DOI: 10.1016/0092-8674(75)90054-9.

2.         Peng, Y., Chen, Z., Yu, W., Zhou, Q., Xu, L., Mao, F.F., Huang, G., Zhang, X., Li, S., Lahn, B.T., Xiang, A.P., Effects of thymic polypeptides on the thymopoiesis of mouse embryonic stem cells. Cell Biology International, 2008. 32(10): p. 1265-1271. DOI: 10.1016/j.cellbi.2008.07.011.

3.         Zhu, M.-X., Wan, W.-L., Li, H.-S., Wang, J., Chen, G.-A., Ke, X.-Y., Thymopentin enhances the generation of T-cell lineage derived from human embryonic stem cells in vitro. Experimental Cell Research, 2015. 331(2): p. 387-398. DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.12.012.

4.         Chen, J., Goldstein, A.L., 6 – Thymosins and Other Thymic Hormones, in Biological Response Modifiers, P.F. Torrence, Editor. 1985, Academic Press. p. 121-140.

5.         Goldstein, G., The Isolation of Thymopoietin (Thymin)*. Annals of the New York Academy of Sciences, 1975. 249(1): p. 177-185. DOI: 10.1111/j.1749-6632.1975.tb29067.x.

6.         Gonser, S., Weber, E., Folkers, G., Peptides and polypeptides as modulators of the immune response: thymopentin — an example with unknown mode of action. Pharmaceutica Acta Helvetiae, 1999. 73(6): p. 265-273. DOI: 10.1016/S0031-6865(99)00005-9.

7.         Audhya, T., Scheid, M.P., Goldstein, G., Contrasting biological activities of thymopoietin and splenin, two closely related polypeptide products of thymus and spleen. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1984. 81(9): p. 2847. DOI: 10.1073/pnas.81.9.2847.

8.         Liu, Z., Zheng, X., Wang, J., Wang, E., Molecular Analysis of Thymopentin Binding to HLA-DR Molecules. PLOS ONE, 2007. 2(12): p. e1348. DOI: 10.1371/journal.pone.0001348.

9.         Weiss, P., Stocker, H., Safety of thymopentin. Survey of immunologic research, 1985. 4(1): p. 149-154. DOI: 10.1007/BF02919071.

10.       Fan, Y.-z., Chang, H., Yu, Y., Liu, J., Zhao, L., Yang, D.-j., Wang, R., Thymopentin (TP5), an immunomodulatory peptide, suppresses proliferation and induces differentiation in HL-60 cells. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Research, 2006. 1763(10): p. 1059-1066. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2006.07.004.

11.       Novoselova, E.G., Lunin, S.M., Khrenov, M.O., Cherenkov, D.A., Novoselova, T.V., Lysenko, E.A., Fesenko, E.E., Effect of thymopentin on the production of cytokines, heat shock proteins, and NF-κB signaling proteins. Biology Bulletin, 2008. 35(4): p. 362-367. DOI: 10.1134/S1062359008040055.

12.       Mascart-Lemone, F., Huygen, K., Clumeck, N., Brenez, D., Bolla, K., Duchateau, J., Stimulation of cellular function by thymopentin (tp-5) in three AIDS patients. The Lancet, 1983. 322(8352): p. 735-736. DOI: 10.1016/S0140-6736(83)92271-7.

13.       Clumeck, N., van de Perre, P., Mascart-Lemone, F., Cran, S., Bolla, K., Duchateau, J., Preliminary results on clinical and immunological effects of thymopentin in AIDS. International journal of clinical pharmacology research, 1984. 4(6): p. 459-463. DOI: 10.1007/BF02985223.

14.       Clumeck, N., Cran, S., Van de Perre, P., Mascart-Lemone, F., Duchateau, J., Bolla, K., Thymopentin treatment in AIDS and pre-AIDS patients. Survey of immunologic research, 1985. 4 Suppl 1: p. 58-62. DOI: 10.1007/bf02919057.

15.       To Market, To Market-1985, in Annual Reports in Medicinal Chemistry, B.D. M., Editor. 1986, Elsevier. p. 333.

16.       Sintomodulina. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. 2018; Available from: https://www.torrinomedica.it/schede-farmaci/sintomodulina/.

17.       PRNewswire. Thymopentin Market Outlook in China to 2022 – Hainan Zhonghe Ranked First With a Market Share Over 30% in 2017. 2018; Available from: https://markets.businessinsider.com/news/stocks/thymopentin-market-outlook-in-china-to-2022-hainan-zhonghe-ranked-first-with-a-market-share-over-30-in-2017-1027356316.

18.       Timopen. Laboratorios Lafedar. Available from: http://www.lafedar.com/productos-detalle.php?id=240.

19.       Zhang, R.-l., Jiao, Q., Wang, B.-g., [Controlled clinical study on 49 patients of SARS treated by integrative Chinese and Western medicine]. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi, 2003. 23(9): p. 654-657.

20.       Wang, Y., Cao, Y., Meng, Y., You, Z., Liu, X., Liu, Z., The novel role of thymopentin in induction of maturation of bone marrow dendritic cells (BMDCs). International Immunopharmacology, 2014. 21(2): p. 255-260. DOI: 10.1016/j.intimp.2014.05.011.

21.       United States FDA Grants MondoBIOTECH’s Medicinal Product Candidate Thymopentin Orphan Drug Designation for the Treatment of Sarcoidosis 2011; Available from: https://adisinsight.springer.com/drugs/800023700.

22.       Meroni, P.L., Barcellini, W., Frasca, D., Sguotti, C., Borghi, M.O., De Bartolo, G., Doria, G., Zanussi, C., In vivo immunopotentiating activity of thymopentin in aging humans: Increase of Il-2 production. Clinical Immunology and Immunopathology, 1987. 42(2): p. 151-159. DOI: 10.1016/0090-1229(87)90002-X.

23.       Fabrizi, F., Dixit, V., Martin, P., Meta-analysis: the adjuvant role of thymopentin on immunological response to hepatitis B virus vaccine in end-stage renal disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2006. 23(11): p. 1559-1566. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2006.02923.x.

24.       Lopez, M., Lauro, L.D., Gionfra, T., Gandolfo, G., Ameglio, F., Paoletti, G., Thymopentin and interleukin-2 in combination with 5-fluorouracil and leucovorin in metastatic colorectal adenocarcinoma: Preliminary results. Journal of Surgical Oncology, 1991. 48(S2): p. 108-111. DOI: 10.1002/jso.2930480523.

25.       Xu, L., Wang, J., Kim, Y., Shuang, Z.-y., Zhang, Y.-j., Lao, X.-m., Li, Y.-q., Chen, M.-s., Pawlik, T.M., Xia, J.-c., Li, S.-p., Lau, W.-y., A randomized controlled trial on patients with or without adjuvant autologous cytokine-induced killer cells after curative resection for hepatocellular carcinoma. OncoImmunology, 2016. 5(3): p. e1083671. DOI: 10.1080/2162402X.2015.1083671.

26.       Leung, D.Y.M., Hirsch, R.L., Schneider, L., Moody, C., Takaoka, R., Li, S.H., Meyerson, L.A., Mariam, S.G., Goldstein, G., Hanifin, J.M., Thymopentin therapy reduces the clinical severity of atopic dermatitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 1990. 85(5): p. 927-933. DOI: 10.1016/0091-6749(90)90079-J.

27.       Danese, C., Zavattaro, E., Calisi, L., Marciaò, F., Perego, M.A., Long-term thymopentin treatment in systemic scleroderma. Current Medical Research and Opinion, 1994. 13(4): p. 195-201. DOI: 10.1185/03007999409110483.

28.       Mendling, W., Koldovsky, U., Investigations by cell-mediated immunologic tests and therapeutic trials with thymopentin in vaginal mycoses. Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology, 1996. 4(4): p. 225-231. DOI: 10.1002/(SICI)1098-0997(1996)4:4<225::AID-IDOG5>3.0.CO;2-Y.

29.       Pipino, F., Vittore, D., Experience with thymopentin in the treatment of periarthritis humeroscapularis, tendinitis, and gonarthrosis by local infiltration. Arzneimittelforschung, 1988. 38(1): p. 116-119.

30.       Kantharia, B.K., Goulding, N.J., Hall, N.D., Davies, J., Maddison, P.J., Bacon, P.A., Farr, M., Wojtulewski, J.A., Englehart, K.M., Liyanage, S.P., Cox, N.L., Thymopentin (TP-5) in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology, 1989. 28(2): p. 118-123 DOI: 10.1093/rheumatology/28.2.118.

31.       US 4749690 A, 1988.

32.       Degrassi, A., Mariani, E., Roda, P., Sinoppi, M., Zocchi, D., Mariani, A.R., Facchini, A. Thymopentin Therapy in Elderly Patients with Chronic Bronchitis. in Biomedical Advances in Aging. 1990. Boston, MA: Springer US.

33.       Liu, W.-b., He, X.-t., Chen, Z.-g., Zhang, Y., Huang, X., Huang, R.-x., [Thymopentin 5 in treatment of relapse after extended thymectomy: a randomized comparative clinical trial of 135 patients with myasthenia gravis]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2008. 88(33): p. 2335-2338.

34.       Liu, K., Chen, Y., Lin, R., Han, K., Clinical feature of COVID-19 in elderly patients: a comparison with young and middle-aged patients. Journal of Infection, 2020: p. Article in Press. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.005.

35.       lei, l., Jian-ya, G., Clinical characteristics of 51 patients discharged from hospital with COVID-19 in Chongqing,China. medRxiv. 2020: p. 2020.2002.2020.20025536. DOI: 10.1101/2020.02.20.20025536

36.       Zhang, L., Liu, Y., Potential interventions for novel coronavirus in China: A systematic review. Journal of Medical Virology, 2020. 92(5): p. 479-490. DOI: 10.1002/jmv.25707.