Кисспептин-10 – нейропептид, вырабатываемый организмом человека. Пептид участвует в регулировании гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, которая отвечает за половое созревание, репродуктивные функции, а также за протекание некоторых метаболических процессов. Введение кисспептина-10 повышает уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, гонадотропин-рилизинг-гормона, тестостерона и ряд других гормонов. В обзоре рассмотрены результаты клинических испытаний кисспептина-10 при задержке полового созревания, диабете, ожирении и нарушениях репродуктивной функции, а также влияние кисспептина-54 на сексуальную и эмоциональную активность.

Кисспептин-10 (Kisspeptin-10, Human kisspeptin 10F, Kisspeptin 112–121, metastin 45-54; CAS 374675-21-5) – вырабатываемый организмом человека пептид, который является мощным эндогенным лигандом для рецептора кисспептина (KISS1, GPR54). Аминокислотная последовательность кисспептина-10 следующая: Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂ (YNWNSFGLRF, где Phe10 модифицирован в С-концевой амид). Кисспептин-10 с высоким сродством связывается с рецепторами KISS1 крысы и человека со значениями K_i 1,59 и 2,33 нМ, соответственно. Пептид стимулирует секрецию гонадотропинов после внутривенного введения.

Общая характеристика кисспептинов

Открытие гена KISS1, кодирующего кисспептины, произошло в конце 1996 года в контексте изучения биологии опухолей, в частности – на клеточных линиях меланомы с различной способностью к метастазированию. Было показано, что ген KISS1 избирательно сверхэкспрессируется в опухолевых клетках с подавленным метастазированием [1]. Этот первоначальный вывод в последующие годы расширился путем оценки экспрессии гена KISS1 и/или биологического действия кисспептинов: KISS1 обладает мощной антиметастазной активностью в нескольких опухолях, таких как папиллярная карцинома щитовидной железы, карцинома молочной железы, меланома и клетки рака поджелудочной железы, в то время как потеря экспрессии гена KISS1 классифицирована как плохой прогностический фактор прогрессии опухоли и метастазирования при плоскоклеточной карциноме пищевода, карциноме желудка и раке мочевого пузыря.

У человека ген KISS1 кодирует 145-аминокислотный предшественник, который содержит условную 19-аминокислотную сигнальную последовательность, два потенциальных двухосновных сайта расщепления (на аминокислотах 57 и 67) и один сайт терминального расщепления и амидирования (на аминокислотах 121–124). Эти структурные особенности предсказывают образование нескольких продуктов. Действительно, было показано, что в результате серии этапов протеолиза полноразмерный предшественник KISS1 дает начало ряду структурно родственных секретируемых пептидов, получивших общее название кисспептины. Среди них основным продуктом человеческого гена KISS1 является 54-аминокислотный пептид, в основном вырабатываемый плацентой, который первоначально был назван метастином или кисспептином-54 (kisspeptin-54, KP-54, KP54, metastin; GTSLSPPPESSGSPQQPGLSAPHSRQIPAPQGAVLVQREKDLPNYNWNSFGLRF; CAS 374683-24-6). Кроме того, были идентифицированы и другие производные предшественника KISS1, такие как кисспептин-10, кисспептин-14 и кисспептин-13. Тем не менее продолжается дискуссия о том, образуются ли эти короткие пептидные продукты эндогенно в результате дифференциальной протеолитической обработки предшественника кисспептина или возникают после неспецифической деградации основного продукта, кисспептина-54. Несмотря на это, показано, что более короткий декааминокислотный фрагмент на С-конце (кисспептин-10) на уровне рецепторов сохраняет максимальную активность предшественника. Все кисспептины имеют общую С-концевую область молекулы кисспептина-54 и содержат мотив Arg-Phe-NH₂.

Исследования, проведенные на лабораторных животных, сначала на грызунах и приматах, а затем на других видах млекопитающих и не млекопитающих, убедительно показали, что кисспептины являются чрезвычайно мощными стимуляторами секреции гонадотропинов [1]. Секреторные эффекты кисспептинов по отношению к гонадотропинам особенно хорошо охарактеризованы у грызунов. Результаты продемонстрировали, что гонадотропин-высвобождающее действие кисспептинов наблюдается как после центрального (интрацеребровентрикулярного), так и системного (внутривенного, внутрибрюшинного, подкожного) введения пептидов. Чувствительность гонадотропной системы к кисспептинам подтверждается тем, что даже очень низкие дозы, 1 пмоль, кисспептина-10, введенные центрально, или 75 пмоль системно, способны значительно повысить уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови. Примечательно, что секреторный ответ фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) на кисспептин примерно в 100–200 раз менее интенсивен, чем ЛГ. Сравнение высвобождающих эффектов кисспептинов с другими нейропептидами и нейромедиаторами показывает, что кисспептины, вероятно, являются самыми мощными из известных на сегодняшний день стимуляторов гонадотропной оси.

Экспрессия гена KISS1 в гипоталамусе, по-видимому, регулируется развитием и увеличивается в период полового созревания, как у грызунов, так и у приматов. Это наблюдение предполагает роль системы KISS1 в определении времени наступления половой зрелости у млекопитающих, что соответствует первоначальным наблюдениям неполовозрелости у людей и в мышиных моделях с инактивирующими мутациями GPR54 (или KISS1). Действительно, это утверждение было подтверждено функциональными исследованиями, которые показали, что введение кисспептина-10 способно вызвать преждевременную активацию репродуктивной оси у неполовозрелых самок крыс [2], тогда как блокада кисспептиновой сигнализации с помощью специфического антагониста ее задерживает [3]. В целом, наблюдения подчеркивают важную роль системы KISS1 в контроле сроков полового созревания. 

Периферические биологические действия кисспептинов затрагивает репродуктивные и нерепродуктивные эффекты. Экспрессия KISS1 и GPR54 на дополнительных уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси способствует тому, что кисспептины могут действовать в других (внегипоталамических) местах для регуляции репродуктивной функции [4]. В первую очередь, это относится к гипофизу. Исследования, проведенные на грызунах, приматах, овцах, быках и рыбах, подтвердили способность кисспептинов модулировать секрецию ЛГ непосредственно на уровне гипофиза. Однако в других работах не удалось обнаружить прямых ответов гонадотропинов на кисспептины. Причины вышеуказанных расхождений остаются неясными, но кисспептины могут вызывать секрецию гормона роста (ГР) непосредственно на уровне гипофиза у крыс и низших приматов, тем самым подтверждая потенциальную роль кисспептинов в контроле соматотропной оси [1]. Также, как показано на самках крыс, кисспептин-10 повышает уровень окситоцина в плазме [5]. Кроме того, в экспериментах in vitro было обнаружено, что кисспептин-10 ингибирует миграцию клеток рака молочной железы путем регулирования эпителиально-мезенхимального перехода, и подавляет рост опухоли в ксенотрансплантационных мышиных опухолевых моделях in vivo [6].

Используя мышей, лишенных аллелей KISS1 или KISS1R, исследователи представили убедительные доказательства того, что кисспептин играет важную роль в регуляции метастазирования рака молочной железы, выживания яйцеклеток, созревания фолликулов, овуляции и имплантации эмбриона, что подчеркивает важность гена и кодируемого им пептида в регуляции физиологических процессов за пределами мозга [7]. В изолированных кольцах коронарной артерии и пупочной вены кисспептины-10, -13 и -54 действовали как вазоконстрикторы с сопоставимыми ответами и эффективностью [8].

Киссорфин, производное кисспептина-10 с аминокислотной последовательностью Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-NH₂, улучшает пространственную память и нарушение когнитивной гибкости, вызванное обработкой этанолом у крыс [9].

Клинические исследования кисспептина-10

Действие кисспептина-10 на гормоны ГнРГ и ЛГ

Размножение у млекопитающих контролируется гипоталамическими часами, которые производят периодические секреторные импульсы гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), но как определяется время этих импульсов, изучено недостаточно. Нейропептид кисспептин-10 мощно и избирательно стимулирует секрецию ГнРГ. Цель клинического исследования NCT00914823, проведенного в 2011–2014 гг. заключалась в оценке влияния кисспептина-10 на секрецию ГнРГ у мужчин, отраженную выработкой ЛГ [10]. В эксперименте приняли участие 13 здоровых взрослых добровольцев. Кисспептин-10 вводился внутривенно в дозе 0,24 нмоль/кг (0,313 мкг/кг). Нежелательных явлений, связанных с кисспептином-10, сразу после введения или во время двухнедельного мониторинга не наблюдалось. Мужчины с дефицитом ГнРГ получали дозу ГнРГ «ED₅₀» в виде мгновенного болюса или как 1-, 5- или 30-минутные инфузии. Анализировались только данные из 10-, 20-, 30-, 40-, 50- и 60-минутных временных точек, чтобы соответствовать параметрам, полученным каждые 10 минут в исследовании по введению кисспептина-10. Кисспептин-10 вызывал немедленный всплеск ЛГ, независимо от времени предыдущего эндогенного импульса [10]. Индуцированные кисспептином импульсы были в среднем больше, чем нормальные эндогенные импульсы (амплитуда 5,0±1,0 против 2,1±0,3 мМЕ/мл). Сравнение морфологии кисспептин-индуцированных импульсов ЛГ у здоровых мужчин с таковой для ГнРГ-индуцированных импульсов ЛГ у мужчин с изолированным дефицитом ГнРГ показывает, что однократное введение кисспептина-10 вызывает устойчивый выброс ГнРГ продолжительностью около 17 минут. Более того, кисспептин «перезагрузил» генератор импульсов ГнРГ, поскольку введение не только вызвало немедленный импульс ЛГ, но и задержало следующий эндогенный импульс на интервал, приблизительно равный нормальному межимпульсному периоду. Авторы пришли к выводу, что кисспептин может быть использован в качестве физиологического инструмента для изучения генерации импульсов ГнРГ, открывая путь к пониманию механизмов биологических часов в целом.

В работе [11] исследовали гипотезу о том, что кисспептин-10 увеличивает частоту импульсов ГнРГ и, следовательно, ЛГ. Зависимость ответа от дозы кисспептина-10 была оценена путем введения болюсных инфузий 0,01–3,0 мкг/кг пептида или плацебо здоровым мужчинам. Влияние на частоту и размер импульсов ЛГ определялось с помощью анализа деконволюции во время инфузии кисспептина-10 в течение 22,5 часов. Внутривенное болюсное введение кисспептина-10 привело к быстрому и дозозависимому повышению концентрации ЛГ в сыворотке крови с максимальной стимуляцией при дозе 1 мкг/кг (от 4,1±0,4 до 12,4±1,7 МЕ/литр через 30 мин, n=6). Введение 3 мкг/кг вызвало сниженный ответ по сравнению с 1 мкг/кг, т. е., зависимость ответ/дозировка оказалась нелинейной. Инфузия кисспептина-10 в дозе 4 мкг/кг/ч в течение 22,5 часов вызвала увеличение ЛГ в среднем с 5,4±0,7 до 20,8±4,9 МЕ/литр (n=4), а сывороточный тестостерон возрос с 16,6±2,4 до 24,0±2,5 нмоль/литр. При такой высокой скорости секреции импульсы ЛГ не были видны, но инфузия меньшей дозы кисспептина-10 (1,5 мкг/кг/ч) увеличила средний уровень ЛГ с 5,2±0,8 до 14,1±1,7 МЕ/литр (n=4) и повысила частоту импульсов ЛГ с 0,7±0,1 до 1,0±0,2 импульсов/ч, а также значение секреторного всплеска с 3,9±0,4 до 12,8±2,6 МЕ/литр. Таким образом, болюсное введение кисспептина-10 вызывает мощную секрецию ЛГ у мужчин, а непрерывная инфузия повышает выработку тестостерона, частоту и интенсивность импульсов ЛГ. Короткие аналоги кисспептина обладают терапевтическим потенциалом как регуляторы секреции ЛГ и, следовательно, тестостерона.

Влияние кисспептина-10 на высвобождение репродуктивного гормона обусловлено половым диморфизмом [12]. Пептиды кисспептина играют важную роль в репродуктивной физиологии человека и являются потенциальным средством для лечения бесплодия. Ранее было установлено, что кисспептин-10 стимулирует высвобождение гонадотропинов у самцов и самок грызунов. Исследователи сравнили влияние приема кисспептина-10 на высвобождение репродуктивных гормонов у здоровых мужчин и женщин. Кисспептин-10 вводился внутривенно, болюсно мужчинам и женщинам (n=4–5 на группу). Подкожное болюсное и внутривенное введение кисспептина-10 также проводилось женщинам (n=4–5 на группу). Затем измерялись циркулирующие репродуктивные гормоны. У здоровых мужчин сывороточные ЛГ и ФСГ повышались после внутривенного болюсного введения кисспептина-10 в дозах 0,3 и 1,0 нмоль/кг, соответственно. Концентрации ЛГ и ФСГ достигали уровней 2,5–4,5 МЕ/литр и ~0.6 МЕ/литр. У здоровых женщин во время фолликулярной фазы менструального цикла не наблюдалось изменений в уровне гонадотропинов в сыворотке крови после болюсного или внутривенного введения кисспептина-10 в максимальных дозах 10 нмоль/кг, 32 нмоль/кг и 720пмоль/кг/мин, соответственно. В преовуляторной фазе сывороточные ЛГ и ФСГ повышались после болюсного введения кисспептина-10 (10 нмоль/кг) до 20 МЕ/литр и 4 МЕ/литр, соответственно. Очевидно, что кисспептин-10 стимулирует высвобождение гонадотропинов у мужчин, а также у женщин в преовуляторной фазе менструального цикла, но не усиливает их выработку у женщин в фолликулярной фазе. Половой диморфизм реакции здоровых мужчин и женщин на введение кисспептина-10 имеет важное клиническое значение для лечения нарушений репродуктивных функций. Такое различие может быть обусловлено тем, что эффекты кисспептина-10 модулируются эстрадиолом [13].

Как было обнаружено во время проведения исследования NCT03315325, реакция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси на введение кисспептина-10 изменяется у мужчин с увеличением возраста [14]. Кисспептин-10 вводили в виде однократной болюсной дозы внутривенно (1 мкг/кг массы тела) здоровым мужчинам взрослого (~25,8 лет), среднего (~47 лет) и пожилого (~73,2 года) возраста. Образцы крови собирали в течение 30 мин до и 120 мин после введения пептида с 30-минутным интервалом. Анализ концентрации плазменного ЛГ показал значительное увеличение после введения кисспептина-10 во всех группах, в то время как уровень тестостерона был значительно повышена только в группе взрослых мужчин, и на пике превышал показатели других групп примерно в два раза. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у мужчин центральная гипоталамо-гипофизарная ось остается активной и проявляет чувствительность к стимуляции кисспептином-10 на протяжении всей жизни. Однако с возрастом у мужчин снижается чувствительность клеток Лейдига к ЛГ, вырабатываемому под действием пептида.

Стоить отметить, что при прямом сравнении действия кисспептина-10 и кисспептина-54 уровни сывороточных ЛГ и ФСГ были в три раза выше во время инфузии ГнРГ по сравнению с кисспептином-10 и в два раза – по сравнению с кисспептином-54 [15]. В эксперименте здоровые мужчины получали плацебо, кисспептин-10, кисспептин-54 и ГнРГ внутривенно в течение 3 часов в разные дни исследования. Каждый гормон вводился в дозах 0,1, 0,3 и 1,0 нмоль/кг/ч (n=5). Концентрации сывороточного ЛГ составили 10,81±1,73 МЕ/л после введения 1,0 нмоль/кг/ч кисспептина-10; 14,43±1,27 МЕ/л после 1,0 нмоль/кг/ч кисспептина-54; и 34,06±5,18 МЕ/л после 1,0 нмоль/кг/ч ГнРГ. Ограничением данного исследования является малый размер выборки.

Кисспептин-10, инсулин и диабет

Доклинические эксперименты показали, что агонисты GPR54 стимулируют секрецию инсулина в обособленных кусочках мышиных, свиных и человеческих тканей ex vivo. Целью исследования [16] было определить влияние кисспептина-10 и -13 на динамическую секрецию инсулина в тканях млекопитающих. Секрецию инсулина измеряли методом радиоиммуноанализа после перфузии изолированных тканей человека, свиньи, крысы и мыши кисспептином-10 или -13 в присутствии 20 мМ глюкозы. Оба пептида стимулировали быстрое и обратимое потенцирование стимулированной глюкозой секреции инсулина на всех тестируемых образцах. Эти данные показывают, что оба пептида действуют непосредственно на β-клетки, вызывая выработку инсулина. Исследование влияния периферического болюсного введения кисспептина-10 (50 мкг) на базальную и индуцированную глюкозой секрецию инсулина в условиях нормального питания и голодания у взрослых самцов макаки-резуса (Macaca mulatta) показало, что пептид не повлиял на базальный уровень инсулина как в сытом, так и в голодном состоянии [17]. Однако кисспептин-10 значительно повысило выработку инсулина под действием глюкозы – в два раза, как обезьян с достаточным питанием, так и у голодных. 

В 2013–2014 годах проводилось клиническое исследование фазы 3 (NCT03771326) по изучению влияния кисспептина-10 на секрецию инсулина у здоровых и тучных взрослых мужчин с инсулинорезистентностью и диабетом. Основной задачей работ была оценка эффектов острого введения кисспептина-10 в условиях метаболического стресса, когда β-клетки поджелудочной железы уже сильно активированы из-за ожирения. Долгосрочная цель данного исследования – понимание физиологической роли кисспептиновой сигнализации в регуляции секреции инсулина у здорового человека и при патологических состояниях. Исследование с 14 участниками, в возрасте 20–45 лет (семь человек с нормальным весом – средняя масса тела и ИМТ 75,5±4,8 кг и 23±0,7 кг/м², соответственно, и семь – с ожирением, средняя масса тела и ИМТ 115±15 кг и 34±2 кг/м², соответственно), проводилось как открытое, рандомизированное, с параллельным распределением. Семь мужчин с ожирением получали внутривенно кисспептин-10 (0,5 мкг/кг массы тела) в виде болюса в объеме 1 мл. Образцы крови у всех испытуемых были взяты за 30 минут до и через 120 минут после введения пептида с интервалом в 30 минут. Полученную кровь центрифугировали, и методом ELISA измеряли инсулин в плазме. Аналогичному воздействию подвергали здоровых добровольцев. Исследование было завершено, но результаты до сих пор не опубликованы.

Низкий уровень тестостерона в сыворотке крови часто наблюдается у мужчин с диабетом 2 типа. Авторы работы [18] предположили, что введение экзогенного кисспептина-10 восстановит секрецию лютеинизирующего гормона и тестостерона у мужчин с гипотестостеронемией, диабетом типа 2 (T2DM) и легким биохимическим гипогонадизмом. В исследовании участвовали пять мужчин с гипотестостеронемией, страдающих T2DM (возраст 33,6±3 года, ИМТ 40,6±6,3, общий тестостерон 8,5±1,0 нмоль/л, ЛГ 4,7±0,7 МЕ/л, HbA1c 7,4±2 %, длительность диабета <5 лет) и семь соответствующих по возрасту здоровых мужчин. В эксперименте 1 средний ЛГ увеличился в ответ на внутривенное введение кисспептина-10 (0,3 мкг/кг, болюсно) как у здоровых мужчин (5,5±0,8 до 13,9±1,7 МЕ/л), так и у пациентов с T2DM (4,7±0,7 до 10,7±1,2 МЕ/л) при сопоставимом ЛГ. В эксперименте 2 провели десятиминутный забор сыворотки для определения ЛГ на исходном уровне и, затем, почасовые измерения тестостерона у четырех мужчин с Т2ДМ в течение 12 часов. Через пять дней была проведена внутривенная инфузия кисспептина-10 (4 мкг/кг/час) в течение 11 часов. В результате наблюдалось увеличение ЛГ (3,9±0,1 МЕ/л до 20,7±1,1 МЕ/л, P=0,03) и тестостерона (8,5±1,0 до 11,4±0,9 нмоль/л). Частота импульсов ЛГ увеличилась с 0,6±0,1 до 0,9±0 импульсов/час, а пульсирующий ЛГ – с 32,1±8,0 МЕ/л до 140,2±23,0 МЕ/л. Таким образом, введение кисспептина-10 увеличило частоту импульсов и секрецию ЛГ у мужчин с гипотестостеронемией, страдающих T2DM с сопутствующим увеличением концентрации тестостерона в сыворотке крови. 

В настоящее время проводится набор добровольцев для изучения глюкозо-стимулированной секреции инсулина под действием кисспептина-10 при физиологической толерантности к смешанной пище (NCT04532801, фаза 1).

Кисспептин-10, половое созревание и аменорея

Клиническое исследование NCT03286517, проведенное в 2017 году, было направлено на оценку чувствительности гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси к введению кисспептина-10 во время пубертатного периода у мальчиков [19]. В данном эксперименте здоровые мальчики были распределены по пяти стадиям (n=5/стадия) полового созревания по шкале Таннера [20]. Кисспептин-10 вводили мальчикам на каждой стадии по Таннеру и взрослым мужчинам (n=5) путем внутривенного болюса. Доза составляла 9,5 мкг/масса тела (МТ), 11,50 мкг/МТ, 12,67 мкг/МТ, 15,11 мкг/МТ и 20,5 мкг/МТ для групп I–V стадий Таннера, соответственно. Для взрослого человека доза кисспептина 1 мкг/кг была установлена на основании предыдущего исследования [11]. Каждый день у определенной когорты, начиная с I стадии по Таннеру, отбирались пробы до и после введения кисспептина-10. У взрослой группы пробы отбирали через месяц, в один день. Последовательные образцы крови были получены в течение 30 минут до и через 120 минут после введения кисспептина-10 с интервалом в 30 минут (-30, 0, 30, 60, 90, 120). У мальчиков на I–III стадиях по Таннеру наблюдалось незначительное влияние кисспептина-10 на уровни ЛГ и тестостерона. На IV стадии влияние пептида на плазменный ЛГ было незначительным. Однако парный t-тест показал значительное увеличение среднего пикового уровня тестостерона, на 10–20%, после введения кисспептина-10. На V стадии по Таннеру наблюдалось повышение среднего пикового уровня ЛГ после болюса кисспептина-10 – также на ~20%. Полученные авторам данные позволяют предположить, что чувствительность рецептора KISS1R в отношении стимуляции ЛГ у мальчиков развивается в поздней части пубертата, достигая взрослого уровня на стадии V по Таннеру. 

Гиперпролактинемия-индуцированная гипогонадотропная аменорея (hPRL-HA) является основной причиной дефицита гипоталамического гонадотрофин-рилизинг-гормона. У женщин кисспептин-10 вызывает реактивацию у гиперпролактинемических пациенток с хронической аменореей [21]. Это было показано на двух женщинах 32 и 36 лет с хронической hPRL-HA (пролактин: от 94 до 102 и от 98 до 112 нг/мл, соответственно), вызванной микропролактиномами (опухолями гипофиза), устойчивыми к каберголину. Каберголин был отменен за шесть месяцев до включения в исследование. Образцы крови брались каждые 10 минут в течение 12 часов в течение двух последовательных дней для оценки секреции ЛГ и фолликулостимулирующего гормона ФСГ. Также в сыворотке крови измерялись уровни эстрадиола, тестостерона и ингибина B. Пациенткам вводили плацебо или кисспептин-10 (1,5 мг/кг/ч) внутривенно в течение 12 часов. Пептид вызвал значительное повышение уровня ЛГ и ФСГ – почти в пять раз во всех случаях, и увеличил импульс ЛГ. Уровни остальных оцениваемых гормонов также повысились. Таким образом, введение кисспептина-10 реактивировало секрецию гонадотропинов у женщин с hPRL-HA и повысило активность яичников. Пептид или его аналоги могут найти терапевтическое применение в качестве альтернативного подхода для восстановления функции яичников и фертильности у женщин, устойчивых к агонистам дофамина, и у которых невозможно хирургическое вмешательство на гипофизе.

Действие кисспептина-54 на эмоциональную и сексуальную активность

Секс, эмоции и размножение являются фундаментальными и тесно переплетенными аспектами человеческого поведения. На популяционном уровне у людей как желание сексуальной стимуляции, так и стремление к связи с партнером являются важными предшественниками размножения. Лимбическая система мозга играет ключевую роль в сексуальном и эмоциональном поведении и является вероятной системой-кандидатом для интеграции поведения с гормональной репродуктивной осью. Авторы работы [22] исследовали влияние кисспептина на активность и поведение лимбического мозга. Используя комбинацию функциональной нейровизуализации, гормональных и психометрических тестов, ученые сравнили эффекты кисспептина с приемом плацебо на группе из 29 здоровых гетеросексуальных молодых мужчин в рамках рандомизированного, двойного слепого, двухстороннего перекрестного, плацебо-контролируемого протокола. Это позволило участникам выступать в качестве собственного контроля, чтобы минимизировать межличностные вариации физиологии. Мужчинам поставили внутривенные канюли для забора крови (в моменты времени -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60 и 75 минут) и введения кисспептина-54 (1 нмоль/кг/ч) или гелофузин (плазмозамещающее средство). В момент времени 0 минут начиналась 75-минутная инфузия кисспептина или плацебо. Доза кисспептина-54 была выбрана таким образом, чтобы обеспечить стабильный уровень циркулирующего пептида с 30 по 75 минуту (во время сканирования фМРТ и анкетирования), но избежать повышения тестостерона в начальный период времени. В результате проведенных опросов было обнаружено, что введение кисспептина усиливает активность лимбического мозга именно в ответ на сексуальные стимулы и привязанности к партнерше. Более того, усиление лимбических структур мозга кисспептином коррелировало с психометрическими показателями вознаграждения, влечения, настроения и сексуального отвращения, что свидетельствует о функциональной значимости. Прием кисспептина также улучшал подавленное настроение. В совокупности эти данные свидетельствуют о роли кисспептина во взаимодействии сексуальной и эмоциональной активности мозга человека с репродуктивной функцией. 

Заключение

Рассмотренные данные подтверждают гипотезу о том, что кисспептин является связующим звеном между метаболическими сигналами и репродуктивными функциями. С одной стороны, для наступления половой зрелости в организме должно быть соответствующее количество жира, но, с другой стороны, ожирение может вызвать нарушения в половом созревании, за которыми следуют расстройства выработки тестостерона у мужчин и овуляции – у женщин. Более того, и начало полового созревания, и ожирение, по-видимому, связаны с изменениями в экспрессии кисспептина в гипоталамусе. 

Кисспептин-10, введенный мужчинам с сахарным диабетом и центральным гипогонадизмом, усилил секрецию эндогенного тестостерона. Также было обнаружено, что концентрация кисспептина в плазме крови человека отрицательно коррелирует с ИМТ и окружностью талии. Более того, показано, что у людей, не страдающих диабетом, кисспептин ассоциируется со снижением секреции инсулина, стимулированной глюкозой. 

Болюсное введение кисспептина-10 вызывает мощную секрецию ЛГ и тестостерона у мужчин, а также повышает частоту и интенсивность импульсов ЛГ. Короткие аналоги пептида обладают терапевтическим потенциалом как регуляторы секреции ЛГ и тестостерона. Эти эффекты потенциально полезны для лечения мальчиков с задержкой наступления пубертата.

Кисспептин-10 стимулирует высвобождение гонадотропинов у женщин в преовуляторной фазе менструального цикла. Половой диморфизм реакции здоровых мужчин и женщин на введение кисспептина-10 имеет важное клиническое значение для лечения нарушений репродуктивных функций. Введение кисспептина-10 реактивировало секрецию гонадотропинов у женщин с гиперпролактинемия-индуцированной гипогонадотропной аменорей и улучшило активность яичников, что может найти терапевтическое применение для восстановления функции яичников и фертильности у женщин.

Большинство экспериментов по применению кисспептина-10 проведено на мужчинах, поэтому необходимо уделить большее внимание регуляции метаболических и репродуктивных функций под действием пептида у женщин. Также недостаточно информации о воздействии на поджелудочную железу, печень и жировые ткани. Получение таких данных, в сочетании с отсутствием зарегистрированных побочных эффектов после введения кисспептина-10, может привести к разработке индивидуально ориентированных терапевтических стратегий против метаболических заболеваний, связанных с образом жизни.

1.         Kastin, A., Handbook of biologically active peptides. 2 ed. 2013, San Diego: Academic press. p. 2033.

2.         Kastin, A.J., Hahn, K., Erchegyi, J., Zadina, J.E., Hackler, L., Palmgren, M., Banks, W.A., Differential metabolism of Tyr-MIF-1 and MIF-1 in rat and human plasma. Biochemical Pharmacology, 1994. 47(4): p. 699-710. DOI: https://doi.org/10.1016/0006-2952(94)90133-3.

3.         Khan, R.S., Yu, C., Kastin, A.J., He, Y., Ehrensing, R.H., Hsuchou, H., Stone, K.P., Pan, W., Brain Activation by Peptide Pro-Leu-Gly-NH(2) (MIF-1). International journal of peptides, 2010. 2010. DOI: 10.1155/2010/537639.

4.         Kheterpal, I., Kastin, A.J., Mollah, S., Yu, C., Hsuchou, H., Pan, W., Mass spectrometric quantification of MIF-1 in mouse brain by multiple reaction monitoring. Peptides, 2009. 30(7): p. 1276-1281. DOI: https://doi.org/10.1016/j.peptides.2009.04.004.

5.         Kotani, M., Detheux, M., Vandenbogaerde, A., Communi, D., Vanderwinden, J.-M., Le Poul, E., Brézillon, S., Tyldesley, R., Suarez-Huerta, N., Vandeput, F., Blanpain, C., Schiffmann, S.N., Vassart, G., Parmentier, M., The Metastasis Suppressor Gene KiSS-1 Encodes Kisspeptins, the Natural Ligands of the Orphan G Protein-coupled Receptor GPR54 *. Journal of Biological Chemistry, 2001. 276(37): p. 34631-34636. DOI: 10.1074/jbc.M104847200.

6.         Song, G.-Q., Zhao, Y., Kisspeptin-10 inhibits the migration of breast cancer cells by regulating epithelial-mesenchymal transition. Oncol Rep, 2015. 33(2): p. 669-674. DOI: 10.3892/or.2014.3619.

7.         Bhattacharya, M., Babwah, A.V., Kisspeptin: Beyond the Brain. Endocrinology, 2015. 156(4): p. 1218-1227. DOI: 10.1210/en.2014-1915.

8.         Mead, E.J., Maguire, J.J., Kuc, R.E., Davenport, A.P., Kisspeptins: a multifunctional peptide system with a role in reproduction, cancer and the cardiovascular system. British Journal of Pharmacology, 2007. 151(8): p. 1143-1153. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0707295.

9.         Gibula-Tarlowska, E., Kotlinska, J.H., Kissorphin improves spatial memory and cognitive flexibility impairment induced by ethanol treatment in the Barnes maze task in rats. Behavioural Pharmacology, 2020. 31(2-3): p. 272-282. DOI: 10.1097/FBP.0000000000000557.

10.       Chan, Y.M., Butler, J.P., Pinnell, N.E., Pralong, F.P., Crowley, W.F., Jr., Ren, C., Chan, K.K., Seminara, S.B., Kisspeptin resets the hypothalamic GnRH clock in men. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96(6): p. E908-915. DOI: 10.1210/jc.2010-3046.

11.       George, J.T., Veldhuis, J.D., Roseweir, A.K., Newton, C.L., Faccenda, E., Millar, R.P., Anderson, R.A., Kisspeptin-10 is a potent stimulator of LH and increases pulse frequency in men. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2011. 96(8): p. E1228-E1236. DOI: 10.1210/jc.2011-0089.

12.       Jayasena, C.N., Nijher, G.M.K., Comninos, A.N., Abbara, A., Januszewki, A., Vaal, M.L., Sriskandarajah, L., Murphy, K.G., Farzad, Z., Ghatei, M.A., Bloom, S.R., Dhillo, W.S., The Effects of Kisspeptin-10 on Reproductive Hormone Release Show Sexual Dimorphism in Humans. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2011. 96(12): p. E1963-E1972. DOI: 10.1210/jc.2011-1408.

13.       Pielecka-Fortuna, J., Chu, Z., Moenter, S.M., Kisspeptin Acts Directly and Indirectly to Increase Gonadotropin-Releasing Hormone Neuron Activity and Its Effects Are Modulated by Estradiol. Endocrinology, 2008. 149(4): p. 1979-1986. DOI: 10.1210/en.2007-1365.

14.       Ullah, H., Nabi, G., Zubair, H., Ullah, R., Shahab, M., Age-dependent changes in the reproductive axis responsiveness to kisspeptin-10 administration in healthy men. Andrologia, 2019. 51(4): p. e13219. DOI: https://doi.org/10.1111/and.13219.

15.       Jayasena, C.N., Abbara, A., Narayanaswamy, S., Comninos, A.N., Ratnasabapathy, R., Bassett, P., Mogford, J.T., Malik, Z., Calley, J., Ghatei, M.A., Bloom, S.R., Dhillo, W.S., Direct comparison of the effects of intravenous kisspeptin-10, kisspeptin-54 and GnRH on gonadotrophin secretion in healthy men. Human Reproduction, 2015. 30(8): p. 1934-1941. DOI: 10.1093/humrep/dev143.

16.       Bowe, J.E., Foot, V.L., Amiel, S.A., Huang, G.C., Lamb, M., Lakey, J., Jones, P.M., Persaud, S.J., GPR54 peptide agonists stimulate insulin secretion from murine, porcine and human islets. Islets, 2012. 4(1): p. 20-23. DOI: 10.4161/isl.18261.

17.       Wahab, F., Riaz, T., Shahab, M., Study on the Effect of Peripheral Kisspeptin Administration on Basal and Glucose-induced Insulin Secretion Under Fed and Fasting Conditions in the Adult Male Rhesus Monkey (Macaca mulatta). Horm Metab Res, 2011. 43(01): p. 37-42.

18.       George, J.T., Veldhuis, J.D., Tena-Sempere, M., Millar, R.P., Anderson, R.A., Exploring the pathophysiology of hypogonadism in men with type 2 diabetes: Kisspeptin-10 stimulates serum testosterone and LH secretion in men with type 2 diabetes and mild biochemical hypogonadism. Clinical Endocrinology, 2013. 79(1): p. 100-104. DOI: https://doi.org/10.1111/cen.12103.

19.       Nabi, G., Ullah, H., Khan, S., Wahab, F., Duan, P., Ullah, R., Yao, L., Shahab, M., Changes in the Responsiveness of the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis to Kisspeptin-10 Administration during Pubertal Transition in Boys. International Journal of Endocrinology, 2018. 2018: p. 1475967. DOI: 10.1155/2018/1475967.

20.       Marshall, W.A., Tanner, J.M., Variations in the Pattern of Pubertal Changes in Boys. Archives of Disease in Childhood, 1970. 45(239): p. 13. DOI: 10.1136/adc.45.239.13.

21.       Millar, R.P., Sonigo, C., Anderson, R.A., George, J., Maione, L., Brailly-Tabard, S., Chanson, P., Binart, N., Young, J., Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis Reactivation by Kisspeptin-10 in Hyperprolactinemic Women With Chronic Amenorrhea. Journal of the Endocrine Society, 2017. 1(11): p. 1362-1371. DOI: 10.1210/js.2017-00328.

22.       Comninos, A.N., Wall, M.B., Demetriou, L., Shah, A.J., Clarke, S.A., Narayanaswamy, S., Nesbitt, A., Izzi-Engbeaya, C., Prague, J.K., Abbara, A., Ratnasabapathy, R., Salem, V., Nijher, G.M., Jayasena, C.N., Tanner, M., Bassett, P., Mehta, A., Rabiner, E.A., Hönigsperger, C., Silva, M.R., Brandtzaeg, O.K., Lundanes, E., Wilson, S.R., Brown, R.C., Thomas, S.A., Bloom, S.R., Dhillo, W.S., Kisspeptin modulates sexual and emotional brain processing in humans. The Journal of clinical investigation, 2017. 127(2): p. 709-719. DOI: 10.1172/JCI89519.