Тирзепатид: новый улучшенный аналог Семаглутида. Диабет 2-го типа и ожирение

L-Триптофан. Депрессия, бессонница, СДВГ
04.11.2022
Комплекс L-Arginine & Minerals в профилактике заболеваний полости рта
18.11.2022

Распространенность ожирения и сахарного диабета является глобальной проблемой. Тирзепатид, разработанный Eli Lilly, является первым и единственным пептидным препаратом двойного действия по отношению к рецепторам GLP-1 и GIP, который может значительно снизить уровень гликемии и улучшить чувствительность пациента к инсулину, а также уменьшить массу тела. Данный противодиабетический препарат — синтетический аналог человеческого гормона GIP. Тирзепатид применяется путем подкожной инъекции раз в неделю. Тирзепатид под торговым названием Mounjaro одобрен в США и странах ЕС в 2022 году. В обзоре представлены основные характеристики тирзепатида, результаты клинических испытаний, его сравнение с семаглутидом, преимущества и недостатки.

Ожирение определяется Всемирной организацией здравоохранения как «аномальное или избыточное накопление жира, которое может привести к ухудшению здоровья» [1]. Ожирение определяется индексом массы тела (ИМТ), весом в килограммах, деленным на квадрат роста в метрах. У взрослых ИМТ более 30 кг/мвыходит за рамки нормы. Следует подчеркнуть, что ожирение ассоциировано с риском возникновения других серьезных проблем, таких как диабет, гипертония, сердечно-сосудистые события, рак, астма, гиперхолестеринемия и т. д. На сегодняшний день ожирение является одним из сложнейших вызовов.

Сахарный диабет 2 типа (СД2) — неизлечимое заболевание, влияющее на регуляцию глюкозы. Число случаев заболевания ежедневно увеличивается с угрожающей скоростью. За 1980–2014 годы встречаемость СД2 возросла в четыре раза [2], а преждевременная смертность от СД2 с 2000 по 2016 год — на 5%. Полтора миллиона смертей непосредственно вызваны СД2. В 2021 году в мире насчитывалось 537 млн взрослых людей, страдающих СД2, а к 2045 году это число, по прогнозам, возрастет до 783 млн [3]. Таким образом, медики говорят о пандемии диабета.

Лечение больных СД2 при помощи GLP-1RA — агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 — ведет к улучшенному контролю концентрации глюкозы, понижению веса, снижению нескольких факторов риска на микро- и макроуровне для сердечно-сосудистой системы [4]. Наиболее важным в качестве терапевтической мишени является GLP-1R [5], член семейства рецепторов класса B, связанный с белком G, который экспрессируется в β-клетках, расположенных в поджелудочной железе, тканях ЖКТ и нейронах. Активация сигнального пути GLP-1R с помощью GLP-1RA стимулирует выработку инсулина, понижает плазматическую концентрацию глюкагона. Это также способствует активации анорексигенных сигнальных путей, приводя к снижению веса. Агонисты GLP-1R не повышают риск возникновения гипогликемии. Преимущества GLP-1RA закрепили этот класс лекарств в клинической практике терапии СД2, но многие пациенты не достигают целевых показателей гликемии, а потеря веса остается значительно ниже той, которая может быть достигнута с помощью бариатрической хирургии. В связи с этим разрабатываются улучшенные варианты агонистов.

Один из новейших подходов заключается в сочетании терапии GLP-1RA с фармакологическими стратегиями, направленными на дополнительные пути, участвующие в метаболизме питательных веществ, в частности, на GIP — глюкозозависимый инсулинотропный полипептид. Пептид GIP — это инкретин, который выделяется из К-клеток в верхнем сегменте тонкой кишки в результате реакции на поступление пищи. Постпрандиальный (2 часа после еды) уровень GIP примерно в четыре раза больше, чем GLP-1 [6]. GIP обуславливает большую часть инсулинотропного эффекта у человека. По сравнению с GLP-1, пептид GIP обладает глюкагонотропными и инсулинотропными эффектами, и в зависимости от дозировки, стимулирует выработку глюкагона при гипогликемии и, наоборот, секрецию инсулина в состоянии гипергликемии. Фармакологическая активация GIPR может оказывать терапевтическое воздействие на периферический энергетический метаболизм. Исследования in vivo показали, что эффект снижения массы тела под действием GLP-1RA усиливается при совместном назначении аналога GIP длительного действия [7].

Недавно в качестве новых терапевтических агентов для контроля гликемии и веса были предложены многофункциональные пептиды, сочетающие активность GLP-1RA с активностью глюкагона и/или GIP. Одним из таких препаратов является тирзепатид.

Общая характеристика

Тирзепатид (Мунджаро, Tirzepatide, Mounjaro, LY3298176, неофиц. «инкретин двойного действия» или «твинкретин»; YXEGTFTSDYSIXLDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS; CAS 2023788-19-2)

Тирзепатид представляет собой 39-аминокислотный линейный пептид, связанный с фрагментом двухосновной жирной кислоты C20 через линкер, соединенный с остатком лизина в положении 20 [4]. Пептидная последовательность тирзепатида также содержит два некодируемых аминокислотных остатка в положениях 2 и 13 (Aib, α-аминоизомасляная кислота), а С-концевая часть амидирована (Рис. 1). Молекулярная масса тирзепатида составляет 4810,52 Да. Тирзепатид разработан компании Eli Lilly and Co. и запатентован в 2016 году [8]. Структура молекулы задана таким образом, чтобы обеспечить значительное воздействие на оба рецептора — GIPR и GLP-1R.

Рисунок 1 — Структурная формула тирзепатида

Крупномасштабное производство сложных синтетических пептидов является сложной задачей из-за низкого выхода и проблем с очисткой. Чтобы преодолеть эти трудности, для синтеза тирзепатида разработан надежный гибридный метод твердофазного и жидкофазного пептидного синтеза (SPPS/LPPS) в килограммовом масштабе, отвечающий стандартам GMP [9]. Непрерывное производство и аналитический мониторинг в реальном времени обеспечили получение высококачественного препарата, а нанофильтрация упростила промежуточную очистку, что привело к высокому выходу и чистоте.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США 13 мая 2022 рекомендовало выдать разрешение для антидиабетического средства Мунджаро (Mounjaro, тирзепатид по 2,5–15 мг с шагом 2,5 мг) компании Eli Lilly [10]. Мунджаро выпускается в форме предзаполненного шприца-ручки. Мунджаро вводится по разу каждую неделю подкожной инъекцией. Чтобы достичь целевых показателей сахар, дозировки корректируется с учетом переносимости.

Мунджаро оказался эффективнее прочих антидиабетических лекарств сравнения (аналоги инсулина, дулаглутид, семаглутид и др.). Лекарство применяется для лечения СД2 у взрослых как монотерапия при непереносимости метформина и дополнительно с иными средствами. Также он сочетается с диетой и упражнениями. Европейский Комитет по лекарственным препаратам одобрил Мунжаро 21 июля 2022 года [11]. 

Механизм действия

Исследования показали, что тирзепатид взаимодействует как с рецепторами GIP, так и GLP-1, проявляя высокое сродство (GIPR Ki=0,135 в концентрации 0,020 нМ; GLP-1R Ki=4,23 в концентрации 0,23 нМ) [4]. Аффинность сравнима с нативным GIP для GIPR, но примерно в пять раз мешьше, чем у нативного GLP-1 относительно GLP-1R. В клеточных линиях с рекомбинантно экспрессированными GIPR или GLP-1R, препарат мощно стимулирует накопление циклического аденозинмонофосфата cAMP любым из рецепторов: эффективность тирзепатида аналогична нативному GIP и примерно в 13 раз слабее, чем GLP-1. Тирзепатид менее мощный, чем селективный GLP-1RA семаглутид, и обладает минимальной активностью в отношении близкородственного рецептора глюкагона. Тирзепатид может вызывать глюкозозависимую секрецию инсулина in vitro и in vivo.

Влияние тирзепатида на массу тела и питание изучено на мышиной модели DIO. Длительное лечение тирзепатидом вызвало выраженное дозозависимое снижение массы тела, которое было более выраженным, чем при введении семаглутида. Оно происходило в основном как потеря жировой массы. По-видимому, тирзепатид вызывал в 2–3 раза большее и более продолжительное снижение потребления еды за первые 7–10 дней приема. Доклинические результаты показали перспективность тирзепатида.

Максимальная концентрация тирзепатида наступает спустя 24–48 часов после инъекции, а устойчивое состояние достигается через 4–5 недель лечения [12]. Объем распределения тирзепатида равен 5,27 л, клиренс — 0,0288 л/ч. Фармакокинетика тирзепатида не изменяется при почечной недостаточности, корректировка доз не применяется. Место подкожного введения не имеет значения. Лекарственных взаимодействий не выявлено.

Клинические испытания

Двойное слепое, андомизированное, плацебо-контролируемое,исследование (РКИ, NCT02759107 [4]) тирзепатида фазы 1 состояло из трех частей: разового (SAD; 0,25–8 мг) и четырехнедельного многократного увеличения дозы (MAD; 0,5–10 мг) у здоровых добровольцев (HS), а затем четырехнедельного многократного увеличения дозировки (POC; 0,5–15 мг) при СД2. Всего 142 человека получили как минимум одну дозу тирзепатида, дулаглутида или плацебо. У лиц с СД2 10 мг и 15 мг тирзепатида значительно понизили концентрацию глюкозы относительно плацебо: на 49,12 мг/дл и 43,15 мг/дл, соответственно. Уменьшение массы тела при применении 1,5–10 мг тирзепатида превышало плацебо у группы MAD HS: на 1,75–4,61 кг в зависимости от дозы. У испытуемых с СД2 10 мг и 15 мг снижение веса составило 2,62 кг и 2,07 кг, соответственно.

В РКИ фазы 2 (NCT03131687) 316 участников с СД2 (средний возраст 57 лет) были рандомизированы в равной пропорции на группы получения подкожно тирзепатида раз в неделю (1/5/10/15 мг), дулаглутида (1–5 мг) и плацебо курсом 26 недель [13]. Назначение стратифицировали по исходному уровню HbA1c, ИМТ и приему метформина. Участники болели СД2 не менее 6 месяцев (HbA1c 7,0–10,5%, включительно). Глюкоза контролировалась неадекватно, ИМТ составлял 23–50 кг/м2. Спустя 26 недель средние снижения показателя HbA1c при использовании тирзепатида составили -1,06% для 1 мг, -1,73% — 5 мг, -1,89% — 10 мг, -1,94% — 15 мг против -0,06% в группе плацебо. Относительно дулаглутида (-1,21%) снижения от начальных показателей до 26 недель при использовании тирзепатиада составили -0,15% для 1 мг, -0,52% — 5 мг, -0,67% — 10 мг, -0,73% — 15 мг. Через 26 недель 33–90% из применявших тирзепатид, достигли целевого уровня HbA1c <7,0% (ср. 52% в группе дулаглутида, 12% — в контрольной), а 15–82% показали HbA1c не менее 6,5% (ср. с 39% в группе дулаглутида, 2% — в контроле).Изменения уровня плазматической глюкозы натощак варьировались в диапазоне -0,4÷-3,4 ммоль/л для тирзепатида (0,9 ммоль/л в контрольной группе и -1,2 ммоль/л — дулаглутид). 

Изменения средней массы тела варьировались в диапазоне -0,9 ÷ -11,3 кг для тирзепатида (-0,4 кг — контроль, -2,7 кг — дулаглутид) [13]. Через 26 недель 14–71% пациентов, принимавших тирзепатид, достигли целевого показателя потери веса не менее 5% против 22% для дулаглутида, 0% для плацебо, а 6–39% достигли потери веса не ниже 10% против 9% для дулаглутида, 0% для плацебо. Изменения общего холестерина варьировались от 0,2 ммоль/л до -0,3 ммоль/л для тирзепатида против 0,3 ммоль/л для плацебо, -0,2 ммоль/л для дулаглутида. Изменения холестерина ЛПВП или ЛПНП не отличались между группами. Концентрации триглицеридов варьировались от 0 ммоль/л до -0,8 ммоль/л для тирзепатида против 0,3 ммоль/л для плацебо, -0,3 ммоль/л для дулаглутида. У 4% испытуемых в общей сложности произошло 23 серьезных нежелательных явления. Тошнота, рвота, диарея были наиболее распространенными побочными эффектами препарата. Частота желудочно-кишечных событий зависела от дозы (23,1% для 1 мг, 32,7% — 5 мг, 51,0% — 10 мг и 66,0% — 15 мг тирзепатида, 42,6% — дулаглутид, 9,8% — контроль); большинство событий являлись легкими или умеренными по интенсивности и преходящими. Снижение аппетита являлось вторым основным нежелательным эффектом (3,8% для 1 мг, 20,0% — 5 мг, 25,5% — 10 мг, 18,9% — 15 мг тирзепатида, 5,6% — дулаглутид, 2,0% — контроль). Тяжелой гипогликемии не выявлено. Один человек из контрольной группы умер от аденокарциномы легких IV стадии, что не ассоциируется с лечением. Тирзепатид, показал значительно большую эффективность в отношении контроля глюкозы и понижения веса, чем дулаглутид, при приемлемой переносимости и безопасности.

Кокрановский метаанализ [14] шести РКИ, всего 3484 человек, показал, что в течение 12–52 недель у лиц, вводивших тирзепатид, эффективнее снижался HbA1c (среднее различие -0,75%), глюкозы натощак (-0,75 ммоль/л), двухчасовой постпрандиальной глюкозы (-0,87 ммоль/л), вес (-8,63 кг), ИМТ (-1,80 кг/м2) и окружность талии (-4,43 см) по сравнению с дулаглутидом, семаглутидом, деглудеком или гларгином. Пациенты, получавшие тирзепатид, имели более высокие шансы достичь HbA1c <6,5% по сравнению с активным контролем (отношение шансов 4,39). При использовании тирзепатида вероятность потери веса >5% была значительно выше относительно группы активного контроля. Таким образом, тирзепатид обладает впечатляющей гликемической активностью и действенностью по понижению веса за один год клинического вмешательства.

Тирзепатид и семаглутид в клинических испытаниях

Семаглутид (Semaglutide, Ozempic, Rybelsus; CAS 910463-68-2) является аналогом GLP-1 человека на 94% [15]. Три основные структурные модификации нативного GLP-1, включая две аминокислотные замены и одно ацилирование, повышают его устойчивость к расщеплению дипептидилпептидазой-4 (DPP-4) и сродство к альбумину. В отличие от периода полураспада в одну-две минуты человеческого GLP-1, для семаглутида он составляет 165–184 часа. Такая продолжительность позволяет принимать препарат еженедельно. Семаглутид участвует в глюкозозависимой секреции инсулина и подавлении глюкагона, что характерно для агонистов рецепторов GLP-1. Основной механизм снижения веса под действием семаглутида, как полагают, заключается в уменьшении потребления энергии путем вмешательства в пищевые предпочтения, подавления аппетита и усиления чувства сытости. Семаглутид минимально влияниет на энергозатраты и опорожнение желудка. Схожие природа и эффекты позволяют провести сравнение тирзепатида и семаглутида.

Многоцентровое РКИ фазы 1 (NCT03951753) проводилось со 117 участниками, 20–74 лет, страдающих СД2 не менее 6 месяцев и получающих лечение метформином, с другим антигипергликемическим средством или в его отсутствии [16]. Испытуемые были распределены в группы подкожного введения 15 мг тирзепатида, 1 мг семаглутида или неактивного раствора однократно каждую неделю (3:3:2). При применении тирзепатида индекс отклика на препарат увеличился с 0,3 пмоль/м2·л/мин2/кг в исходном состоянии до 2,3 пмоль/м2·л/мин2/кг на 28 неделе, а при применении плацебо индекс практически не изменился. Изменение под действием тирзепатида оказалось значительно больше, чем с семаглутидом (на 0,84 пмоль/м2·л/мин2/кг). Этот результат отражает значительное улучшение общей скорости выработки инсулина, как и чувствительности к нему при введении тирзепатида относительно семаглутида.

Непрямая сравнительная оценка эффективности лечения тирзепатидом в дозировке 5/10/15 мг и 2 мг семаглутида проведено на добровольцах, страдающих СД2 [17]. Уточненная популяция SURPASS-2 включала 238/245/240 и 240 участников для 5/10/15 мг тирзепатида и 1 мг семаглутида, соответственно. Популяция SUSTAIN FORTE, принимавшая только метформин, включала 222 и 227 участников для 1 и 2 мг семаглутида, соответственно. Тирзепатид в дозе 10 и 15 мг значительно снизил уровень HbA1c по сравнению с 2 мг cемаглутида с разницей 0,36% и 0,4%, соответственно. Тирзепатид в дозах 10 и 15 мг интенсивнее снижал массу тела по сравнению с семаглутидом с разницей 3,15 кг и 5,15 кг, соответственно. Существенных различий между 5 мг тирзепатида и 2 мг семаглутида не наблюдалось. Эти результаты дают представление о сравнительной эффективности препаратов.

Результаты серии РКИ SURPASS обобщены в обзоре [18]. SURPASS-2 — открытое сороканедельное РКИ фазы 3 (NCT03987919), где испытуемых равномерно распределили на группы, принимающие каждую неделю тирзепатид (5/10/15 мг) или 1 мг семаглутида [19]. Изменение показателя гликированного гемоглобина от исходного значения составило -2,01%, -2,24% и -2,30% при введении 5/10/15 мг тирзепатида, соответственно, -1,86% — в группе семаглутида; предполагаемые различия между группами 5/10/15 мг тирзепатида и семаглутидом — -0,15%, -0,39% и -0,45%, соответственно. Тирзепатид во всех дозах не уступал семаглутиду или превосходил его. Понижение массы тела оказалось больше при использовании тирзепатида, чем семаглутида: -1,9 кг, -3,6 кг и -5,5 кг, соответственно. Среди пациентов, получавших тирзепатид [19], гипогликемия (глюкоза крови <54 мг/дл) зарегистрирована у 0,6%, 0,2%и 1,7% для групп 5/10/15 мг; гипогликемия наблюдалась у 0,4% лиц, вводивших семаглутид. Серьезные нежелательные явления были выявлены у 5–7% вводивших тирзепатид. Для семаглутида — у 3%. Тирзепатид не уступал и превосходил семаглутид в отношении среднего изменения HbA1cчерез 40 недель у лиц с СД2.

В исследованиях STEP 2 и SURPASS-1 использовался метод открытой метки из-за различных устройств введения и графиков корректировки дозы. В испытании приняли участие 1879 взрослых пациентов с СД2, ИМТ ≥25 кг/ми уровнем HbA1c 7–10,5%, принимающих не менее 1500 мг метформина. В течение 3 месяцев до начала исследования лечение метформином было единственной разрешенной терапией. Средний возраст участников составил 56,6 лет, а ИМТ в среднем равнялся 34,2 кг/м2. SURPASS-2 соответствовал продолжительности исследования SURPASS-1 и режиму повышения дозы тирзепатида [20]. Титрование дозы семаглутида проводилось, как и в STEP 2, до 1 мг [21].

В STEP 2 68-недельный курс лечения семаглутидом в дозе 2,4 мг снизил абсолютную массу тела на 9,7 кг, что соответствовало снижению на 9,6% от исходного уровня [21]. Расчетная разница в лечении (ETD) семаглутида 2,4 мг составила 2,7% и 6,2% по сравнению с 1,0 мг семаглутида и плацебо, соответственно [19]. В SURPASS-1 обнаружили, что тирзепатид 15 мг на 40-ой неделе привел к 9,5 кг абсолютной потери веса, что на 10,1% больше, чем плацебо [20]. Инъекции тирзепатида 15 мг в течение того же срока снизили массу тела на 13,1% в SURPASS-2 с разницей 6,4% по сравнению с 1 мг семаглутида [19].

Все дозы тирзепатида в течение 40 недель в рамках SURPASS-1 дали даже более значительные отличия от плацебо, чем 2,4 мг семаглутида в STEP 2 [20, 21]. Применение 2,4 мг семаглутида в STEP 2 и 15 мг тирзепатида в SURPASS-1 показало сходный процент 46–47% и 26–27% для тех, кто достиг по крайней мере 10% и 15% потери веса, соответственно [20, 21].

В SURPASS-2 тирзепатид также продемонстрировал достижение целевых показателей: 15 мг препарата позволили достичь 57% целевых показателей HbA1c и снижение веса для 15% участников [19].

Тирзепатид при дозировке 5/10/15 мг продемонстрировал превосходство над 1 мг семаглутида или инсулином деглудек по изменению HbA1c и количеству лиц, показавших HbA1c <7%, ≤6,5%, <5,7% через 40 недель (SURPASS-2) и 52 недели (SURPASS-3), соответственно [22]. Тирзепатид значительно быстрее, чем семаглутид и деглудек, понижал HbA1c до значений <7%, ≤6,5% и <5,7%. Медиана времени достижения уровня HbA1c <7% составила 8,1 недели для всех доз тирзепатида против 12,0 недель для семаглутида, а для ≤6,5% — 12,1 недели против 15,7 недель, соответственно. Кроме того, тирзепатид значительно быстрее, чем семаглутид, снижал массу тела на 5% и 10%.

В свете этого эффект снижения веса семаглутида 2,4 мг и тирзепатида 15 мг является весьма значительным. Снижение на 5% от исходного веса считается клинически значимым, но влияет на разные органы не одинаково [23]. Умеренное снижение веса на 5–10% улучшает показатели сердечно-сосудистого риска, такие как гипергликемия, гипертония или дислипидемия; и 70–80% пациентов, получавших 2,4 мг семаглутида или 15 мг тирзепатид, достигли этой цели. Более значительная потеря веса, до 10%, связана с улучшением состояния при обструктивном апноэ сна или неалкогольном стеатогепатите, а потеря 15% связана с ремиссией СД2 и снижением смертности.

Примерно половина и четверть испытуемых, применявших 2,4 мг семаглутида или 15 мг тирзепатида, потеряли ~10% и 15% массы, соответственно. Анализ субпопуляций в рамках STEP 1, где исследовались только пациенты с ожирением без диабета, показал, что еженедельный прием 2,4 мг семаглутида уменьшил на 6,99 кг и 0,27 кг больше как общей, так и висцеральной жировой массы, соответственно, чем плацебо [24]. Участники STEP 2, достигшие уровня HbA1c ниже 7%, составили 78,5% всех пациентов, принимавших семаглутид 2,4 мг, в отличие от 26,5%, принимавших плацебо [21]. Тот же целевой уровень HbA1c достигнут у большего процента пациентов при использовании 15 мг тирзепатида в SURPASS-1 (88% для 15 мг тирзепатида против 19% для плацебо) и SURPASS-2 (92% для 15 мг тирзепатида) [19, 20].

Семаглутид 2,4 мг в STEP 2 достиг нижнего целевого уровня HbA1c не менее 6,5% у 67,5% пациентов [19], а 15 мг тирзепатида в SURPASS-1 и SURPASS-2 — у 86% и 87% участников, соответственно [19, 20]. Гипогликемические события в STEP 2, определяемые как уровень глюкозы в крови менее 56 мг/дл, зарегистрированы у 5,7% пациентов, принимавших 2,4 мг семаглутида, и у 3% в группе плацебо [21]. Эпизоды глюкозы ниже 70 мг/дл произошли в 6,6% случаев при приеме 15 мг тирзепатида в отличие от только 0,9% в группе плацебо в SURPASS-1 [20]. Однако в SURPASS-2 отмечалась общая низкая частота гипогликемии, несмотря на низкий уровень глюкозы (менее 54 мг/дл) для подтверждения гипогликемии (1,7% для15 мг тирзепатида, 0,4% — 1 мг семаглутида) [19].

В исследовании [25] сравнивался пятилетний риск осложнений диабета при введении тирзепатида (5/10/15 мг) и 1 мг семаглутида с гларгином лицами с СД2 с использованием высокоточной модели BRAVO. Авторы обнаружили понижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (относительный риск 63,7%) в случае введения 15 мг тирзепатида по оптимистическому сценарию и понижение риска (ОР 87,6%) при приеме 15 мг по консервативному сценарию в сравнении с гларгином. Следовательно, долгосрочное использование тирзепатида и семаглутида способно вести к существенному понижению связанных с диабетом осложнений у лиц с СД2 относительно инсулина. В этом отношении высокая доза тирзепатида также превосходила семаглутид.

Опрос участников, где испытуемые оценивали «Влияние веса на самовосприятие», «Способность выполнять физические действия повседневной жизни», «Влияние веса на качество жизни» на исходном уровне и через 40 недель, показал, что большее улучшение соответствующих показателей наблюдалось при приеме 15 мг тирзепатида по сравнению с семаглутидом [26]. Кроме того, повысилась общая удовлетворенность лечением диабета. Наблюдалось большее улучшение показателей качества жизни, связанного с весом, при использовании более высоких доз тирзепатида в сравнении с семаглутидом.

Тирзепатид и ожирение

Как показано выше, тирзепатид изучается для терапии не только диабета, но и ожирения. Полученные результаты серии SURPASS говорят об эффективности лекарства.

В SURMOUNT фазы 3, где сравнивались тирзепатид (5/10/15 мг раз в неделю) или плацебо у 2539 взрослых испытуемых с ИМТ >30 или >27 с минимум одним осложнением кроме диабета, ассоциированным с лишним весом [27]. Средняя убыль веса от начального на 72 неделе составила -15% для 5 мг, -19,5% — 10 мг и -20,9% —15 мг по сравнению с -3,1% для плацебо. Тирзепатида привел к существенной и устойчивой потере веса при всех дозах по сравнению с плацебо.

Тирзепатид также изучается в лечении неалкогольной жировой болезни печени или неалкогольного стеатогепатита [27, 28]. Результаты будут иметь решающее значение для полного определения соответствующего места тирзепатида в терапии. В целом, тирзепатид — это антидиабетический препарат с дополнительными преимуществами по снижению веса.

Дозировки, побочные эффекты и безопасность

Тирзепатид (в виде препарата Мунджаро) может вызывать расстройства ЖКТ [10]. Мунджаро вызывает опухоли щитовидной железы крыс, но аналогичное действие на человека неизвестно. Мунджаро не рекомендуется применять у пациентов с личным, семейным анамнезом медуллярного рака щитовидной железы или с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2. Введение Мунджаро не изучено при панкреатите и не показан для больных диабетом 1 типа.

Тирзепатид выпускается /в ампулах по 2,5/5/7,5/10/12,5/15 мг по 0,5 мл в одной дозе [29]. Рекомендуемая изначальная дозировка — 2,5 мг, вводимых подкожно однократно каждую неделю. Через четыре недели дозировку рекомендуют увеличить до 5 мг. Дозы можно увеличивать с шагом 2,5 мг каждые четыре недели до максимально допустимых 15 мг по мере необходимости. Подкожное введение должно осуществляться в живот, бедро, верхнюю часть руки в один и тот же день каждую неделю, независимо от времени дня или приема пищи.

Сведения о безопасности объединены авторами обзора [29]. Три дозы, изученные в ходе серии испытаний SURPASS, дают убедительную оценку побочных эффектов или проблем безопасности препарата. Серьезные нежелательные явления были редкими во всех исследованиях. В SURPASS-1 зарегистрировано в общей сложности 11 серьезных событий (2% участников), причем 8 произошли в группах лечения, а единственная смерть наступила в группе плацебо. Эти события не связаны с дозой, поскольку их наибольшее количество произошло при самой низкой дозе 5 мг. Во всех группах 4% пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов, причем большинство из них связаны с ЖКТ.

В SURPASS-2 показатели оказались чуть больше: 5,2% пациентов столкнулись с серьезными нежелательным явлениями, причем более высокие показатели были в группах назначения тирзепатида (7%, 5%, 6% для 5/10/15 мг, соответственно) в сравнении с 3% для семаглутида. Произошло 13 смертей, 12 из них находились в группах тирзепатида. Всего 127 пациентов (6,8%) прекратили терапию, причем этот показатель больше в группах тирзепатида в сравнении с семаглутидом (6%, 9%, 9% против 4%).

В исследовании SURPASS-3 сообщалось о 97 участниках (7%), у которых возникли серьезные побочные эффекты, с частотой 8%, 6% и 7% в каждой группе тирзепатида и 6% в группе инсулина деглудек. Зарегистрировано 5 смертей, 4 из которых произошли в группах тирзепатида. В общей сложности 106 пациентов прекратили лечение с частотой 7%, 10% и 11% в группах тирзепатида и 1% в группе инсулина деглудек.

В SURPASS-4 сообщалось о 336 серьезных нежелательных явлений (17%) с частотой 15%, 17% и 12% для каждой группы тирзепатида и 19% для группы инсулина гларгин. Зарегистрировано 60 смертельных случаев, из которых 25 произошли в группе тирзепатида, а 155 пациентов прекратили терапию, в большинстве из-за заболеваний ЖКТ в группе тирзепатида, в то время как в группе инсулина гларгин прекратили терапию из-за инфекционных осложнений COVID-19.

В SURPASS-5 31 участник (9%) столкнулся с серьезными нежелательными явлениями в трех группах лечения, с соответствующими показателями 8%, 11% и 8%, по сравнению с 10 пациентами (8%) в группе плацебо. Всего 33 участника прекратили лечение, с показателями 7%, 10% и 13% в трех группах лечения и 3% в группе плацебо. Во время этого испытания смертельных случаев не произошло.

Сообщаемые побочные эффекты со стороны ЖКТ при лечении были распространенными и относительно постоянными. В исследованиях SURPASS-1 и SURPASS-2 сообщалось о любы нежелательных явлениях со стороны ЖКТ, их частота варьировалась в пределах 38–46% в группах тирзепатида, причем в группах 10 мг и 15 мг она была выше, чем в группе 5 мг. Эти события отмечались в два раза чаще, чем в группе плацебо в SURPASS-1, но были схожи с группой лечения семаглутидом в SURPASS-2 (41%). Во всех исследованиях тошнота и диарея относились к наиболее часто регистрируемыми нежелательным реакциями, распространенность которых варьировалась от 12% до 23%, причем эти явления, по-видимому, связаны с дозой, поскольку их распространенность увеличивалась с ее повышением. Рвота менее распространена, но также связана с дозой и встречалась у 3–10% пациентов. Диспепсия и запор зарегистрированы у ≥5% пациентов, хотя они отмечались реже и не зависели от дозы.

Другие побочные эффекты включали головную боль, назофарингит, повышение липазы, гипертонию, COVID-19 и грипп. Эти явления характерны только для отдельных исследований.

Сообщалось о гипогликемии, но она не представляла серьезной проблемы для первых трех испытаний SURPASS, в которых легкая гипогликемия (<70 мг/дл) составляла 6–14%. Напротив, клинически значимая гипогликемия (<54 мг/дл) редко отмечалась в этих испытаниях, зафиксированная в <2% групп лечения тирзепатидом, а тяжелая гипогликемия зарегистрирована только у 3 пациентов. В исследование SURPASS-3 была включена группа инсулина деглудек, и в ней 170 (48%) пациентов сообщили о легкой гипогликемии и 26 (7%) — о клинически значимых гипогликемических эпизодах, при этом тяжелых случаев не зарегистрировано. В SURPASS-4 были включены пациенты, одновременно принимавшие сульфонилмочевину, и, как ожидалось, частота гипогликемии оказалась выше — у 29 (9%), 20 (6%) и 27 (8%) пациентов из трех групп дозирования тирзепатида, по сравнению с 191 (19%) пациентом из группы инсулина гларгин. В исследовании SURPASS-5 изучалось добавление тирзепатида пациентам, принимающим базальный инсулин гларгин, и частота гипогликемии предсказуемо выше: легкая гипогликемия наблюдалась у 70 (60%), 75 (63%) и 72 (60%) человек в группах назначения 5/10/15 мг в сравнении с 73 (61%) для плацебо. Встречаемость клинически значимой гипогликемии составила 18 (16%), 23 (19%) и 17 (14%) соответственно в группах тирзепатида по сравнению с 15 (13%) в группе плацебо [30]. Два пациента в группе тирзепатида 10 мг и один в группе 15 мг испытали тяжелый эпизод гипогликемии.

Кроме того, показано, что лечение тирзепатидом снижает циркулирующие уровни нескольких биомаркеров, связанных с риском сердечно-сосудистых событий, включая триглицериды, холестерин липопротеинов низкой и высокой плотности.

К ограничениям исследований SURPASS следует отнести то, что все они финансировались компанией Eli Lilly.

Заключение

Диабет 2 типа, наиболее распространенная форма диабета, является хроническим и прогрессирующим заболеванием, когда организм не вырабатывает и не использует инсулин в нормальном режиме, что ведет к высокому содержанию глюкозы в крови. Несмотря на наличие множества лекарств, диабетики часто не достигают рекомендуемых показателей. Увеличение числа пациентов с СД2 во всем мире требует новых разработок для облегчения приема и снижения частоты дозирования в рамках одного лекарственного средства.

Тирзепатид — новый двойной агонист рецепторов GIP и GLP-1, принимаемый только раз в неделю, который показал эффективность в дозировках 5–15 мг. Тирзепатид улучшает состояние пациентов как при назначении с различными фоновыми препаратами, так и без них. Большинство нежелательных явлений проявляются как желудочно-кишечные расстройства, при относительно низком уровне отмены препарата.

Тирзепатид эффективен для лечения диабета 2 типа и как средство для значительного уменьшения веса. У пациентов с СД2 он не уступал и превосходил семаглутид по всем показателям. Таким образом, тирзепатид обладает впечатляющей эффективностью и может занять ключевое место в терапии СД2 и ожирения.


1.         World Health Organization. Obesity and Overweight. 2021; Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.

2.         World Health Organization (WHO). Diabetes, Key Facts. 2022; Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diabetes.

3.         Sun, H., Saeedi, P., Karuranga, S., Pinkepank, M., Ogurtsova, K., Duncan, B.B., Stein, C., Basit, A., Chan, J.C.N., Mbanya, J.C., Pavkov, M.E., Ramachandaran, A., Wild, S.H., James, S., Herman, W.H., Zhang, P., Bommer, C., Kuo, S., Boyko, E.J., Magliano, D.J., IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Research and Clinical Practice, 2022. 183. DOI: 10.1016/j.diabres.2021.109119.

4.         Coskun, T., Sloop, K.W., Loghin, C., Alsina-Fernandez, J., Urva, S., Bokvist, K.B., Cui, X., Briere, D.A., Cabrera, O., Roell, W.C., Kuchibhotla, U., Moyers, J.S., Benson, C.T., Gimeno, R.E., D’Alessio, D.A., Haupt, A., LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Molecular Metabolism, 2018. 18: p. 3-14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2018.09.009.

5.         Richards, P., Parker, H.E., Adriaenssens, A.E., Hodgson, J.M., Cork, S.C., Trapp, S., Gribble, F.M., Reimann, F., Identification and characterization of GLP-1 receptor–expressing cells using a new transgenic mouse model. Diabetes, 2014. 63(4): p. 1224-1233.

6.         Vollmer, K., Holst, J.J., Baller, B., Ellrichmann, M., Nauck, M.A., Schmidt, W.E., Meier, J.J., Predictors of Incretin Concentrations in Subjects With Normal, Impaired, and Diabetic Glucose Tolerance. Diabetes, 2008. 57(3): p. 678-687. DOI: 10.2337/db07-1124.

7.         Finan, B., Ma, T., Ottaway, N., Müller, T.D., Habegger, K.M., Heppner, K.M., Kirchner, H., Holland, J., Hembree, J., Raver, C., Lockie, S.H., Smiley, D.L., Gelfanov, V., Yang, B., Hofmann, S., Bruemmer, D., Drucker, D.J., Pfluger, P.T., Perez-Tilve, D., Gidda, J., Vignati, L., Zhang, L., Hauptman, J.B., Lau, M., Brecheisen, M., Uhles, S., Riboulet, W., Hainaut, E., Sebokova, E., Conde-Knape, K., Konkar, A., DiMarchi, R.D., Tschöp, M.H., Unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans. Science Translational Medicine, 2013. 5(209). DOI: 10.1126/scitranslmed.3007218.

8.         US 9474780 B2, 2016.

9.         Frederick, M.O., Boyse, R.A., Braden, T.M., Calvin, J.R., Campbell, B.M., Changi, S.M., Coffin, S.R., Condon, C., Gowran, O., McClary Groh, J., Groskreutz, S.R., Harms, Z.D., Humenik, A.A., Kallman, N.J., Klitzing, N.D., Kopach, M.E., Kretsinger, J.K., Lambertus, G.R., Lampert, J.T., Maguire, L.M., Moynihan, H.A., Mullane, N.S., Murphy, J.D., O’Mahony, M.E., Richey, R.N., Seibert, K.D., Spencer, R.D., Strege, M.A., Tandogan, N., Torres Torres, F.L., Tsukanov, S.V., Xia, H., Kilogram-Scale GMP Manufacture of Tirzepatide Using a Hybrid SPPS/LPPS Approach with Continuous Manufacturing. Organic Process Research & Development, 2021. 25(7): p. 1628-1636. DOI: 10.1021/acs.oprd.1c00108.

10.       Tantibanchachai, C. FDA Approves Novel, Dual-Targeted Treatment for Type 2 Diabetes. 2022; Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-novel-dual-targeted-treatment-type-2-diabetes.

11.       Agency, E.M. Mounjaro, tirzepatide. 2022; Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/mounjaro.

12.       Furihata, K., Mimura, H., Urva, S., Oura, T., Ohwaki, K., Imaoka, T., A phase 1 multiple‐ascending dose study of tirzepatide in Japanese participants with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2022. 24(2): p. 239-246.

13.       Frias, J.P., Nauck, M.A., Van, J., Kutner, M.E., Cui, X., Benson, C., Urva, S., Gimeno, R.E., Milicevic, Z., Robins, D., Haupt, A., Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. The Lancet, 2018. 392(10160): p. 2180-2193. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32260-8.

14.       Dutta, D., Surana, V., Singla, R., Aggarwal, S., Sharma, M., Efficacy and safety of novel twincretin tirzepatide a dual GIP and GLP-1 receptor agonist in the management of type-2 diabetes: A Cochrane meta-analysis. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism, 2021. 25(6).

15.       Lau, J., Bloch, P., Schäffer, L., Pettersson, I., Spetzler, J., Kofoed, J., Madsen, K., Knudsen, L.B., McGuire, J., Steensgaard, D.B., Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. Journal of medicinal chemistry, 2015. 58(18): p. 7370-7380.

16.       Heise, T., Mari, A., DeVries, J.H., Urva, S., Li, J., Pratt, E.J., Coskun, T., Thomas, M.K., Mather, K.J., Haupt, A., Milicevic, Z., Effects of subcutaneous tirzepatide versus placebo or semaglutide on pancreatic islet function and insulin sensitivity in adults with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, parallel-arm, phase 1 clinical trial.The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2022. 10(6): p. 418-429. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00085-7.

17.       Vadher, K., Patel, H., Mody, R., Levine, J.A., Hoog, M., Cheng, A.Y.Y., Pantalone, K.M., Sapin, H., Efficacy of tirzepatide 5, 10, and 15 mg versus semaglutide 2 mg in patients with type 2 diabetes: an adjusted indirect treatment comparison. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2022. 24(9): p. 1861- 1868.

18.       Jung, H.N., Jung, C.H., The Upcoming Weekly Tides (Semaglutide vs. Tirzepatide) against Obesity: STEP or SURPASS? Journal of Obesity & Metabolic Syndrome, 2022. 31(1): p. 28.

19.       Frías, J.P., Davies, M.J., Rosenstock, J., Pérez Manghi, F.C., Fernández Landó, L., Bergman, B.K., Liu, B., Cui, X., Brown, K., Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. New England Journal of Medicine, 2021. 385(6): p. 503-515.

20.       Rosenstock, J., Wysham, C., Frías, J.P., Kaneko, S., Lee, C.J., Landó, L.F., Mao, H., Cui, X., Karanikas, C.A., Thieu, V.T., Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. The Lancet, 2021. 398(10295): p. 143-155.

21.       Davies, M., Færch, L., Jeppesen, O.K., Pakseresht, A., Pedersen, S.D., Perreault, L., Rosenstock, J., Shimomura, I., Viljoen, A., Wadden, T.A., Semaglutide 2· 4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 2021. 397(10278): p. 971-984.

22.       Pantalone, K.M., Viljoen, A., Galindo, R.J., Cui, X., Huh, R., Lando, L.F., Patel, H., 732-P: Patients with Type 2 Diabetes Reach Glycemic Targets Faster with Tirzepatide Compared with Semaglutide and Titrated Insulin Degludec.Diabetes, 2022. 71(Supplement_1): p. 732-P. DOI: 10.2337/db22-732-P.

23.       Ryan, D.H., Yockey, S.R., Weight loss and improvement in comorbidity: differences at 5%, 10%, 15%, and over.Current obesity reports, 2017. 6(2): p. 187-194.

24.       Wilding, J.P.H., Batterham, R.L., Calanna, S., Davies, M., Van Gaal, L.F., Lingvay, I., McGowan, B.M., Rosenstock, J., Tran, M.T.D., Wadden, T.A., Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. New England Journal of Medicine, 2021. 384: p. 989-1002.

25.       Niu, S.H.U., Jiao, T., Guo, Y.I., Bian, J., Shi, L., Fonseca, V., Shao, H.U.I., 256-OR: Five-Year Simulation of Diabetes-Related Complications in Individuals Treated with Once-Weekly Tirzepatide and Semaglutide vs. Once-Daily Insulin Glargine. Diabetes, 2022. 71(Supplement_1).

26.       Boye, K.S., Yu, M., Liu, B., Cui, X., Bergman, B., Fernández Landó, L., Brown, K., IDF21-0018 Patient Reported Outcomes for Tirzepatide versus Semaglutide in Participants with T2D from the SURPASS-2 Trial. Diabetes Research and Clinical Practice, 2022. 186. DOI: 10.1016/j.diabres.2022.109697.

27.       Hartman, M.L., Sanyal, A.J., Loomba, R., Wilson, J.M., Nikooienejad, A., Bray, R., Karanikas, C.A., Duffin, K.L., Robins, D.A., Haupt, A., Effects of novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide on biomarkers of nonalcoholic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2020. 43(6): p. 1352-1355.

28.       Kim, K.-S., Lee, B.-W., Beneficial effect of anti-diabetic drugs for nonalcoholic fatty liver disease. Clinical and Molecular Hepatology, 2020. 26(4): p. 430.

29.       Bull, S.T., Nuffer, W., Trujillo, J.M., Tirzepatide: A novel, first-in-class, dual GIP/GLP-1 receptor agonist. Journal of Diabetes and its Complications, 2022: p. 108332. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2022.108332.

30.       Dahl, D., Onishi, Y., Norwood, P., Huh, R., Bray, R., Patel, H., Rodríguez, Á., Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes: the SURPASS-5 randomized clinical trial. Jama, 2022. 327(6): p. 534-545.

Добавить в список ожидания Мы сообщим Вам, когда товар будет в наличии. Пожалуйста, оставьте свой действующий адрес электронной почты ниже.