L-Триптофан – крупная гидрофобная незаменимая аминокислота, используемая в синтезе белка. Триптофан является предшественником для биосинтеза важных производных индола, таких как нейромедиатор серотонин, гормон мелатонин и витамин B₃, индолилуксусная кислота, пигменты. Эти вещества влияют на настроение, уверенность в себе, сон, эмоции, сексуальную активность и аппетит. L-5-гидрокситриптофан является метаболитом триптофана и поэтому применяется в качестве его замены. В обзоре рассмотрены свойства триптофана и результаты клинических исследований, направленных на лечение депрессии (включая эксперименты с 5-гидрокситриптофаном), бессонницы, расстройств настроения и некоторых других патологий.

L-Триптофан (l-Tryptophan, (S)-2-​амино-​3-​​(1H-​индол-​3-​ил)​пропионовая кислота, Trp, W; CAS 73-22-3) 

Свойства L-триптофана

L-Триптофан – крупная аполярная гидрофобная аминокислота, характеризующаяся индолсодержащей боковой цепью, используемая в синтезе белка. Боковая цепь триптофана является липофильной и ароматической, что обуславливает низкую растворимость в воде. Триптофан относится к категории незаменимых аминокислот, т. е., не может быть синтезирован организмами позвоночных животных, включая человека, и поэтому должен поступать с пищей. Однако растения и микроорганизмы могут производить триптофан de novo.

Триптофан является предшественником для биосинтеза многих важных производных индола, таких как нейромедиатор серотонин, гормон мелатонин и витамин никотиновая кислота, индолилуксусная кислота, пигменты и ряд алкалоидов. Эти вещества влияют на настроение, уверенность в себе, сон, эмоции, сексуальную активность и аппетит. Поскольку триптофан находится в организме в относительно низких концентрациях, он, как предполагается, играет определяющую роль в процессе синтеза белка.

История открытия

Фредерик Гоуленд Хопкинс и Сидней Коул открыли триптофан в 1901 году, выделив его из белка казеина [1], молекулярная структура была выяснена некоторое время спустя Эллингером и Фламандом [2]. Первый синтез триптофана осуществлен в 1949 году, в 1980-ых годах химический подход был заменен ферментативными методами, которые позволили значительно увеличить выход продукции. Открытие того, что триптофан является незаменимым компонентом питания, произошло в 1950-ых годах. В семидесятых и восьмидесятых годах двадцатого века было обнаружено, что триптофан способствует сну. В этот период триптофан начали использовать в качестве лечебного средства для борьбы с хронической бессонницей. Возможно, добавки триптофана играют восстанавливающую роль в возрастных циркадных изменениях.

 В 1980-ых на рынке появились первые триптофан-содержащие пищевые добавки. Вскоре после этого, в 1988 и 1989 годах, среди потребителей триптофановых добавок произошла вспышка синдрома эозинофилии-миалгии (СЭМ – хроническое мультисистемное заболевание со спектром клинических симптомов от преходящей миалгии и усталости до прогрессирующего заболевания со смертельным исходом), в результате которой 37 человек умерли и серьезно заболели более 1500 потребителей триптофана. После расследования, источник вспышки был отслежен до производителя аминокислоты, «Showa Denko Company of Japan», и было установлено, что причиной стал новый метод синтеза триптофана с использованием генно-инженерных бактерий [2]. Это привело к загрязнению сырья посторонним веществом. В результате вспышки Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) запретило все безрецептурные продажи триптофановых добавок, разрешив лишь ограниченное использование препарата, произведенного в США. L-Триптофан также был запрещен в ряде других стран. С 1989 года не зарегистрировано ни одного нового инцидента, связанного с употреблением добавок с триптофаном. В США запрет снят в 2001 году [2].

Синтез белка

Основная роль триптофана в организме человека – выступать как компонента белка. Из-за относительно низкой концентрации триптофана (45–60 мкмоль/л) среди всех остальных аминокислот, доступных в рационе, предполагается, что он играет роль, определяющую скорость синтеза белка [2]. Как и все другие аминокислоты, в биосинтезе используется только L-изомер. И только L-триптофан может проникать сквозь гематоэнцефалический барьер.

Синтез кинуренина

После синтеза белка вторым по распространенности путем метаболизма триптофана является синтез кинуренина. В процессе распада, около 90% расщепленного триптофана превращается в кинуренин, который играет важную физиологическую роль: он является предшественником кинуреновой и хинолиновой кислот, влияющих на метаболизм нейромедиаторов, а также регулирует иммунные и воспалительные реакции. Указанные кислоты выступают промежуточными продуктами в биосинтезе ниацина (витамин В₃). Кинуреновая кислота является антагонистом глутаматного рецептора, поэтому она проявляет антипсихотические эффекты, но избыток может негативно влиять на когнитивные функции. Хинолиновая кислота – агонист NMDA-рецептора, активатор протеаз и образования супероксидных радикалов и NO, повреждающих нейроны; это вредное действие компенсируется кинуреновой кислотой. Кинуренин, будучи предшественником пигментов, также участвует в работе ультрафиолетового фильтра, который защищает сетчатку глаза от УФ-лучей. Эффективность этой защиты снижается с возрастом, способствуя нормальным возрастным изменениям в окрашивании и флуоресценции хрусталика глаза. У некоторых людей эти изменения играют роль в формировании и развитии катаракты [2].

Синтез серотонина

Триптофан является единственным предшественником серотонина. Хотя только 3% триптофана в организме используется для синтеза серотонина, этот процесс является одним из наиболее важных путей метаболизма триптофана и предметом интенсивных исследований. По оценкам, только 1% триптофана используется для синтеза серотонина в мозге. Считается, что у млекопитающих 95% серотонина находится в желудочно-кишечном тракте. Однако, несмотря на относительно низкую концентрацию серотонина в мозге по сравнению с остальным организмом, серотонин оказывает большое влияние как нейромедиатор и нейромодулятор, будучи вовлеченным в многочисленные психологические процессы и психические расстройства [2].

Процесс протекает следующим образом: сначала в мозге триптофан преобразуется в 5-гидрокситриптофан с помощью фермента триптофангидроксилазы. Это лимитирующий этап. Затем 5-гидрокситриптофан превращается в серотонин под действием фермента декарбоксилазы ароматических-L-аминокислот. Именно активность триптофангидроксилазы зависит от наличия триптофана в мозге. Поскольку триптофангидроксилаза обычно на 50% насыщена триптофаном, увеличение или уменьшение доступности аминокислоты в мозге может увеличить или уменьшить синтез серотонина. Сам серотонин, в отличие от триптофана, не может проникать сквозь гематоэнцефалический барьер. Триптофангидроксилаза также зависит от кислорода и биоптерина как кофакторов, регулирующих ее ферментативную активность [2].

Синтез мелатонина

Мелатонин – это гормон, вырабатываемый из серотонина в процессе метаболизма триптофана/серотонина. Мелатонин регулирует циркадные ритмы и влияет на репродуктивную и иммунную системы, а также на процессы пищеварения и перистальтику желудка [2]. Этот гормон образуется из триптофана.

Другие функции триптофана

Триптамин – биологически активное соединение, получаемое из триптофана. Прямое декарбоксилирование триптофана приводит к синтезу небольшого количества, в диапазоне нанограммовых концентраций, триптамина, который является важным нейромодулятором серотонина. Исследования на животных показали, что триптамин действует как регулятор баланса между возбуждающей и тормозной функциями серотонина, а в других случаях действует как нейромедиатор, связываясь со специфическими рецепторами, независимыми от серотонина [2].

Триптофан играет роль субстрата для синтеза коферментов NAD (никотинамидадениндинуклеотид) и NADP (никотинамидадениндинуклеотидфосфат). NAD и NADP являются коферментами, необходимыми для реакций переноса электронов (т.е. окислительно-восстановительных реакций) во всех живых клетках. Эти коферменты синтезируются из поступающего в организм триптофана через метаболический путь кинуренина или ниацина (витамин B₃) [2].

Триптофан в печени может служить субстратом для синтеза никотиновой кислоты (витамина B₃) через вышеупомянутый путь кинуренина/хинолиновой кислоты. Однако требуется девять стадий биосинтеза, и такое преобразование не слишком эффективно. Введение витамина B₃ с пищей обычно достаточно велико, и необходимость в дополнительном синтезе с участием триптофана практически отсутствует [2].

Триптофан также влияет на другие нейромедиаторы и соединения в центральной нервной системе. Концентрация дофамина, норадреналина и бета-эндорфина увеличивается после перорального приема триптофана. Через синтез серотонина триптофан, вероятно, также играет роль в регуляции эндокринной системы через кортизол, пролактин и гормон роста [2].

Абсорбция триптофана

После приема пищи триптофан высвобождается из расщепляемого пищевого белка и легко всасывается через капилляры в стенке кишечника, после чего транспортируется в печень по воротной вене. Всасывание и утилизация триптофана уязвимы по отношению как к первичным врожденным генетическим дефектам, так и для вторичных кишечных расстройств. Кроме того, существует несколько наследственных аутоиммунных заболеваний кишечника, которые влияют на всасывание – например, целиакия и болезнь Крона.

Болезнь Хартнупа характеризуется снижением реабсорбции триптофана в почках, а также нарушением всасывания триптофана в кишечнике (мальабсорбция). Неврологические симптомы заболевания частично вызваны продуктами распада триптофана в кишечнике. Это также играет определенную роль в синдроме синего подгузника. Бактериальная деградация триптофана в кишечнике приводит к избыточному производству индолов. Эти индолы преобразуются в печени в индикан, который является водорастворимым и впоследствии выводится с мочой. При контакте с воздухом полученные соединения окисляются, в результате чего моча приобретает своеобразный индигово-синий цвет. Другие симптомы обычно включают нарушения пищеварения, лихорадку и проблемы со зрением.

Фармакокинетика

После употребления триптофан распределяется по всему организму человека. В отличие от других 19 аминокислот, используемых для синтеза белка [3], примерно от 75% до 85% циркулирующего триптофана связано с альбумином (по некоторым оценкам, до 95%). Однако именно несвязанный, свободный триптофан доступен для переноса через гематоэнцефалический барьер. Поскольку триптофан имеет более высокое сродство к транспортному белку (BHB), который может переносить его через гематоэнцефалический барьер, чем к альбумину, связанный с альбумином триптофан, находящийся вблизи гематоэнцефалического барьера, скорее всего, отделится от альбумина и попадет в мозг. Из-за этой разницы в сродстве некоторые исследователи пришли к выводу, что до 75% из триптофана в комплексе с альбумином доступно для переноса через гематоэнцефалический барьер. В кровотоке триптофан конкурирует с другими крупными нейтральными аминокислотами, такими как гистидин, изолейцин, лейцин, метионин, фенилаланин, треонин, тирозин и валин, за транспортный белок BHB. Поскольку BHB почти насыщен при нормальных концентрациях аминокислот в плазме, он очень восприимчив к конкурентному ингибированию.

Из-за конкуренции между основными нейтральными аминокислотами за транспортный белок, биодоступность триптофана через гематоэнцефалический барьер лучше всего выражается отношением триптофана к сумме конкурирующих аминокислот. Поэтому изменение этого соотношения существенно влияет на концентрацию триптофана, доступного в мозге для синтеза серотонина. Прием коктейля из крупных нейтральных аминокислот без триптофана – самый быстрый способ вызвать дефицит триптофана и с этой целью регулярно используется в научных исследованиях.

Другие факторы, такие как стресс, резистентность к инсулину, недостаток магния или витамина B₆, а также увеличение возраста, влияют на скорость синтеза серотонина. Тем не менее, колебания в соотношении триптофана и конкурирующих аминокислот, и изменение доступности триптофана в рационе питания – это два фактора, которые наиболее сильно влияют на данный процесс [2].

Повышение доступности триптофана

Из-за конкуренции аминокислот, биодоступность триптофана ограничена. Это необходимо учитывать при использовании аминокислотных добавок и комплексов одновременно с триптофаном. В некоторой степени доступность триптофана для мозга можно повысить, увеличив потребление углеводов и уменьшив количество белка. Потребление углеводов не влияет на уровень триптофана в кровотоке, но может снизить концентрацию конкурирующих аминокислот за счет активации инсулина, что повышает относительную доступность триптофана для транспортировки в мозг. С другой стороны, белок содержит относительно мало триптофана, а прием белковой пищи увеличивает концентрацию конкурирующих аминокислот по отношению к нему. В результате увеличивается преимущество конкурирующих аминокислот над триптофаном при транспортировке через гематоэнцефалический барьер. При потреблении углеводов или белков доступность триптофана для синтеза серотонина может быть изменена. Однако изменения в относительной доступности триптофана посредством манипуляций с потреблением белков или углеводов вряд ли будут достаточно существенными, чтобы оказать значительное влияние на здорового человека [2]. Возможный избыток триптофана преобразуется в ксантуреновую кислоту, которая затем выводится почками.

В дополнение к этим диетическим факторам, влияющим на доступность триптофана для синтеза серотонина, было показано, что употребление алкоголя также снижает соотношение триптофана к конкурирующим аминокислотам. Снижение составляет около 10% примерно через 30 минут и 20%–25% – через полтора–два часа после приема спиртного. Это говорит о том, что синтез серотонина в таких условиях снижается. В то время как обычный человек, вероятно, может переносить отмеченный уровень истощения серотонина без ущерба для поведения, у предрасположенных людей может возникнуть более значительный негативный эффект (например, снижение на 50% или более). Такая уязвимость бывает связана с уже существующим нарушением функции серотонина, которое может еще больше ухудшиться из-за подавления синтеза серотонина после употребления алкоголя [2].

Биосинтез

Растения, как и микроорганизмы, могут производить L-триптофан, например, реакцией антраниловой либо шикимовой кислот и фосфорибозилпирофосфата. За раскрытием цикла рибозной единицы, последовательного декарбоксилирования с дегидратацией, в конечном итоге получается индол-3-глицеролфосфат, затем трансформирующийся в индол. В завершающем этапе фермент триптофансинтаза каталитически превращает индол и серин в финальный продукт.

Промышленный синтез

На сегодняшний день развивается уже зрелый и растущий рынок L-триптофана как пищевой добавки, основанный на усовершенствованных микробиологических процессах. Производство составляет несколько тысяч тонн в год. 

Наиболее привлекательные процессы получения триптофана основаны на микроорганизмах, используемых в качестве источников ферментов или непосредственно как продуцентов. Применяют ферментативное производство из различных прекурсоров или прямой ферментативный синтез из углеводов с помощью ауксотрофных и устойчивых к аналогам регуляторных мутантов

L-Триптофан получают синтетически из индола, пирувата и аммиака с ферментом триптофаназой или из индола и L-серина/D,L-серина – триптофансинтазой. Современное промышленное производство L-триптофана основывается на ферментативном превращении L-серина с индолом, для чего используют бактериальные штаммы, дикого типа или генно-модифицированные, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Bacillus amyloliquefaciens, или Corynebacterium glutamicum. Реакция катализируется ферментом триптофансинтазой. Corynebacterium glutamicum позволяет нарабатывать аминокислоту до концентрации 50 г/л [4]. Процесс с использованием антраниловой кислоты в качестве прекурсора был коммерциализирован в Японии. Однако изготовитель, использовавший генетически модифицированные штаммы, полученные из Bacillus amyloliquefaciens IAM 1521, был вынужден прекратить производство L-триптофана, поскольку продукт полученный этим способом из-за образования побочных соединений (в частности – 1,1’-этилиден-бис(L-триптофана), получающийся при конденсации одной молекулы ацетальдегида с двумя молекулами триптофана) вызывал, как отмечено выше, тяжелое заболевание, названное синдромом эозинофилии-миалгии (СЭМ). 

Триптофан потребляется в основном в Европе, а спрос удовлетворяется за счет импорта из Китая. КНР доминирует по получению триптофана с долей более 50% от мирового производства; большая часть китайского триптофана предназначена для экспортных рынков [5]. Ожидается значительный рост потребления этой аминокислоты – более 10% в год – за счет увеличения спроса в Европе, Китае, других странах Азии и США. Глобальный рынок L-триптофана оценивался в 801,2 млн. долларов США в 2020 году и, как ожидается, достигнет 3269,5 млн. к концу 2026 года [6]. Ключевые производители: Meihua, Henan Dragon Biological, Evonik, Ajinomoto.

Содержание в продуктах питания

В организме человека содержится относительно мало триптофана, и его концентрация – самая низкая из всех аминокислот. Тем не менее, для удовлетворения потребности требуется лишь относительно небольшое количество [2]. Рекомендуемое суточное потребление составляет от 250 мг до 425 мг в день (от 3,5 до 6,0 мг/кг веса тела в день).

Триптофан содержится в большинстве продуктов, богатых белком. Типичное суточное потребление для многих взрослых составляет около 900–1000 мг. Некоторые распространенные пищевые источники триптофана включают сою (0,59%), овес, бананы, сушеные сливы, молоко, тунец, сыр пармезан (0,56%), хлеб, мясо птицы (курица, индейка – по 0,24%, фазан, перепел), арахис и шоколад [2]. Некоторые семена, такие как тыквенные семечки, кунжут (0,37%), семена подсолнечника (0,3%), миндаль и чечевица, также относительно богаты триптофаном. Стакан теплого молока перед сном – древнее средство от бессонницы. Также триптофану приписывают чувство сонливости, которое люди испытывают, когда едят индейку. Приведенные выше примеры дают представление о содержании триптофана в различных продуктах питания.

Использование в качестве пищевой добавки

L-Триптофан, встречающийся в природе, также доступен в виде пищевой добавки. Масса аминокислоты в одной таблетке или капсуле может достигать 500 мг, а суточное потребление, рекомендуемое поставщиками БАД – до 2 г/день. Триптофан может способствовать улучшению сна, снятию тревожности и действовать как антидепрессант. L-Триптофан тесно взаимодействует с витамином B₆ или пиридоксином, поэтому в большинство триптофановых добавок вводят дополнительно B₆.

Диабетический кетоацидоз, по-видимому, способен снижать уровень триптофана в плазме крови.

L-5-Гидрокситриптофан

L-5-Гидрокситриптофан (5-HTP, (S)-2-amino-3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)propanoic acid, 5-Hydroxytryptophan, oxitriptan, окситриптан, 2-амино-3-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)пропановая кислота; CAS 56-69-9) – распространенная биологически активная добавка, служащая заменой триптофана. 5-HTP извлекают из растения G. Simplicifolia, растущего в Западной Африке. Поставщики 5-гидрокситриптофана часто комбинируют его с витамином B₆ и предлагают использовать для борьбы со стрессом и повышения уровня серотонина, т. к. 5-HTP является его предшественником. 5-Гидрокситриптофан обычно рекомендуют принимать дважды в день по 100 мг, однако ни в одном государстве он не считается лекарственным препаратом.

Клинические испытания триптофана и 5-гидрокситриптофана

Депрессия

Триптофан и его метаболит 5-гидрокситриптофан (5-HTP) – так называемые природные альтернативы традиционным антидепрессантам, давно изучаемые для лечения униполярной депрессии и дистимии.

Лишь несколько исследований 1970–1980-ых годов были достаточно качественными и показали статистическое превосходство 5-гидрокситриптофана над плацебо. Например, небольшое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по сравнению комбинации ниаламида (дважды в день по 50 мг с повышением дозы от 100 мг до 200 мг/день через две недели) с 5-HTP (аналогичные дозировки) и ниаламида с плацебо включало 30 стационарных пациентов с диагнозом эндогенная депрессия и принимавших 30 мг/день нитразепама [7]. Через 15 дней в группе, получавшей комбинацию с 5-HTP, средний показатель по шкале оценки депрессии Гамильтона снизился на 58% по сравнению с 39% в группе, получавшей ниаламид и плацебо. Двенадцать из 14 пациентов продемонстрировали улучшение или полную ремиссию, по сравнению с 6 из 15 в группе плацебо.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено на десяти стационарных пациентах с тяжелой депрессией, для которых лечащими врачами рассматривалась возможность проведения электросудорожной терапии [8]. Больные три недели принимали 5-гидрокситриптофан в виде капсул в дозировке по 200 мг, увеличивающейся до трех граммов ежедневно и, в общей сложности, до 50 г за три недели; затем пациенты две недели получали плацебо. Контрольная группа принимала плацебо пять недель. В конце третей недели приема препарата у двух пациентов из группы лечения состояние заметно улучшилось, у одного – улучшилось умеренно, и у двух не изменилось. В группе плацебо три пациента не показали изменений, а у двух – наблюдалось ухудшение. У одного человека на фоне приема 5-гидрокситриптофан возникла диарея. 

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовали 28 человек с легкой депрессией продолжительностью не менее двух недель, в возрасте 18–65 лет, и 26 – в контрольной группе [9]. Пациенты принимали плацебо в течение одной недели, затем 12 недель – L-триптофан по 1 г в день. Эффекты определялись по шкалам оценки депрессии. Из участников отсеялось более 15%: семь выбывших в группе активного лечения, причем, один – из-за эпигастральной боли, и два – из-за головокружения. Через 12 недель уровень триптофана в плазме крови повысился с 10,86 до 12,19 мкг/мл, тогда как у принимавших плацебо он понизился с 11,42 до 10,47 мкг/мл. Общий балл по шкале Гамильтона достиг значения 5,38, уменьшившись от начальных 18,21 в группе, принимавшей триптофан, что сопоставимо с применением амитриптилина или его комбинации с триптофаном.

Напротив, в работе [10] сообщили о неэффективности 5-гидрокситриптофана у монополярных и биполярных пациентов. Результаты позволяют предположить, что 5-HTP может иметь, по крайней мере, ограниченную эффективность в лечении депрессии.

Для того чтобы выяснить, отличаются ли по эффективности 5-гидрокситриптофан и триптофан от плацебо, а также определить безопасность их применения в терапии взрослых пациентов с депрессивными расстройствами, в 2009 году были проанализированы более ста исследований [11]. Из всего числа работ, только два исследования, в общей сложности включавшие 64 человека, соответствовали критериям включения и были вполне качественными. Анализ результатов подтвердил гипотезу о том, что 5-гидрокситриптофан и триптофан действуют эффективнее по сравнению с плацебо и облегчают симптомы депрессий с отношением шансов Пето 4,1. С другой стороны, авторы посчитали недостаточным качество предоставленных доказательств для того, чтобы считать их убедительными. Поскольку существуют альтернативные антидепрессанты, доказавшие свою безопасность и эффективность, клиническая польза от приема 5-гидрокситриптофана и триптофана на сегодняшний день ограничена. Однако возможность применения 5-гидрокситриптофана или триптофана при дозировках до 3 г/день до сих пор рассматривается как потенциальное средство для лечения депрессии или нарушений настроения [12, 13].

Бессонница

Уже к 1982 году было проведено более 40 контролируемых исследований относительно влияния L-триптофана на сонливость и/или сон человека [14]. Множество доказательств указывает на то, что L-триптофан в дозах 1 г и более вызывает увеличение субъективной сонливости и уменьшение латентности сна (времени засыпания). Существуют менее достоверные данные о том, что L-триптофан может оказывать дополнительные эффекты, такие как снижение общей активности в состоянии бодрствования и/или увеличение времени засыпания. Лучшие результаты в плане положительного влияния на сон или сонливость были обнаружены у людей с легкой бессонницей, или у нормальных испытуемых с более длинной, чем в среднем, латентностью сна. Смешанные или отрицательные результаты наблюдались у совершенно нормальных людей, поскольку у них больше «нет возможности для улучшения». Неоднозначные результаты также отмечаются при тяжелой бессоннице и у пациентов с серьезными медицинскими или психиатрическими заболеваниями.

 В исследовании [15] авторы оценили влияние L-триптофана на объективные (множественная латентность сна) и субъективные (Стэнфордская шкала сонливости, SSS) показатели сонливости и изучили их связь с уровнем L-триптофана в крови. Десять здоровых добровольцев, возраст 34±10 лет, принимали плацебо, 1, 2 или 2,4 г L-триптофана в отдельные дни в случайном двойном слепом режиме. По сравнению с плацебо обе дозы L-триптофана уменьшили латентность сна на 1 ч, причем снижение на 2 ч сохранялось только для дозы 2,4 г. Наблюдалась положительная корреляция между субъективными и объективными показателями сонливости, но, опять же, только для дозы 2,4 г. Обнаружена высоко значимая корреляция между содержанием L-триптофана в крови и задержкой сна при всех условиях приема препарата. Авторы пришли к выводу, что L-триптофан последовательно уменьшает латентность сна у нормальных людей и что это коррелирует с уровнем аминокислоты в крови.

Интересно, что вечерний прием 20 г α-лактальбуминового белка с повышенным содержанием триптофана (4,8 г/100 г) повышает доступность триптофана в плазме и улучшает утреннюю бодрость, что показано на 14 добровольцах [16]. Прием белка перед сном вызывал увеличение соотношения тритофан / большие нейтральные аминокислоты на 130%.

В обзоре 2020 года, основываясь на данных из 35 публикаций было продемонстрировано, что пищевые продукты, содержащие L-триптофан, мелатонин и фитонутриенты, связаны с улучшением сна [17]. 

Расстройства настроения

L-Триптофан успешно используется для лечения сезонного аффективного расстройства и может быть столь же эффективен, как и световая терапия. В открытом исследовании 16 пациентов, отвечающих критериям DSM-IV для рецидивирующего большого депрессивного расстройства с сезонным (зимним) характером, лечили светотерапией две недели [18]. Для тех, кто частично или полностью не отвечал на светотерапию, терапия была дополнена приемом триптофана в дозировке 3 г/день в течение двух недель, что вызвало выраженный эффект. Девять из 14 пациентов (64%) показали очень хороший клинический ответ на комбинированное лечение и минимальные побочные реакции.

В другом исследовании пациенты (11 женщин и двое мужчин), отвечающие критериям большой депрессии с сезонным характером, получали комбинированное лечение светотерапией и триптофаном [19]. Половина пациентов получала сначала две недели светотерапии, а другая – четыре недели приема триптофана с недельным перерывом между курсами. В то время как треть пациентов не ответили ни на один из методов лечения, более половины участников показали значительное улучшение во время применения обоих методов. 

Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности триптофана в дозировке 6 г/день для лечения симптомов предменструального дисфорического расстройства [20]. Пациентки, 37 женщин, принимавших триптофан, отмечали значительное уменьшение дисфории, перепадов настроения и раздражительности по сравнению с теми, кто принимал плацебо (34 человека). Величина снижения от исходного уровня максимальных баллов по шкале настроения VAS в лютеиновой фазе составила 34,5% при использовании L-триптофана по сравнению с 10,4% в группе плацебо. Полагают, что эти эффекты являются результатом увеличения синтеза кинуренина в поздней лютеиновой фазе менструального цикла.

СДВГ

Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) – это неврологическое психическое расстройство, которое характеризуется трудностями с вниманием, чрезмерной активностью и игнорированием поведенческих моделей, а также существенными проблемами с управлением эмоциями. У детей нарушения внимания могут приводить к плохой успеваемости в школе. Кроме того, существует взаимосвязь между СДВГ и другими психическими расстройствами, а также со злоупотреблением психоактивными веществами.

Эксперимент с двойным ослеплением с участием 14 детей с СДВГ показало, что триптофан при дозировке 100 мг/кг в день на протяжении недельного курса отличался от плацебо незначительно [21]. Его действие также сравнивали с D-амфетамином (5 мг/день; 10 мг/день) и L-тирозином (140 мг/кг/день). Оценки поведения, данные учителями и родителями, показали некоторую полезность триптофана у детей с диагнозом СДВГ. 

Другие направления применения триптофана

У пациентов, отказывающихся от курения, триптофан (50 мг/кг/день) используется в сочетании с высокоуглеводной диетой, и, как сообщается, снижает тревожность и тяжесть симптомов абстиненции, а также улучшает воздержание от курения или уменьшает количество выкуриваемых сигарет [22].

Однако, как показано в работе [23], лечение триптофаном не оказывает влияния на бруксизм, и, в сочетании с диетическими манипуляциями, лечение триптофаном также не демонстрирует каких-либо эффектов на хроническую миофасциальную боль [24].

Побочные эффекты и безопасность триптофана

Триптофан в целом безопасен для приема внутрь. Некоторые лекарства, особенно антидепрессанты, повышающие доступность серотонина (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО), не следует принимать одновременно с L-триптофаном. Прием добавок также вызывает побочные эффекты. Может возникнуть нечеткость зрения, головокружение, усталость и легкое психическое недомогание – человек чувствует себя очень странно и «размыто». Сообщалось о диареи на фоне приема 5-гидрокситриптофана в дозе 3 г/день [8]. При высоких дозировках возможно появление седативного эффекта, тошноты, головных болей, головокружения, сухости во рту и нистагма (непроизвольные движения глаз). Прием загрязненного L-триптофана в качестве пищевой добавки в 1989 году был связан с увеличением количества эозинофилов [25].

Применение 5-гидрокситриптофана в клинических исследованиях изучено недостаточно, также мало сведений о безопасности его употребления. Однако результаты более ста опубликованных клинических исследований и применения БАД свидетельствует о том, что вводимый перорально 5-HTP в малых граммовых дозах, самостоятельно или в качестве дополнения к другим серотонинергическим препаратам, редко способен вызывать серьезные побочные явления у людей [26]. Обычные нежелательные реакции, наблюдаемые при пероральном приеме 5-HTP, являются легкими или умеренными и связаны с желудочно-кишечным трактом (тошнота или желудочные спазмы, реже – диарея и рвота). Редко наблюдаются гипомания, головные боли, головокружение и учащенное сердцебиение. Интересно, что в некоторых исследованиях отмечают снижение количества побочных явлений со стороны ЖКТ при использовании капсул 5-гидрокситриптофана с энтеральным покрытием, которое задерживает доставку и высвобождение 5-HTP. Это говорит о прямом раздражающем действии 5-гидрокситриптофана на желудок.

Заключение

В целом, триптофан – это уникальная аминокислота, которая является незаменимым компонентом человеческого рациона. Хотя его концентрация в организме человека самая низкая по сравнению с другими аминокислотами, триптофан является важнейшим компонентом многочисленных метаболических процессов. Несмотря на отмеченные выше побочные эффекты и прошлые опасения по поводу безопасности триптофана в качестве лечения или пищевой добавки, триптофан широко используется в многочисленных исследованиях и клинических испытаниях без каких-либо серьезных инцидентов на протяжении более 30 лет. Экспериментальные результаты показали, что триптофан может быть важным фактором, определяющим настроение, сон и поведение. Несмотря на то, что результаты были отчасти противоречивыми, клинические испытания предоставили некоторые доказательства эффективности триптофана для лечения психических расстройств, особенно при использовании в комбинации с другими терапевтическими средствами. 

К сожалению, поскольку 5-гидрокситриптофан является распространенной биологически активной добавкой, а не рецептурным лекарственным препаратом, стимулов для проведения обширных клинических исследований его эффективности и безопасности при депрессии сравнительно мало. Однако ученые считают, что 5-гидрокситриптофан заслуживает пересмотра в качестве возможного дополнения к арсеналу антидепрессантов [27]. Рекомендовать его широкое клиническое применение преждевременно, т. к. твердых результатов относительно его эффективности и безопасности получено не было, несмотря на ряд проведенных испытаний.

Чтобы окончательно установить полезность триптофана и 5-гидрокситриптофана и расширить их применение в терапии психических, поведенческих и когнитивных расстройств, важно понять факторы, которые привели к противоречивым результатам в предыдущих исследованиях; будущие работы должны исправить методологические ошибки, допущенные в прошлом. 

1.         Hopkins, F.G., Cole, S.W., A contribution to the chemistry of proteids: Part I. A preliminary study of a hitherto undescribed product of tryptic digestion. The Journal of physiology, 1901. 27(4-5): p. 418-428. DOI: 10.1113/jphysiol.1901.sp000880.

2.         Richard, D.M., Dawes, M.A., Mathias, C.W., Acheson, A., Hill-Kapturczak, N., Dougherty, D.M., L-Tryptophan: Basic Metabolic Functions, Behavioral Research and Therapeutic Indications. Int J Tryptophan Res, 2009. 2: p. 45-60. DOI: 10.4137/ijtr.s2129.

3.         McAlindon, T.E., Nuite, M., Krishnan, N., Ruthazer, R., Price, L.L., Burstein, D., Griffith, J., Flechsenhar, K., Change in knee osteoarthritis cartilage detected by delayed gadolinium enhanced magnetic resonance imaging following treatment with collagen hydrolysate: a pilot randomized controlled trial. Osteoarthritis and Cartilage, 2011. 19(4): p. 399-405. DOI: 10.1016/j.joca.2011.01.001.

4.         Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry. 2011, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim. p. 29456.

5.         Amino Acids. Chemical Economics Handbook. 2019; Available from: https://ihsmarkit.com/products/major-amino-acids-chemical-economics-handbook.html.

6.         L-Tryptophan Market 2021 : Emerging Opportunities, Industry Statistics, Market Size, Revenue and Volume Analysis by 2026 with Top Countries Data. 2021; Available from: https://www.marketwatch.com/press-release/l-tryptophan-market-2021-emerging-opportunities-industry-statistics-market-size-revenue-and-volume-analysis-by-2026-with-top-countries-data-2021-03-23.

7.         Aliño, J.J., Gutierrez, J.L., Iglesias, M.L., 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) and a MAOI (nialamide) in the treatment of depressions. A double-blind controlled study. International pharmacopsychiatry, 1976. 11(1): p. 8-15. DOI: 10.1159/000468207.

8.         van Praag, H.M., Korf, J., Dols, L.C.W., Schut, T., A pilot study of the predictive value of the probenecid test in application of 5-hydroxytryptophan as antidepressant. Psychopharmacologia, 1972. 25(1): p. 14-21. DOI: 10.1007/BF00422612.

9.         Thomson, J., Rankin, H., Ashcroft, G.W., Yates, C.M., McQueen, J.K., Cummings, S.W., The treatment of depression in general practice: a comparison of L-tryptophan, amitriptyline, and a combination of L-tryptophan and amitriptyline with placebo. Psychological medicine, 1982. 12(4): p. 741-751. DOI: 10.1017/s0033291700049047.

10.       Mendlewicz, J., Youdim, M.B.H., Antidepressant potentiation of 5-hydroxytryptophan by L-deprenil in affective illness. Journal of Affective Disorders, 1980. 2(2): p. 137-146. DOI: https://doi.org/10.1016/0165-0327(80)90013-0.

11.       Shaw, K., Turner, J., Del Mar, C., Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. The Cochrane database of systematic reviews, 2001(3): p. CD003198. DOI: 10.1002/14651858.cd003198.

12.       Chojnacki, C., Popławski, T., Chojnacki, J., Fila, M., Konrad, P., Blasiak, J., Tryptophan Intake and Metabolism in Older Adults with Mood Disorders. Nutrients, 2020. 12(10). DOI: 10.3390/nu12103183.

13.       Kikuchi, A.M., Tanabe, A., Iwahori, Y., A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements, 2021. 18(3): p. 316-333. DOI: 10.1080/19390211.2020.1746725.

14.       Hartmann, E., Effects of L-tryptophan on sleepiness and on sleep. Journal of Psychiatric Research, 1982. 17(2): p. 107-113. DOI: https://doi.org/10.1016/0022-3956(82)90012-7.

15.       George, C.F.P., Millar, T.W., Hanly, P.J., Kryger, M.H., The Effect of L-Tryptophan on Daytime Sleep Latency in Normals: Correlation with Blood Levels. Sleep, 1989. 12(4): p. 345-353. DOI: 10.1093/sleep/12.4.345.

16.       Markus, C.R., Jonkman, L.M., Lammers, J.H.C.M., Deutz, N.E.P., Messer, M.H., Rigtering, N., Evening intake of α-lactalbumin increases plasma tryptophan availability and improves morning alertness and brain measures of attention. The American Journal of Clinical Nutrition, 2005. 81(5): p. 1026-1033. DOI: 10.1093/ajcn/81.5.1026.

17.       Binks, H., E. Vincent, G., Gupta, C., Irwin, C., Khalesi, S., Effects of Diet on Sleep: A Narrative Review.Nutrients, 2020. 12(4). DOI: 10.3390/nu12040936.

18.       Lam, R.W., Levitan, R.D., Tam, E.M., Yatham, L.N., Lamoureux, S., Zis, A.P., L-tryptophan augmentation of light therapy in patients with seasonal affective disorder. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie, 1997. 42(3): p. 303-306. DOI: 10.1177/070674379704200309.

19.       Ghadirian, A.M., Murphy, B.E.P., Gendron, M.J., Efficacy of light versus tryptophan therapy in seasonal affective disorder1Presented to the 149th Annual Meeting of the American Psychiatric Society, May 4–9, 1996, New York.1. Journal of Affective Disorders, 1998. 50(1): p. 23-27. DOI: https://doi.org/10.1016/S0165-0327(98)00053-6.

20.       Steinberg, S., Annable, L., Young, S.N., Liyanage, N., A placebo-controlled clinical trial of l-tryptophan in premenstrual dysphoria. Biological Psychiatry, 1999. 45(3): p. 313-320. DOI: https://doi.org/10.1016/S0006-3223(98)00005-5.

21.       Nemzer, E.D., Arnold, L.E., Votolato, N.A., McConnell, H., Amino Acid Supplementation as Therapy for Attention Deficit Disorder. Journal of the American Academy of Child Psychiatry, 1986. 25(4): p. 509-513. DOI: https://doi.org/10.1016/S0002-7138(10)60010-6.

22.       Bowen, D.J., Spring, B., Fox, E., Tryptophan and high-carbohydrate diets as adjuncts to smoking cessation therapy. Journal of Behavioral Medicine, 1991. 14(2): p. 97-110. DOI: 10.1007/BF00846173.

23.       Etzel, K.R., Stockstill, J.W., Rugh, J.D., Fisher, J.G., Tryptophan supplementation for nocturnal bruxism: report of negative results. Journal of craniomandibular disorders : facial & oral pain, 1991. 5(2): p. 115-120.

24.       Stockstill, J.W., McCall, W.D., Gross, A.J., Piniewski, B., The effect of L-tryptophan supplementation and dietary instruction on chronic myofascial pain. Journal of the American Dental Association (1939), 1989. 118(4): p. 457-460. DOI: 10.14219/jada.archive.1989.0175.

25.       De Smet, P., BHCh, S.J.N.T.G., L-tryptofaan en het eosinofilie-myalgiesyndroom. 1990. 134: p. 1123-1125.

26.       Jacobsen, J.P.R., Krystal, A.D., Krishnan, K.R.R., Caron, M.G., Adjunctive 5-Hydroxytryptophan Slow-Release for Treatment-Resistant Depression: Clinical and Preclinical Rationale. Trends in pharmacological sciences, 2016. 37(11): p. 933-944. DOI: 10.1016/j.tips.2016.09.001.

27.       Turner, E.H., Loftis, J.M., Blackwell, A.D., Serotonin a la carte: supplementation with the serotonin precursor 5-hydroxytryptophan. Pharmacology & therapeutics, 2006. 109(3): p. 325-338. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2005.06.004.