Разработка синтетических пептидов для ухода за кожей началась в 1980-ых годах. Косметическая промышленность периодически выпускает в продажу новые пептиды, поскольку они являются перспективными и привлекательными активными ингредиентами на растущем и инновационном рынке косметики. В рассматриваемом исследовании были проанализированы тенденции использования пептидов в антивозрастных средствах путем сравнения состава продуктов, представленных на рынке в 2011 году, с продуктами, выпущенными или усовершенствованными в 2018 году. Научные и маркетинговые доказательства их применения в качестве активных ингредиентов в антивозрастной косметике собраны из описаний продуктов, технических данных поставщиков и научных баз данных в сети Интернет. Использование пептидов в антивозрастной косметике увеличилось на 7,2%, а разнообразие и количество их комбинаций в продуктах выросло на 88,5%. Наиболее используемыми пептидами в антивозрастных косметических составах являются, в порядке убывания, пальмитоил тетрапептид-7, пальмитоил олигопептид и ацетил гексапептид-8. В 2011 году большинство пептидов получали путем синтеза, но в 2018 году доминирующим источником стало биотехнологическое получение. Исследование представляет собой обзор тенденций рынка в отношении использования пептидов в антивозрастных продуктах, и содержит полезную для разработчиков новых пептидов информацию, которая дает возможность определить потенциал для развития инноваций в этой области.

Рынок антивозрастных пептидов

Ожидалось, что в период с 2018 по 2021 год рынок средств против старения будет расти примерно на 8% совокупными темпами годового роста и к 2024 году достигнет стоимости 271,0 млрд долларов США [1]. По мере роста конкуренции среди косметических брендов на рынке антивозрастных средств, производители заявляют о новых продуктах, что они содержат самые современные инновационные компоненты, часто рекламируя новые активные ингредиенты. Глутатион был первым биологическим пептидом, полученным химически в лаборатории. Позже развитие новых синтетических методов позволило получать более длинные пептидные цепи, такие как окситоцин и инсулин. Пептиды отличаются от белков меньшей длиной цепи, но число аминокислот для отнесения к пептидам довольно произвольно. Согласно определению Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), которое отвечает за регулирование медицинских товаров, белки – это аминокислотные полимеры с определенной последовательностью и размером более 40 аминокислот.

Пептиды в косметических продуктах стали популярны благодаря своим биоактивным свойствам, поскольку они способны взаимодействовать с клетками кожи по различным механизмам, обладают высокой эффективностью при низкой дозировке и потому, что их размер позволяет достичь умеренного проникновения в верхние слои кожи. Из-за гидрофильных свойств пептидов для улучшения доставки могут потребоваться химические модификации, например, этерификация алкильными цепями. Кроме того, существуют пептиды, структура которых имитирует молекулы природного происхождения, например, матрикины, образующимися в результате фрагментации внеклеточного матрикса. Такой подход является актуальной тенденцией в косметической промышленности. Однако на практике большинство пептидов получают путем химического синтеза или биотехнологической переработки. Пептиды начали включать в состав косметических продуктов в конце 1980-ых годов, первым из них стал медный трипептид (Cu-GHK). Широкую известность эти ингредиенты в косметических продуктах приобрели только в начале 2000 года, когда был выпущен пальмитоил пентапептид-4, разработанный для уменьшения мимических морщин [2]. В настоящее время существует большой спектр пептидов, доступных в качестве косметических ингредиентов, которые можно разделить на категории в соответствии с их механизмом действия:

• Сигнальные пептиды, которые стимулируют рост клеток, производство матричных белков, таких как коллаген и эластин, а также другие функции клеточного метаболизма (например, пальмитоил тетрапептид-7, пальмитоил пентапептид-4);
•  Пептиды-переносчики (транспортные), служащие внутри клетки как транспортировочные средства для важных веществ или микроэлементов, таких как медь и магний (например, трипептид-1, GHK-Cu);
• Пептиды-ингибиторы нейромедиаторов, которые могут действовать на мимические морщины путем подавления высвобождения ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, действуя на различные молекулярные мишени (например, ацетил гексапептид-8, ацетил октапептид-3);
• Пептиды-ингибиторы ферментов, способные снижать активность ферментов, участвующих в старении кожи (например, пептиды сои, которые подавляют сериновые протеазы, включая матричные металлопротеиназы (ММП), и пептиды шелка, ингибирующие тирозиназу).

Доказательств того, что пептиды, используемые в косметике, могут вызывать какие-либо опасения в отношении безопасности нет, хотя некоторые белки связаны с кожной аллергией, включая контактный дерматит. Кроме того, гидролизаты белков, содержащие биоактивные пептиды, отнесены FDA к категории общепризнанно безопасных (GRAS). В настоящее время «Европейский глоссарий общих названий ингредиентов для использования в маркировке косметических продуктов» содержит 848 позиций со словом «пептид».

Учитывая огромное разнообразие пептидов, доступных для применения в косметических продуктах, целью рассматриваемого исследования было оценить, как изменился состав антивозрастных формул за последние годы с учетом пептидных ингредиентов. Для этого, авторы провели анализ пула антивозрастных продуктов, соответствующих исключительно транснациональным брендам. Данные были собраны для антивозрастных средств, доступных в отделах по продаже парфюмерных товаров и предметов гигиены, а также в аптеках Португалии. Антивозрастная косметика включалась в исследование, если на ее этикетке присутствовало одно из следующих ключевых слов: против морщин; антивозрастная; устранение морщин; регенерация; старение; против дряблости; укрепление. Информация об имеющаяся на этикетках продуктов была получена с веб-сайтов производителей. Сбор данных начался в 2011 году и затем был обновлен продуктами, выпущенными в 2018 году или состав которых изменен в тот же году. Авторы включили в исследование косметические средства для нанесения на лицо, шею и вокруг глаз, которые производятся более чем 40 транснациональными брендами. Следуя этим критериям, авторы отобрали 280 продуктов, по 177 и 103 в 2011-ом и 2018-ом годах соответственно. Относительное количество косметических продуктов, содержащих пептиды, и встречаемость комбинаций этих ингредиентов были оценены и выражены в процентах.

Анализ был сосредоточен на двенадцати топовых пептидах с наибольшей частотой использования среди выбранных продуктов в оба года. Общая частота использования каждого пептида определялась суммой количества продуктов, содержащих данный ингредиент в 2011 и 2018 годах, а затем они были ранжированы в порядке убывания. Пептиды распределялись по категориям в соответствии с их источниками, основанными на информации, предоставленной производителем или упомянутой в научной литературе.

Все пептиды, рассмотренные в анализе, были распределены по категориям в соответствии с механизмом действия [2, 3]. Поиск антивозрастных преимуществ каждого пептида проводился в онлайн базах данных: PubMed, Google Scholar, Scopus, Cochrane и KOSMET. Учитывая инновационный характер этих ингредиентов и отсутствие рецензируемых статей по некоторым пептидам, обнаруженным в представленных на рынке продуктах, были также проанализированы технические паспорта и брошюры производителей.

Результаты исследования антивозрастных пептидов в косметических средствах

Распространенность пептидов и их комбинации растет. В период с 2011 по 2018 год процент антивозрастных косметических средств, содержащих пептиды, увеличился с 23,5% до 25,2% (Рис. 1). Кроме того, количество продуктов, содержащих два или более пептидов, также увеличилось с 8,2% до 15,5%, что показывает рост на 88,5%.

Рисунок 1 – Распространенность продуктов, содержащих пептиды, на рынке антивозрастных средств в 2011 и 2018 годах. Процент продуктов, содержащих только один пептид (1), представлен зеленым, процент продуктов, содержащих два или более пептидов (2+), обозначен синим цветом. В 2018 году также наблюдалось большее разнообразие пептидов среди антивозрастных косметических продуктов, поскольку удалось выявить 29 различных пептидов по сравнению с 14 пептидами в 2011 году, что представляет собой более чем двукратное увеличение. В целом, использовано 37 различных пептидов.

Топовые антивозрастные пептиды

В целом, наиболее используемыми пептидами для антивозрастной косметики в течение семилетнего периода были пальмитоил тетрапептид-7, пальмитоил олигопептид, гексапептид-40 SH-олигопептид-1 из Nicotiano banthamiana и пальмитоил трипептид-1 (Рис. 2).

Рисунок 2 – Топ пептидов, входящих в состав антивозрастных средств, представленных на рынке в 2011 (зеленый) и 2018 гг (синий). В 2011 году наиболее используемыми пептидами были пальмитоил олигопептид, пальмитоил тетрапептид-7 и ацетил гексапептид-8. В 2018 году ведущие позиции заняли пальмитоил тетрапептид-7, компоненты Nicotiana benthamiana – гексапептид-40 и SH-олигопептид-1, и пальмитоил трипептид-1. Трипептид-1, дипептид-2 и экстракт Pimpinella anisium (пептиды апиацеи) использовались в 2011 году, но не применялись в продуктах, выпущенных в 2018 году.

Источники и механизмы действия пептидов

Большинство пептидов, выпущенных в 2011 году, получены путем химического синтеза (Рис. 3). И наоборот, в 2018 году пептидов, изготовленных с помощью биотехнологий, было больше, чем синтетических. Примечательно, что в оба года обнаружено значительное количество пептидов, источник которых неизвестен.

Сигнальные пептиды были самыми используемыми в оба года, за ними следуют пептиды-ингибиторы нейромедиаторов, и пептиды-переносчики (Рис. 4). В отличие от категорий сигнальных пептидов и переносчиков, использование ингибиторов нейромедиаторов, похоже, снижается. Авторам не удалось среди косметических продуктов найти пептиды, которые ингибируют ферменты.

Рисунок 3 – Источники пептидов

Рисунок 4 – Механизмы действия пептидов, обнаруженных в составе антивозрастных средств, представленных на рынке в 2011 и 2018 годах.

Информация обо всех пептидах, присутствующих в составе анализируемых антивозрастных средств, приведена в таблице 1.

Таблица 1 – Сводка биоактивных пептидов, использованных в антивозрастных средствах, представленных на рынке в 2011 и 2018 годах

^* После переименования пальмитоил олигопептид теперь известен как пальмитоил трипептид-1 в Matrixyl 3000™ и Biopeptide-CL, и пальмитоил гексапептид-12 в Biopeptide-EL.

^** Информация от поставщиков.

Список сокращений: TGF: трансформирующий фактор роста; участок RGD: сайт аргинина, глицина и аспартата; трипептид КМК: Лизин-метионин-лизиновый трипептид; EGF: эпидермальный фактор роста; GM-CSF: рекомбинантный человеческий гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор; VEGF: сосудистый эндотелиальный фактор роста; HGH: гормон роста человека; IGF-1: инсулиноподобный фактор роста 1; TRX: тиоредоксин; TIMP-2: тканевый ингибитор металлопротеиназы 2; PER-1: регулятор циркадного ритма 1; SNAP-25: Ассоциированный с синаптосомой белок; ACE: Ангиотензин-превращающий фермент.

Тренды применения антивозрастных пептидов

В данном исследовании изучались трендовые пептиды, используемые косметической промышленностью в антивозрастных составах, доступных на португальском рынке, на котором в основном доминируют транснациональные бренды. С 2011 по 2018 год использование пептидов в антивозрастных средствах немного увеличилось, достигнув одной четвертой от общего числа препаратов, представленных на рынке (Рис. 1). Однако разнообразие пептидов в таких продуктах увеличилось почти вдвое, что отражает растущую важность этих ингредиентов за анализируемый период. Количество комбинаций пептидов также подчинено этой тенденции. Это должно быть связано с использованием готовых пептидных смесей от поставщиков ингредиентов, которые часто содержат более одного пептида. В «Европейском глоссарии общих названий ингредиентов для использования в маркировке косметической продукции» имеется 848 позиций со словом «пептид», но в рассматриваемой работе выявлено только 37 соединений, что соответствует 4,4%. Последнее может быть связано с тем, что данное исследование ограничено только рынком антивозрастных средств и/или отражает неактуальность для производителей косметики многих коммерчески доступных пептидов.

В 2011 году «пальмитоил олигопептид» был самым используемым пептидом в косметических продуктах, но этот ингредиент практически не встречается в средствах, выпущенных в 2018 году. Возможно, это связано с устранением термина «пальмитоил олигопептид» в 2013 году, поскольку с момента разработки в 1994 году он использовался для обозначения двух разных молекул. Чтобы избежать недоразумений, эти соединения были переименованы в пальмитоил трипептид-1 (Pal-GHK) и пальмитоил гексапептид-12 (Pal-KTTKS). Учитывая это, авторы обнаружили, что вторым наиболее используемым пептидом в 2018 году стал пальмитоил трипептид-1, что свидетельствует о том, что этот ингредиент по-прежнему используется производителями косметики. Любопытно, что «пальмитоил олигопептид» все-таки был найден в составе одного продукта, выпущенного в 2018 году.

Оба упомянутых матрикин-миметических пептида действуют, стимулируя активность фибробластов, тем самым увеличивая синтез матричных белков и гликозаминогликанов в дерме. Пальмитоил трипептид-1 показал способность стимулировать выработку коллагена в культуре фибробластов человека и предотвращать его деградацию после воздействия ультрафиолетового света [28]. Более того, пальмитоил трипептид-1 в концентрации 4 ppm (0,0004%) протестирован в клиническом исследовании с участием 23 здоровых женщин-добровольцев, где способствовал небольшому, но статистически значимому увеличению толщины кожи – примерно на 4%. Пальмитоил гексапептид-12 – фрагмент эластина, используемый для стимуляции синтеза коллагена и эластина, а также фибронектина и гликозаминогликанов. В ходе двойного слепого исследования группа из 10 женщин-добровольцев в течение одного месяца два раза в день наносила эмульсию, содержащую 4% пальмитоил гексапептида-12 или плацебо. Применение испытуемого продукта повысило эластичность и упругость кожи. Однако поставщик не предоставил методологию исследования и не сообщил, имели ли эти улучшения статистическую значимость [5].

Вторым по встречаемости в косметических средствах пептидом в 2011 году был пальмитоил тетрапептид-7, но в 2018 году этот пептид достиг первого места. Пальмитоил тетрапептид-7 представляет собой фрагмент иммуноглобулина G. Данный пептид снижает секрецию IL-6 и уменьшает воспаление после УФ-облучения. Примечательно, что пальмитоил тетрапептид-7 и пальмитоил трипептид-1 часто используются совместно в комбинированном ингредиенте Matrixyl™ 3000, что объясняет высокий процент его применения в 2018 году.

Сравнивая 2011 и 2018 годы, исследователи обнаружили, что использование ацетил гексапептида-8 (Argireline, также известного как ацетил гексапептид-3) начинает снижаться, так как пептид не был обнаружен в новых продуктах, выпущенных в 2018 году. Примечательно, что ацетил тетрапептид-5 в 2018 году используется чаще по сравнению с 2011 годом. Хотя оба пептида действуют путем ингибирования нейромедиаторов, маловероятно, что это обуславливает прямую замену, поскольку ацетил гексапептид-8 используется для уменьшения морщин, а ацетил тетрапептид-5 направлен на минимизацию появления темных кругов и мешков под глазами. Известно несколько клинических исследований с участием ацетил гексапептида-8. Эффективность этого пептида против морщин была проверена в плацебо-контролируемом клиническом исследовании, где эмульсия «масло в воде», содержащая 10% ацетил гексапептида-8, наносилась дважды в день на латеральную преорбитальную область десяти здоровых женщин-добровольцев. Силиконовые слепки лиц были получены через 0, 15 и 30 дней и проанализированы с помощью конфокальной лазерной сканирующей микроскопии. Анализ показал, что испытуемый препарат уменьшил глубину кожных морщин на 30%, в то время как плацебо обеспечило снижение лишь на 10% [14]. Позже, в плацебо-контролируемом клиническом исследовании изучался возможный синергизм между ацетил гексапептидом-8 и цитруллин трипептидом-10 в исследовании с участием 24 женщин. Применение 10% ацетил гексапептида-8 дважды в день в течение 60 дней способствовало значительному снижению трансэпидермальной потери воды [29]. В отличие от ацетил гексапептида-8, клинических исследований, подтверждающих применение ацетил тетрапептида-5, не обнаружено.

Несмотря на то, что молекулы циклотетрапептида-24 аминоциклогексанкарбоксилата, цетилового эфира ацетилдипептида-1, трипептида-1 и дипептида-2 входят в топ-12 антивозрастных пептидов, в литературе не найдено клинических исследований, подтверждающих их использование. Что касается цетилового эфира ацетилдипептида-1, нет каких-либо доказательств его применения в качестве антивозрастного ингредиента. Однако пептид может быть полезен для уменьшения раздражения кожи, поскольку он показал успокаивающее действие на жжение и ожог, вызванные кремом с капсаицином, компонентом перца чили [17].

Примечательно, что в 2018 году в продуктах появились SH-полипептиды, которые представляют собой одноцепочечные синтетические пептиды, полученные биотехнологическим путем в живых клетках, например, листьев растения табака (Nicotiana benthamiana). Эти пептиды имитируют человеческие факторы роста и цитокины, тем самым стимулируя клеточный рост, пролиферацию и дифференциацию после их распознавания рецепторами кератиноцитов. В данном исследовании все SH-полипептиды, обнаруженные в коммерческих средствах, были получены из Nicotiana benthamiana, и только лишь один косметический бренд использовал эту технологию. Результаты также подтверждают, что с 2011 по 2018 год биотехнологии приобрели еще большее значение по сравнению с химическим синтезом, став доминирующим источником пептидов для косметической промышленности. Однако сделать окончательный вывод не представляется возможным, поскольку существует значительное количество пептидов, процесс получения которых не раскрывается производителями и поставщиками.

Что касается механизмов действия пептидов, было обнаружено, что в оба рассмотренных года наиболее распространенными оказались сигнальные пептиды, за которыми следовали пептиды, ингибирующие нейромедиаторы, и пептиды-переносчики. Более частое использование сигнальных пептидов может быть связано с тем, что эти ингредиенты имеют больше научных доказательств, подтверждающих их эффективность. В отличие от других категорий, использование пептидов, ингибирующих нейромедиаторы, снизилось на 42,2%. Пептиды-ингибиторы ферментов, по-видимому, не имеют большого значения на рынке. Известно не так много исследований, подтверждающих эффективность этих соединений, что может объяснять такой результат.

Анализируя таблицу 1, можно заметить, что большинство пептидов направлены на молекулярные мишени, расположенные в дерме кожи. Среди многочисленных биомолекулярных «источников вдохновения» для косметических пептидов выделяются факторы роста и компоненты внеклеточного матрикса дермы.

Помимо рыночных тенденций, выбор активных ингредиентов для создания косметических продуктов должен также основываться на их эффективности. Большинство имеющихся клинических исследований были проведены поставщиками ингредиентов для обоснования заявленной эффективности. Такие результаты обычно не публикуются в рецензируемых изданиях. Более того, методология, использованная для проведения этих исследований, часто не разглашается. Эта практика может быть обусловлена коммерческими причинами и конкуренцией. Следовательно, научные данные, подтверждающие эффективность пептидов, в литературе и технической документации, доступной от производителей, скудны. Кроме того, как в коммерческих, так и в научных источниках отсутствуют клинические исследования, сравнивающие эффективность пептидов со схожим механизмом действия. Более того, для многих ингредиентов исследований, подтверждающих их эффективность, нет вообще.

Заключение

Пептиды, применяемые в косметической области, – это относительно новые ингредиенты, чьи химические и биологические свойства побуждают отрасль постоянно разрабатывать инновационные соединения. В рассмотренном исследовании раскрыты данные о пептидах, включенных в антивозрастные косметические продукты с 2011 по 2018 год. Авторами была отмечена тенденция к увеличению использования пептидов. Доля антивозрастных средств с пептидами достигает 25% от исследованного рынка. Разнообразие применяемых пептидов и количество продуктов, содержащих комбинации пептидов, увеличилось почти вдвое. Учитывая механизм действия, наиболее используемыми ингредиентами являются сигнальные пептиды, за которыми следуют пептиды, ингибирующие нейромедиаторы, и транспортные пептиды.

Кроме того, в научной литературе отсутствуют рандомизированные клинические исследования, а также систематические обзоры, обобщающие результаты существующих испытаний и подтверждающие антивозрастную эффективность большинства коммерчески доступных пептидов. Нехватка независимых и рецензируемых доказательств эффективности пептидов в косметических продуктах требует внимания со стороны промышленности и научного сообщества. Это может оказаться препятствием для специалистов по разработке рецептур и созданию эффективных антивозрастных продуктов, а также для ученых, занимающихся созданием новых пептидов.

В данном исследовании изучены тенденции, связанные с использованием пептидов на рынке косметических продуктов, представленных в основном транснациональными брендами. Рост рынка антивозрастной косметики, инновационный потенциал этой области и развитие биотехнологий могут представлять широкие возможности для разработки новых и более эффективных пептидов.

Ограничением рассмотренного исследования является его проведение для португальского косметического рынка, где доминируют транснациональные косметические бренды. Это может привести к расхождениям при сравнении с рынками в других странах. Данный анализ был сосредоточен исключительно на пептидах с антивозрастной активностью, поэтому пептиды с другими эффектами не были включены в анализ. Многие ингредиенты, встречающиеся в косметических продуктах, представленных на рынке, не имеют научных подтверждений их эффективности. Поэтому часть информации, использованной авторами данного исследования, собрана из патентов и технических документов, полученных от поставщиков.

Материал подготовлен на основе обзора Ferreira, M.S., Magalhães, M.C., Sousa—Lobo, J.M., Almeida, I.F., Trending Anti—Aging Peptides. Cosmetics, 2020. 7(4). DOI: 10.3390/cosmetics7040091.

1.         Grabenhofer, R. Expert Opinions: Approaches to Anti-Aging. 2019; Available from: https://www.cosmeticsandtoiletries.com/formulating/category/antiaging/Expert-Opinions—Approaches-to-Anti-aging_566578361.html.

2.         Schagen, S., Topical Peptide Treatments with Effective Anti-Aging Results. Cosmetics, 2017. 4(2). DOI: 10.3390/cosmetics4020016.

3.         Zhang, L., Falla, T.J., Cosmeceuticals and peptides. Clinics in Dermatology, 2009. 27(5): p. 485-494. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clindermatol.2009.05.013.

4.         Gorouhi, F., Maibach, H.I., Role of topical peptides in preventing or treating aged skin. International journal of Cosmetic Science, 2009. 31(5): p. 327-345. DOI: 10.1111/j.1468-2494.2009.00490.x.

5.         Sederma. Biopeptide EL™. Available from: http://www.webareal.com.ua/fotky27371/BIOPEPTIDE_EL_.pdf.

6.         CN 109748948 B, 2013.

7.         Merck. Anti-Aging Takes Precision and Material Designed to Do the Job: RonaCare® Cyclopeptide-5. Available from: https://www.ulprospector.com/documents/1192165.pdf?bs=824&b=114297&st=20&r=eu&ind=personalcare.

8.         CNA Biotech. Collagen.; Available from: http://www.kotra.or.kr/downdocu/nagoya_Chungbuk-catalogue_CNA%20Biotech.pdf.

9.         Sederma. Haloxyl.; Available from: https://www.ulprospector.com/documents/1311484.pdf?bs=1240&b=420567&st=1&sl=84105073&crit=a2V5d29yZDpbSEFMT1hZTF0%3d&k=HALOXYL&r=na&ind=personalcare.

10.       Sederma. Matrixyl®synthe’6. Available from: https://www.ulprospector.com/documents/1114041.pdf?bs=1240&b=186959&st=20&r=na&ind=personalcare.

11.       Robinson, L.R., Fitzgerald, N.C., Doughty, D.G., Dawes, N.C., Berge, C.A., Bissett, D.L., Topical palmitoyl pentapeptide provides improvement in photoaged human facial skin1. International Journal of Cosmetic Science, 2005. 27(3): p. 155-160. DOI: 10.1111/j.1467-2494.2005.00261.x.

12.       BASF. Syniorage High Definition Skin Effect. Available from: https://biakhim.com.ua/index.php?option=com_k2&Itemid=1173&id=662_f286fb32bd9103090bb20c98ea92c838&lang=ru&task=download&view=item.

13.       Ashland. Peptide Q10™ Biofunctional Reinventing Coenzyme Q10: The Biological Approach. Available from: https://www.ulprospector.com/documents/1197981.pdf?bs=4989&b=212227&st=20&r=eu&ind=personalcare.

14.       Lipotrue. Epitensive Intense Antiaging Plant-EGF. Available from: https://www.ulprospector.com/documents/1585037.pdf?bs=34060&b=749009&st=20&r=eu&ind=personalcare.

15.       Lipotrue. Reneseed the Seed of Youth. Available from: https://www.ulprospector.com/documents/1597671.pdf?bs=34060&b=1383039&st=20&r=eu&ind=personalcare.

16.       Plantaderma. MULTIEFFECT 3R: REGENERACIÓN ANTIEDAD. Available from: http://plantaderma.es/es/page.cfm?id=13&title=multieffect-3r:-regeneracion-antiedad.

17.       NEXGEN. NEX-VEGF121 Synthetic Human Vascular Endothelial Cell Growth Factor. Available from: http://www.nexgenbiotech.com/chi/bbs/board.php?bo_table=eng_sub0304&wr_id=16&ckattempt=1.

18.       Plantaderma. MULTIEFFECT R+D: REGENERACIÓN ANTIEDAD. Available from: http://plantaderma.es/es/page.cfm?id=13&title=multieffect-3+d:-regeneracion-antiedad.

19.       Lipotrue. Pureoxin More Than an Illuminating Plant-trx1. Available from: https://www.ulprospector.com/documents/1585042.pdf?bs=34060&b=749013&st=20&r=eu&ind=personalcare.

20.       US 8193155 B2, 2012.

21.       Tadini, K.A., Mercurio, D.G., Campos, P.M.B.G.M., Acetyl hexapeptide-3 in a cosmetic formulation acts on skin mechanical properties-clinical study. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2015. 51: p. 901-909.

22.       Spec Chem Industry Inc. SpecKareTM EyeS100 Solves Eye Bag Problems. Available from: https://www.ulprospector.com/documents/1579940.pdf?bs=5736&b=738480&st=20&r=eu&ind=personalcare.

23.       Lipotec. Snap-8 Peptide An Octapeptide to Express Yourself at Ease. Available from: https://www.ulprospector.com/documents/992616.pdf?bs=2670&b=81055&st=20&r=na&ind=personalcare.

24.       Lipotec. Preventhelia.; Available from: https://www.ulprospector.com/documents/985216.pdf?bs=2316&b=89430&st=20&r=eu&ind=personalcare.

25.       Fernández-Botello, A., Viladot, J.L., Abellà, J., Colominas, S., Delgado, R., Chelating properties of tripeptide-9 citrulline. Afinidad, 2012. 69(560): p. 245-250.

26.       Eucerin. Signs of aging. Sagging skin and a loss of volume. Available from: https://www.en.eucerin-me.com/skin-concerns/ageing-skin/loss-of-volume.

27.       Ashland. Chondricare™ IS biofunctional.; Available from: https://www.ashland.com/industries/personal-and-home-care/skin-and-sun-care/chondricare-is-biofunctional.

28.       Lintner, K., Peschard, O., Biologically active peptides: from a laboratory bench curiosity to a functional skin care product. International Journal of Cosmetic Science, 2000. 22(3): p. 207-218. DOI: 10.1046/j.1467-2494.2000.00010.x.

29.       Raikou, V., Varvaresou, A., Panderi, I., Papageorgiou, E., The efficacy study of the combination of tripeptide-10-citrulline and acetyl hexapeptide-3. A prospective, randomized controlled study. Journal of Cosmetic Dermatology, 2017. 16(2): p. 271-278. DOI: https://doi.org/10.1111/jocd.12314.