Аллокин альфа (аллоферон) — перспективный российский противовирусный препарат для лечения хронических инфекционных заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека, герпеса, гепатитов С и B, а также рожистого воспаления. Клинические испытания показали перспективность аллоферона в терапии рака ротоглотки у пациентов с ВПЧ. В экспериментах in vivo и in vitro выявлен потенциал применения аллоферон для подавления воспалительных процессов в легких и УФ-поврежденной коже, а также для лечения гриппа. 

Общая характеристика

Аллокин альфа (Аллоферон, Alloferon, Allokin-alfa, alloferon 1, His-Gly-Val-Ser-Gly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val-His-Gly, HGVSGHGQHGVHG: CAS 347884-61-1) — иммуномодулирующий пептид природного происхождения, обнаруженный в крови и лимфатических узлах мух-журчалок (Calliphora vicina), зараженных бактериями [1, 2]. В его структуру, являющуюся линейной, входят 13 аминокислот: HGVSGHGQHGVHG [2-4]. Недавние исследования показали его участие в контроле острых воспалительных реакций в эпителиальных клетках кожи и роговицы, а также хронических воспалительных реакций при ревматоидном артрите и астме [5]. Его противовирусные функции также регулируют инфицирование и рецидивирование вируса простого герпеса [1, 6]. Проявление противовирусной и противоопухолевой эффективности, по-видимому, происходит за счет выработки интерферона и повышения активности NK-клеток человека — крупных лимфоцитов, являющихся частью иммунной системы [7]. Аллоферон относится к группе соединений, «запрещающих выключение цитокинов». Он способен стимулировать детекцию и лизис поврежденных клеток цитотоксическими лимфоцитами локально в присутствии антигена природных клеток-киллеров и EK/T-лимфоцитов. Кроме того, препарат способствует восстановлению работы Т-клеточного иммунитета. Это соединение считается первым представителем уникальной группы противовирусных препаратов, за которой стоит эволюционно обусловленное свойство иммунных олигопептидов насекомых — аллоферонов — запрещать отключение цитокинов.

В России проведены клинические исследования противовирусного действия аллоферона в отношении вируса гепатита С и вируса гриппа [8, 9]. В первой научной работе, опубликованной в 2002 г., сообщалось, что выработка интерферона увеличивалась как при подкожном, так и при интраназальном введении аллоферона, причем интраназальное введение аллоферона было более эффективным, чем подкожное [8].

В настоящее время Аллокин альфа в России выпускается также под названием Аллоферон. Препарат внесен в 2008 г. в Государственный реестр лекарственных средств под номером Р N002830/02. Среди множества противовирусных соединений, используемых в современной медицине, аллоферон широко исследуется как российскими, так и зарубежными учеными.

История разработки и механизм действия

Аллоферон создан международной научной группой под руководством российского ученого д.б.н. Черныша С. И. в процессе изучения пептидов насекомых, которые составляют около 55% всех живых существ и примерно 85% животных. Насекомые населяют все наземные и пресноводные ниши во всех климатических условиях — от полярных льдов до пустынь. Это говорит об огромной приспосабливаемости, живучести и устойчивости насекомых к болезням. Вездесущность насекомых в любых экологических системах, от водных путей до экстремально септических сред, стимулирует ученых к поиску новых терапевтических агентов в этом классе членистоногих. Насекомые способны быстро уничтожать микробные инфекции, вырабатывая различные иммуноиндуцированные молекулы, включая антибактериальные и противогрибковые пептиды или полипептиды. Среди уже охарактеризованных в насекомых биологически активных соединений, антимикробные пептиды привлекают особое внимание ученых потенциальным использованием в качестве лекарств.

Рисунок 1 — Первичная структура аллоферонов 1 и 2

Пептиды, названные аллоферонами, были выделены из пораженных бактериями личинок мухи-журчалки Calliphora vicina [8] (Рис. 1). Этот вид, наряду с другими т.н. «хирургическими личинками», имеет давнюю историю использования в медицине для заживления ран и язв. Очистка ран при помощи личинок от омертвевшей плоти и выделяющейся жидкости для заживления и обеззараживания упоминается с библейских времен. Известно, что после экспериментального заражения бактериями муха Calliphora продуцирует ряд мощных антимикробных веществ, первичные структуры которых сходны с описанными для других животных: дефенсин, диптерицины, цекропины и обогащенные пролином пептиды. В предварительных экспериментах отмечалось, что сырая гемолимфа Calliphora содержит фактор, способный стимулировать при введении мышам противовирусную, а также противоопухолевую работу иммунной системы [8]. Такое действие может отражать заметное повышение активности естественных клеток-киллеров (NK), лимфоцитов селезенки. NK-клетки являются ключевыми элементами противовирусного и противоопухолевого врожденного иммунитета, общими для позвоночных и некоторых беспозвоночных животных.

Ученые предположили, что гемолимфа Calliphora может содержать цитокиноподобные соединения, перекрестно реагирующий с NK-клетками, которые могут защищать инфицированных вирусами мух. Для проверки этой гипотезы авторы подвергли кислый экстракт гемолимфы мухи-журчалки очистке методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и использовали цитотоксичность лимфоцитов селезенки мыши для контроля биологической активности. После тщательной очистки были выделены два пептида длиной 13 и 12 аминокислотных остатка и идентифицированы их аминокислотные последовательности HGVSGHGQHGVHG и GVSGHGQHGVHG, соответственно (Рис. 1). Хотя эти пептиды не имеют четкой гомологии с известными модификаторами иммунного ответа, поиск по белковым базам данных позволил установить некоторое структурное сходство с белками, содержащими аминокислотные участки, аналогичные аллоферону.

Путем твердофазного синтеза исследователи синтезировали самый крупный пептид, состоящий из 13 аминокислотных остатков, названный аллофероном 1, который подвергли ряду испытаний на биологическую активность. Синтетический аллоферон 1 проявил очевидную потенцию в стимуляции активности NK-клеток и выработки интерферона-γ в животных и человеческих моделях in vitro, а также усиливать противовирусный и/или противоопухолевый ответ у мышей. В совокупности эти результаты показали, что данный пептид, обладающий иммуномодулирующими свойствами, может обладать терапевтическим потенциалом. Позже это подтвердилось в клинических испытаниях и привело к регистрации лекарственного препарата.

Аллокины были запатентованы компанией Энтофарм Ко., Лтд. в 20011-м году [10] по общей структуре Маркуша X₁-His-Gly-X₂-His-Gly-Val-X₃, включая их различные приемлемые дериваты: эфиры, амиды и соли.

Клинические испытания

Хроническое инфицирование вирусом папилломы человека

В РФ каждый год медики фиксируют порядка 12 тыс. новых случаев рака шейки матки. Основной причиной его возникновения выступает заражение вирусами папилломы человека (ВПЧ). ВПЧ способен долго сохраняться в организме и плохо поддается лечению, поскольку данный вирус умеет блокировать механизмы врожденного и приобретенного иммунитета человека. В тканях шейки матки ВПЧ вызывает дисплазию клеток шейки матки, которая в течение 10–15 лет, в зависимости наличия сопутствующих заболеваний, может перейти в рак шейки матки. При предраковом состоянии шейки матки и хронической ВПЧ наблюдается подавление иммунной системы, что мешает борьбе организма с вирусом. Поэтому для предотвращения онкогенеза важна профилактика, заключающаяся в своевременном и успешном лечении папилломавирусной инфекции.

В статье от 2011 г. [11] оценили эффективность противовирусной терапии с аллофероном женщин с хронической инфекцией ВПЧ, изучив работу иммунной системы пациенток с предраком шейки матки и хронической инфекцией ВПЧ по состоянию регуляторных лимфоцитов, уровню экспрессии гена трансформирующего фактора роста-J31 (TGF-J31) и транскрипционного фактора FOXP3. В контрольную группу вошли здоровые женщины. Пациентки с ВПЧ получали внутривенно противовирусное, иммуномодулирующее средство панавир по 5 мл с концентрацией 0,004% по рекомендуемой схеме и три инъекции по 1 мг аллоферона через день, подкожно. Маркеры иммунного ответа оценивали с помощью ПЦР спустя три месяца, полгода и год от начала испытания. Одна группа, 99 человек, получала аллоферон, другая (59 чел.) — панавир. В результате клиническая эффективность терапии ВПЧ с помощью аллоферона и панавира составила 91,9% и 84,7%, соответственно. Введение аллоферона больным ВПЧ ведет к снижению экспрессии генов TGF-J31 и FOXP3. Таким образом аллоферон стимулирует иммунный противовирусный ответ при папилломавирусных заболеваниях шейки матки и может предотвратить рецидивированное заболевания [11].

ВПЧ (типы 6 и 11) является частой причиной остроконечных кондилом, которые также провоцируют неоплазию, особенно среди ВИЧ-инфицированных пациентов. Кроме того, эти типы ВПЧ ответственны за паппиломатозные поражения гортани, полости рта, носа и конъюнктивы.

Авторы работы [12] обследовали и подвергли лечению 30 пациенток (средний возраст 26,2±1,3 года) с генитальными остроконечными кондиломами. Женщины получили шесть подкожных инъекций аллоферона по 1 мг через день. Уровень патологических элементов до начала терапии составлял 15–58. В процессе лечения аллофероном уже после первой дозы у 12 пациенток ослабевал зуд в области высыпаний, у девяти — после второй и у пяти — после третьей; т.е. данный симптом улучшился у всех испытуемых. Через 5–6 дней у 19 женщин стало меньше кондилом у 19 больных, при этому крупные наросты уменьшались, а мелкие исчезали вовсе. Спустя месяц от начала терапии у 19 испытуемых наблюдалось полное устранение остроконечных кондилом, а у десяти — их значительное уменьшение. В 96,6% случаев произошла клиническая ремиссия заболевания. При этом не наблюдались нежелательные побочных явления или аллергические реакции на препарат. Таким образом, аллоферон показал высокую эффективность против ВПЧ, вызывающего остроконечные кондиломы, и улучшил самочувствие пациенток. Все испытуемые дали положительные отзывы на полученную терапию.

Хронические гепатиты С и B

Хронические гепатиты B и С занимают ведущие места среди инфекционных болезней. По данным ВОЗ, в мире хроническим гепатитом С страдают ~58 млн человек. Хронический гепатит имеют 296 млн человек. Ежегодно этими типами гепатита заражаются по 1,5 млн человек. У людей с гепатитом B или С часто из-за иммунного дисбаланса возникает стойкая лейкопения и нейтропения со снижением количества нейтрофилов и лимфоцитов.

При терапии вирусных гепатитов применяют противовирусную терапию с интерферонами-α в сочетании с другими препаратами, например, рибавирином, что считается «золотым стандартом» лечения. Однако их применение вызывает такой серьезный побочный эффект, как углубление тяжести лейкопении.

Российские исследователи изучили влияние аллоферона на пациентов с хроническим гепатитом С, проходящих комбинированную противовирусную терапию пегилированным интерфероном-α-2а и рибавирином [13]. Группе из 65 человек (52 мужчины), 18–36 лет с гепатитом С и лейкопенией после 12 недель комбинированной терапии назначили 18 доз аллоферона по 1 мг трижды в неделю подкожно тремя последовательными курсами по шесть введений. Каждый курс длился две недели с перерывом в одну неделю. В результате у 75% пациентов после использования аллоферона при стандартной комбинированной терапии наблюдалось устранение интерферон-индуцированной лейкопении. Это обеспечивает возможность прохождения всего курса терапии хронического гепатита С без снижения дозы интерферона у большинства пациентов.

В 2014 г. авторы работы [14] рассмотрели действие аллоферона в качестве стимулятора лейкопоэза у пациентов, страдающих хроническими гепатитами В и С и интерферон-индуцированной лейкопенией. Всего в исследовании участвовали 76 человек, средний возраст 29,4 лет, из которых 29 имели гепатит В (включая пять пациентов с присутствием вируса гепатита D), 40 — гепатит С и 7 — одновременно В и С. Всех участников разделили на четыре подгруппы. Подгруппу 1 лечили от гепатита согласно международному «золотому стандарту»: рекомбинантный интерферон-α-2а по 3 млн ед. подкожно трижды в неделю или пегилированный интерфероном-α-2а по 180 μг (интерферон-α-2b — 1,5 μг/кг) подкожно раз в неделю в сочетании с пероральными аналогами нуклеозидов по 800–1200 мг/сутки, 0,5–1 год. Это лечение сопровождалось курсом из девяти подкожных инъекций аллоферона в дозировке 1 мг, которые вводили через день на протяжении трех недель. Авторы отметили хорошую переносимость аллоферона. Подгруппа 2 получала гепатопротекторы и поливитамины плюс аналогичную терапию аллофероном. В подгруппе 3 проводилось противовирусное лечение по «золотому стандарту» с интерфероном и аналогами нуклеозидов. Подгруппе 4 назначили только базовую терапию. У 70,3% пациентов всех групп в начале эксперимента наблюдалась лейкопения с Le <4,3×10⁹/л при норме 4,3–10,8×10⁹/л. По завершению трехнедельного курса инъекций аллоферона при повторном анализе у пациентов с хроническим гепатитом В из первой подгруппы наблюдалось значительное повышение уровня Le с 2,3×10⁹/л до 3,1×10⁹/л. Концентрация сегментоядерных нейтрофилов повышалась с 0,35 до 0,42. Больные сообщали об общем улучшении самочувствия и повышении работоспособности. У пациентов из второй подгруппы показатель Le увеличился с 3,3×10⁹/л до 4,2×10⁹/л, а сегментоядерные нейтрофилы — с 0,36 до 0,47. Также отмечалось улучшение самочувствия. Напротив, в третьей подгруппе течение лейкопении и нейтропении ухудшилось при сохранении относительно удовлетворительного самочувствия. В четвертой подгруппе значительных изменений не наблюдалось. Таким образом, применение аллоферона способствует стимуляции лейкопоэза у больных хроническими гепатитами В и С и облегает лейкопению.

Герпетические инфекции

По различным оценкам, вирусами герпеса разных типов инфицировано от 50% до 80% населения во всем мире. Статистика ВОЗ говорит о том, что по распространенности вирусы герпеса уступают только гриппу. Авторы работы [15], опубликованной в 2014 г., рассмотрели вопросы комплексной терапии герпетических инфекций и роль аллоферона в терапии простого и опоясывающего герпеса. Для наблюдений использовались пациенты, поступавшие в стационарное отделение и затем наблюдались еще три месяца после выписки. Для сравнения были взяты 15 больных, получавших монотерапию ацикловиром и 12 человек, которым в дополнение к основному лечению назначали аллоферон по 1 мг трижды в неделю.

При использовании аллоферона в терапии пациентов с Herpes zoster офтальмогерпес не развивается вообще, у 30% наблюдалось уменьшение имевшегося поражения глаз. Рецидивов Herpes zoster не наблюдалось спустя три месяца. В то же время на 50% возрастало количество лимфоцитов в крови, что указывает на усиление иммунного ответа организма на герпетическую инфекцию. Время нахождения в стационаре сокращалось на два дня относительно группы, не получавшей аллоферон. При этом количество дней, сопровождавшихся болью, уменьшилось почти в два раза, а частота развития осложнений составила 35% против 86% в контрольной группе.

Проведено исследование по влиянию аллоферона на терапию пациентов, зараженных вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ) и вируса герпеса 6-го типа, которые ответственны за развитие синдрома хронической усталости [16]. Кроме того, вирус Эпштейна–Барр может служить причиной рецидивирующего инфекционного мононуклеоза. Так как аллоферон стимулирует активность NK-клеток и выработку интерферона, он может применяться как для этиотропной, так и патогенетической терапии. В эксперименте участвовали 53 больных, средний возраст 34,5 года, с синдромом хронической усталости на фоне герпетической инфекции. Пациентов распределили на три группы: хроническая ВЭБ-инфекция — 26 человек; ВЭБ+ВГЧ-6 — 18 пациентов; 9 человек — ВГЧ-6. Для лечения больных использовался аллоферон, вводимый за девять подкожных инъекций по 1 мг через день. Спустя 2–3 месяца методом ИФА определяли уровни антител к указанным вирусам и с помощью ПЦР — концентрацию их ДНК. У всех участников, поучавших аллоферон, наблюдалась положительная динамика, включавшая нормализацию температуры и субъективное улучшение самочувствия. У 57,7% пациентов в первой группе ПЦР-тест показал отсутствие ДНК ВЭБ, во второй — у 44,4% ВЭБ и у 5,6% — ВГЧ-6. В крови пациентов третьей группы присутствовало ДНК вируса.

В недавней работе 2019го года тех же авторов [16] лечению в течение двух месяцев подвергли 59 больных с ВЭБ, из них 45 женщины, средний возраст 32,5 года. Одна группа из 26 пациентов получала терапию аллоферон по описанной выше схеме, тогда как другой группе назначили перорально валтрекс по 500 мг дважды в сутки. После завершения терапии в первой группе ПЦР-тест на ДНК ВЭБ был отрицательным у 59,7% человек. В группе приема валтрекса — только у 27,3%. Таким образом, аллоферон показал эффективность против хронической герпетической инфекцией

Важно отметить, что смертность детей, обусловленная генерализованными внутриутробными инфекциями, составляет порядка 18–20%. Среди детей, оставшихся в живых, у >50% с врожденными пороками развития выявляется реактивация цитомегаловирусной, герпетической 1 и 2 типов, парвовирусной инфекций В19 и токсоплазмоза. Наиболее опасным является инфицирование плода в первом триместре беременности, в период эмбрио- и плацентогенеза, когда происходит дифференцировка и начинается формирование органов и систем плода. Высокий процент летальности новорожденных подтверждает необходимость своевременной диагностики и лечения перинатальных инфекций. Исследователи изучили в 2018-м году профилактику реактивации герпесвирусных инфекций перед планируемой беременностью [17]. Под наблюдением находились 42 женщины, со средним возрастом 22,3 года и планировавшие повторную беременность, с маркерами реактивации хронических герпетических инфекций. Для профилактики реактивации герпесвирусных инфекций перед планируемой последующей беременностью 20 женщинам (основная группа) рекомендовали отложить дату зачатия на 2–3 месяца и на фоне базисной терапии (ежедневный прием валацикловира по 0,5 г внутрь дважды в день в течение 7–10 суток) дополнительно назначали шесть подкожных инъекций аллоферона по 1 мг через день. Контрольная группа из 22 женщин получала только базовое лечение. В отличие от второй группы, комбинация валацикловира с аллофероном предотвратила реактивацию цитомегаловирусной инфекции и вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов.

Рожа

Известно, что рожа — это заболевание, которое часто дает рецидивы с временной потерей трудоспособности. Лимфостаз, который формируется при рецидивах рожистого воспаления, может вызывать косметические дефекты и даже инвалидизацию. Повреждения на коже вследствие рожистого воспаления в сочетании с лимфостазом и местным нарушением кровообращения могут быть воротами для проникновения гнойной флоры, дальнейшего развития местных абсцессов, флегмон или сепсиса. Поэтому особое значение приобретает не только своевременное распознавание этого заболевания, но и адекватное современное лечение, помогающее избавить больного от осложнений и рецидивов.

Медиками при обследовании 38 больных рожей в середине 2010-х гг. было установлено, что это заболевание сопровождается развитием вторичного иммунодефицита по относительному гиперсупрессорному типу [15, 18]. В исследование было включено 38 больных (из них 15 мужчин) в возрасте 44–63 года с эритематозной формой рожи средней степени тяжести. Первую группу составили 18 человек, которые на фоне традиционного лечения дополнительно получали шесть подкожных инъекций аллоферона в дозе 1 мг через один день. Во вторую, контрольную, группу вошло 20 пациентов, которым проводили только обычную этиотропную (бета-лактамные препараты в среднетерапевтических дозах) и патогенетическую терапию (дезинтоксикационные средства, дезагреганты, нестероидные противовоспалительные, антигистаминные и витаминные препараты). У большинства из перовой (61,1%) и контрольной групп (65,0%) рожа была первичной. У 1/3 пациентов сравниваемых групп заболевание было рецидивирующим. Реже всего отмечали повторные случаи заболевания (5,6 и 5,0 % соответственно). В период ранней реконвалесценции (12–14-е сутки болезни) у представителей первой группы нормализовались значения всех исследуемых показателей клеточного и гуморального иммунитета. Однако у реконвалесцентов второй группы, получавших только традиционное лечение, содержание нулевых лимфоцитов удерживалось на уровне 36,1%, существенно превышая норму (20,4±1,6%). Уровень Т-супрессоров у представителей контрольной группы также оставался существенно повышенным даже на 10–14-е сутки болезни — 18,7%.

На фоне комбинированной терапии с использованием аллоферона исследовтели установили более значительную коррекцию уровней цитокинов по сравнению с традиционным лечением. Так, количество провоспалительного цитокина IL-8 статистически существенно снизилось, практически достигнув нормальных значений: с 43,5±10,5 пг/мл до 20,3±4,95 пг/мл, а противовоспалительного IL-10 возросло с 0,027±0,011 пг/мл до 0,103±0,029 пг/мл. У пациентов, получавших только традиционное лечение, содержание исследуемых цитокинов статистически существенно не изменялось. Это свидетельствует о полноценной коррекции установленного дисбаланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов на фоне дополнения традиционного лечения цитокиноподобным препаратом алокин-альфа. Восстановление нарушенного баланса исследуемых цитокинов ведет к адекватной продукции IL-8 и IL-10, а значит, к быстрому ослаблению и стойкому утолению воспалительного процесса. Важно, что влияние лечения на иммунные показатели совпадает с клиническим эффектом.

Использование в комплексной терапии таких больных аллоферона способствует не только сокращению клинических проявлений болезни, но и существенной коррекции сопутствующих иммунных нарушений, а также обеспечивает наиболее благоприятные отдаленные результаты, позволяя избежать рецидивов болезни.

Рак

В работе, вышедшей в 2020-м г., [19] авторы исследовали потенциал аллоферона при радиотерапии ВПЧ-позитивных больных с раком ротоглотки III–IV стадии. Все 40 человек с раком ротоглотки получали 3D-конформную лучевую терапию 6 МэВ, 19 из них получали по 1,0 мг аллоферона через день (всего 24,0±2,0 мг препарата на два курса радиотерапии). Остальные участники составили контрольную группу.

Из первой группы у 59,7% пациентов после первого курса терапии наблюдалось купирование болевого синдрома, тогда как в контрольной — только у 23,8% пациентов контрольной группы; ощущения инородного тела в горле — у 36,8% против 19%, слабости, запаха изо рта и субфебрильной температуры — 58,4% против 28,6%. Выраженный эффект достигли 94,7% больных, принимавших аллоферон, против 71,4% в контрольной группе. Резорбция опухоли и регрессия метастазов в лимфатических узлах — у 68,4% и 47,3% против 42,9%, и 9,6%, соответственно. Эти результаты показывают перспективность дальнейших исследований по применению аллоферона в комбинации с радиотерапией рака ротоглотки.

Перспективные направления исследований аллоферона

Помимо известных клинических применений аллоферона, есть ряд перспективных направлений, выявленных в результате доклинических исследований. Так, в работе [7] показано, что препарат может оказывать противоопухолевое действие через активацию NK-клеток. Кроме того, аллоферон увеличивает продукцию интерферона-γ и TNF-α и высвобождение противораковых гранул NK-клетками. Противоопухолевый эффект аллоферона был подтвержден на мышах in vivo, продемонстрировав эффективное замедление роста опухоли в модели человеческого ксенотрансплантата.

Другие авторы исследовали влияние аллоферона на воспаление кожи на клеточной линии кератиноцитов человека HaCaT, вызванное УФ-облучением [3]. Аллоферон снижает выработку УФ-индуцированных провоспалительных цитокинов IL-1α, IL-1β, IL-6 и IL-18, как на уровне мРНК, так и на уровне белка. Кроме того, при местном нанесении аллоферона на УФ-облученную кожу безволосых мышей было обнаружено, что препарат существенно замедляет увеличение толщины эпителия в хронически облучаемой коже. Полученные результаты свидетельствуют о том, что аллоферон оказывает значительное противовоспалительное действие на УФВ-индуцированное воспаление кожи.

Аллоферон эффективно подавляет легочное воспаление при бронхиальной астме у мышей [5]. Аллоферон значительно снижал количество эозинофилов, макрофагов и нейтрофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости мышей астмой, вызванной овальбумином. Этот показатель, как и выработка IL-5 и IL-17, синергично снижался при сочетании препарата с преднизолоном. Воспалительная клеточная инфильтрация вокруг бронхиол и в альвеолах мышей с индуцированной астмой эффективно предотвращалась только аллофероном и комбинированным лечением аллофероном и преднизолоном.

Иммуномодулирующиее действие аллоферона может найти применение в лечении гриппа за счет снижения резистентности вируса H1N1, как показано в 2022 году [20]. Комбинация аллоферона и занамивира ведет к эффективному подавлению вирусной пролиферации в клетках MDCK и A549, инфицированных вирусом H1N1, и продукции IL-6 и MIP-1α у мышей. Результаты показали, что такое лечение предотвращало потерю веса, увеличивало выживаемость и снижало фиброз легких. Также оно приводило к уменьшению инфильтрации легких нейтрофилами и макрофагами. Таким образом, комбинация аллоферон/занамивир эффективно предотвращает развитие H1N1-опосредованного воспаления в легких, подавляя выработку медиаторов воспаления и миграцию воспалительных клеток в легочную ткань.

Побочные эффекты и безопасность

Аллоферон хорошо переносился во всех клинических исследованиях, и его инъекции не вызывали нежелательных явлений. Также не наблюдалось взаимодействий с другими лекарственными препаратами. В настоящее время в России зарегистрирован препарат в виде раствора для инъекций или сухого вещества, предназначенного для разведения в 0,9% растворе NaCl. Названия «аллоферон» и «аллокин альфа» являются синонимами.

К противопоказаниям аллоферона относят гиперчувствительность, беременность, кормление грудью и возраст до 18 лет. Дозировки назначаются лечащим врачом индивидуально и зависят от формы и тяжести заболевания.

В инструкции к аллоферону отмечены такие побочные эффекты, как головокружение и слабость. Допускается возможность образования свежих элементов герпетической сыпи.

Заключение

Аллокин альфа (аллоферон) — относительно недавнее противовирусное лекарственное средство. Несмотря на это, он успел зарекомендовать себя как эффективное лекарство в терапии таких инфекционных заболеваний, как хроническое инфицирование вирусом папилломы человека, часто ведущее к развитию рака шейки матки; хронические гепатиты (С, B); герпетические заболевания; рожа. Продемонстрирована перспективность аллоферона для терапии рака ротоглотки у ВПЧ-позитивных больных.

Результаты доклинических испытаний указывают на будущую возможность использования этого пептидного препарата для подавления воспалительных процессов в УФ-поврежденной коже и легких, и в лечении гриппа.

Перечисленные полезные свойства сочетаются с благоприятным профилем безопасности и практически полным отсутствием побочных эффектов. Так, аллоферон не только занял место среди противовирусных препаратов, но и демонстрирует свою перспективность для дальнейших испытаний.

Данная статья не содержит и не заменяет медицинских рекомендаций. При обнаружении симптомов вышеупомянутых заболеваний следует обратиться к лечащему врачу.

1.      Ryu, M.-J., Anikin, V., Hong, S.-H., Jeon, H., Yu, Y.G., Yu, M.-H., Chernysh, S., Lee, C., Activation of NF-κB by alloferon through down-regulation of antioxidant proteins and IκBα. Molecular and Cellular Biochemistry, 2008. 313(1): p. 91-102. DOI: 10.1007/s11010-008-9746-0.

2.      Matusiak, A., Kuczer, M., Czarniewska, E., Rosiński, G., Kowalik-Jankowska, T., Copper(II) complexes of alloferon 1 with point mutations (H1A) and (H9A) stability structure and biological activity. Journal of Inorganic Biochemistry, 2014. 138: p. 99-113. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2014.05.012.

3.      Kim, Y., Lee, S.K., Bae, S., Kim, H., Park, Y., Chu, N.K., Kim, S.G., Kim, H.-R., Hwang, Y.-i., Kang, J.S., Lee, W.J., The anti-inflammatory effect of alloferon on UVB-induced skin inflammation through the down-regulation of pro-inflammatory cytokines. Immunology Letters, 2013. 149(1): p. 110-118. DOI: https://doi.org/10.1016/j.imlet.2012.09.005.

4.      Lee, N., Bae, S., Kim, H., Kong, J.M., Kim, H.-R., Cho, B.J., Kim, S.J., Seok, S.H., Hwang, Y.-i., Kim, S., Kang, J.S., Lee, W.J., Inhibition of Lytic Reactivation of Kaposi’S Sarcoma-Associated Herpesvirus by Alloferon. Antiviral Therapy, 2011. 16(1): p. 17-26. DOI: 10.3851/IMP1709.

5.      Jeon, J., Kim, Y., Kim, H., Kang, J.S., Lee, W.J., Anti-inflammatory Effect of Alloferon on Ovalbumin-induced Asthma. Immune Netw, 2015. 15(6): p. 304-312.

6.      Tyno, Y.Y., Jarigina, E.I., Ustinova, V.A., Vidrashko, M.T., Morosova, G.V., Bakaeva, E.V., Antiviral Activity of Allokin-Alpha against Herpesvirus in Birds. Russian Agricultural Sciences, 2018. 44(1): p. 97-100. DOI: 10.3103/S1068367418010196.

7.      Bae, S., Oh, K., Kim, H., Kim, Y., Kim, H.-R., Hwang, Y.-i., Lee, D.-S., Kang, J.S., Lee, W.J., The effect of alloferon on the enhancement of NK cell cytotoxicity against cancer via the up-regulation of perforin/granzyme B secretion. Immunobiology, 2013. 218(8): p. 1026-1033. DOI: https://doi.org/10.1016/j.imbio.2012.12.002.

8.      Chernysh, S., Kim, S.I., Bekker, G., Pleskach, V.A., Filatova, N.A., Anikin, V.B., Platonov, V.G., Bulet, P., Antiviral and antitumor peptides from insects. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2002. 99(20): p. 12628-12632.

9.      Chernysh, S.I., Gordja, N.A., The immune system of maggots of the blow fly (Calliphora vicina) as a source of medicinal drugs. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology, 2011. 47(6): p. 524-533. DOI: 10.1134/S0022093011060032.

10.    RU 2172322 C1, 2001.

11.    Ковчур, П.И., Бахлаев, И.Е., Олейник, Е.К., Олейник, В.М., Чуров, А.В., Противовирусная терапия в комплексном лечении предопухолевых заболеваний шейки матки с хронической ВПЧ-инфекцией. Медицинский академический журнал, 2011. 11(2): c. 86-96.

12.    Dovletkhanova, E.R., Prilepskaya, V.N., Abakarova, P.R., Mezhevitinova, E.A., Experience with allokin-alpha in the treatment of human papillomavirus-associated diseases. Obstetrics and Gynecology, 2014(6): p. 79-82.

13.    Сапронов, Г.В., Беляева, Н.М., Возможности коррекции интерферон-индуцированной лейкопении у больных хроническим гепатитом С. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы, 2012(4): cp. 16-20.

14.    Мязин, Р.Г., Опыт использования препарата «Аллокин-альфа» в качестве стимулятора лейкопоэза у больных хроническим вирусными гепатитами B и C. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета, 2013(4 (48)): c. 120-122.

15.    Дуда, А.К., Коцюбайло, Л.П., Окружнов, Н.В., Применение противовирусного препарата нового поколения Аллокин-альфа в терапии социально значимых вирусных инфекций. Актуальная инфектология, 2014(4 (5)): c. 30-38.

16.    Rakityanskaya, I.A., Ryabova, T.S., Todzhibaev, U.A., Kalashnikova, A.A., New approaches in the treatment of chronic viral Epstein-Barr infection. Snegirev Archives of Obstetrics and Gynecology, Russian journal, 2019. 6(1): p. 19-26.

17.    Копча, В.С., Липковская, И.В., Шпикула, Н.Г., Профилактика реактивации герпесвирусных инфекций перед планируемой беременностью. Запорізький медичний журнал, 2018(4).

18.    Липковская, И., Копча, Ю., Копча, В., Современная иммунотропная терапия больных рожей. Актуальная инфектология, 2015(3 (8)): c. 38-41.

19.    Франциянц, Е., Розенко, Л., Гусев, В., Евсегнеева, И., Беккер, Г., Гусарева, М., Зыкова, Т., Донская, А., Крохмаль, Ю., Кошелева, Н., Первый опыт использования индуктора эндогенных интерферонов на этапах лучевой терапии рака орофарингеальной зоны. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение, 2020. 4(3): c. 161-168.

20.    Lee, D., Jo, H., Jang, Y., Bae, S., Agura, T., Kang, D., Kang, M., Kim, Y., Cho, N.-H., Kim, Y., Alloferon and Zanamivir Show Effective Antiviral Activity against Influenza A Virus (H1N1) Infection In Vitro and In Vivo. International Journal of Molecular Sciences, 2022. 24(1): p. 678.