SS-31 (Elamipretide) – синтетический пептид, который может накапливаться в митохондриях и нейтрализовать активные формы кислорода. Доклинические исследования показали, что SS-31 улучшает различные функции, способствуя здоровью митохондрий и синапсов, уменьшая воспаление, окислительный стресс и пироптоз. Результаты клинических испытаний показали полезность SS-31 при атеросклеротическом стенозе почечной артерии и синдромом Барта. Препарат одобрен для лечения сухой возрастной макулодистрофии, лечения первичной митохондриальной миопатии у пациентов с генетическими митохондриальными заболеваниями, с первичной митохондриальной миопатией, синдрома Барта и наследственной зрительной нейропатии Лебера. В обзоре рассмотрены исследования пептида SS-31.

Общая характеристика

SS-31 (MTP-131, Elamipretide^®, Bendavia^®; CAS 736992-21-5)

SS-31 является коротким синтетически модифицированным пептидом с аминокислотной последовательностью D-Argdimethyl-Tyr-Lys-Phe-NH₂, который может накапливаться в митохондриях и нейтрализовать активные формы кислорода [1]. 

SS-31 впервые был получен канадскими исследователями – д-ром Х. Сето и П. Шиллером (Dr. Hazel Szeto, P. W. Schiller) и описан в 2000-ом году [2, 3]. В названии пептида SS является аббревиатурой Szeto–Schiller.

В 2010-ом году SS-31 был введен в клиническую разработку компанией Stealth BioTherapeutics (ранее – Stealth Peptides Inc., Ньютон, штат Массачусетс) в виде коммерческих препаратов Elamipretide™ и Bendavia™. В 2018-ом году Stealth BioTherapeutics получила ускоренное разрешение FDA на применение эламипретида, который показан для лечения сухой возрастной макулодистрофии (ВМД) с географической атрофией [4]. Сухая ВМД с географической атрофией – продвинутая форма сухой ВМД, коротая характеризуется центральными слепыми пятнами, приводящими к необратимой потере зрения. 

В 2016-ом году Elamipretide™ получил статус препарата ускоренного действия для лечения первичной митохондриальной миопатии у пациентов с генетическими митохондриальными заболеваниями, для которых в настоящее время не существует утвержденных методов лечения. В 2017-ом – статус орфанного препарата для лечения пациентов с первичной митохондриальной миопатией и препарата быстрого действия для лечения синдрома Барта и наследственной зрительной нейропатии Лебера.

Механизм действия 

Механизмы нейропротекции были раскрыты в результате лабораторных и клинических исследований. SS-31 быстро всасывается после подкожного введения и концентрируется в почках, но также поглощается сердцем, печенью, скелетными мышцами и легкими [5]. Концентрация в мозге низкая по сравнению с плазмой, но пептид преодолевает гематоэнцефалический барьер [6]. Период полураспада SS-31 в крови составляет 4 ч (определено на собаках).

SS-31 связывается с кардиолипином, липидом, экспрессированным исключительно на внутренней мембране митохондрий, который играет важную структурную роль в организации компонентов цепи переноса электронов в «суперкомплексы» для более эффективного окислительного фосфорилирования с минимальным образованием активных форм кислорода [5, 7]. Связываясь с кардиолипином, SS-31 модулирует гидрофобное взаимодействие между цитохромом С и кардиолипином и стимулирует перенос электронов цитохромом С [7]. SS-31 также ингибирует проницаемость митохондрий, вызванную при митохондриальном стрессе, например, при травматическом повреждении мозга, инсульте, нейродегенеративных заболеваниях [8]. Повышение проницаемости митохондрий может привести к их набуханию и апоптозу. 

В многочисленных моделях in vitro и на грызунах SS-31 защищал здоровье и функцию митохондрий. В модели ишемии SS-31 предотвращал набухание митохондрий и сохранял целостность мембраны [5, 9]. Модели in vitro показывают, что SS-31 избирательно взаимодействует с кардиолипином и способствует потреблению кислорода, синтезу АТФ и оптимальному электронному транспорту митохондрий [10].

Следует отметить, что SS-31 в исследованиях использовался либо в виде трифторацетатной соли (SS-31), либо как ацетат (MTP-131) [7].

Доклинические исследования

SS-31 в доклинических исследованиях показал широкий спектр потенциально полезных свойств при различных патологических состояниях, включая нарушения когнитивных функций, повреждения ЦНС, болезни сердечно-сосудистой системы, старение и др.

Действие на ЦНС

Когнитивные нарушения и нейропротекторные эффекты

В исследовании in vitro сообщалось, что SS-31 защищал микроглию в культуре клеток BV2 от липополисахарида (ЛПС) путем сохранения ультраструктуры митохондрий за счет снижения экспрессии белка деления митохондрий (Fis1) [11].

В работе [12] изучалось действие SS-31 на пожилых мышей, подвергшихся воздействию анестетика изофлурана, вызывающего когнитивные нарушения и дисфункцию митохондрий в гиппокампе мыши. Введение SS-31 (5,0 мг/кг, внутривенно) защищало митохондрии (активность комплекса I, производство АТФ) и сохраняло когнитивную функцию, а также способствовало повышению синаптической пластичности.

У молодых крыс, подверженных анестезии (изофлуран), предварительная обработка SS-31 (5 мг/кг, внутрибрюшинно) обеспечивала защитный эффект против окислительного стресса и митохондриальных повреждений, а также ослабляла когнитивные нарушения [12]. У крыс, после изофлурана и обработанных SS-31, когнитивные функции были сопоставимы с контрольной группой. Однако, когда SS-31 давали контрольным крысам, их когнитивные функции существенно не улучшались.

В мышиной модели когнитивных нарушений, вызванных анестезией (лапаротомия у пожилых мышей под изофлурановым наркозом), SS-31 (5 мг/кг, внутрибрюшинно) за 30 минут до введения изофлурана и один раз в день в течение трех дней после этого оказывало защитное действие против митохондриальной дисфункции, а также ослабляло вызванный операцией пироптоз (воспалительная форма запрограммированной клеточной смерти) и когнитивные нарушения [13]. Биомаркеры воспаления (IL-1β и IL-18) повышались после операции, но это в основном предотвращалось предварительной обработкой SS-31. Таким образом, SS-31 проявляет нейропротекторные свойства при хирургическом вмешательстве и анестезии путем защиты митохондрий, ослабления нейровоспаления и пироптоза нейронов, а также улучшения синаптической целостности.

В мышиной модели нарушения памяти, вызванного ЛПС введение SS-31 (5 мг/кг, внутрибрюшинно), за 30 минут до ЛПС и продолжавшееся ежедневно в течение трех дней после, значительно смягчало вызванное ЛПС нарушение обучения и памяти во время поведенческих тестов [14]. SS-31 оказывал защитное действие против митохондриальной дисфункции, поддерживая мембранный потенциал митохондрий и уровень АТФ, а также защищал от окислительного стресса и воспаления. SS-31 также способствовал передаче сигналов нейротрофического фактора BDNF, включая восстановление синаптических белков и повышение структурной сложности синапсов.

Модели болезни Альцгеймера

Митохондрии играют центральную роль в правильной деятельности нейронов и синапсов, а снижение митохондриального транспорта является ранним событием в нейродегенерации [15]. В культурах нейронов мышей с болезнью Альцгеймера (Tg2576) SS-31 восстанавливал жизнеспособность синапсов, подвижность митохондрий и митохондриальный транспорт, что позволяет предполагать защиту синапсов и митохондрий от токсичности амилоида Aβ [16]. В другом исследовании изучалось действие SS-31 против вызванной оксидантами дисфункции митохондрий и апоптоза в двух клеточных линиях нейронов. SS-31 значительно снизил внутриклеточные активные формы кислорода, увеличив митохондриальный потенциал и предотвратив апоптоз [17]. Концентрация SS-31 в митохондриях была в 5000 раз выше по сравнению с другими частями клетки.

В мышиной модели болезни Альцгеймера (Tg2576) введение SS-31 (5 мг/кг, внутрибрюшинно дважды в неделю) в течение шести недель значительно снижало уровни мРНК и белков генов деления митохондрий (Drp1, Fis1), повышая уровни мРНК и белков генов слияния митохондрий (Mfn 1, 2), биогенеза митохондрий (PGC1α, Nrf1, Nrf2, TFAM) и синаптических генов (PSD95, синаптофизин) [18]. Мыши, получавшие SS-31, также показали более низкие концентрации растворимого и нерастворимого амилоида Aβ.

Модели черепно-мозговой травмы

В крысиной модели субарахноидального кровоизлияния введение SS-31 (2, 5 или 10 мг/кг, внутрибрюшинно), начатое через 30 минут после кровоизлияния, значительно снизило окислительный стресс, повысило уровень антиоксидантных ферментов, понизило апоптоз по сравнению с контрольной группой [19]. SS-31 также уменьшил отек мозга, апоптоз нейронов и улучшило неврологический дефицит. Это позволяет предположить, что SS-31 может оказывать нейропротекторное действие при травме мозга, предотвращая вторичное повреждение.

У гипертензивных крыс, подвергшихся легкой травме мозга, введение SS-31 (5,7 мг/кг/день, внутрибрюшинно) в течение 14 дней после травмы снижало продукцию супероксида цитоплазмой и митохондриями и нормализовало уровни Nox4, белка, локализованного на мембране митохондрий, который связан с митохондриальным окислительным стрессом [20].

В мышиной модели травматического повреждения мозга (модель Мармару) введение SS-31 (5 мг/кг, внутрибрюшинно) через 30 минут после травмы обратило вспять митохондриальную дисфункцию и смягчило вторичное повреждение мозга [21]. Индекс апоптоза в коре головного мозга снизился вдвое. Видимо, SS-31 улучшает функцию митохондрий при травматическом повреждении мозга за счет усиления биогенеза.

Нейрососудистая функция

У пожилых мышей введение SS-31 (10 мг/кг/день, внутрибрюшинно) значительно улучшило нейроваскулярные реакции путем увеличения NO-опосредованного церебромикрососудистого расширения, что связано со значительным улучшением пространственной рабочей памяти, обучения двигательным навыкам и координации походки [22]. SS-31 может быть перспективным для защиты микрососудов в профилактике и лечении возрастного сосудистого когнитивного расстройства.

Ишемическое повреждение головного мозга

В мышиной модели ишемического повреждения мозга введение SS-31 (2 или 5 мг/кг, внутрибрюшинно) значительно ослабляло истощение антиоксидантов (глутатиона) и уменьшало размер инфаркта [23].

Болезнь Паркинсона

В мышиной модели болезни Паркинсона (воздействие MPTP) введение SS-31 (1 мг/кг) ослабило истощение дофамина и защитило дофаминергические нейроны в мозге [6]. SS-31 также стимулировал потребление кислорода и производство АТФ, предотвращая набухание митохондрий.

Старение и связанные патологии

Сердечная недостаточность

В исследовании ex vivo на человеческих сердцах с недостаточностью введение SS-31 улучшило функцию митохондрий, включая митохондриальный поток кислорода, активность комплексов I и IV, активность суперкомплекс-ассоциированного комплекса IV [24].

В модели сердечной недостаточности, вызванной интракоронарной микроэмболизацией, у собак введение SS-31 (0,5 мг/кг, подкожно) в течение трех месяцев значительно восстановило волокнистый состав скелетных мышц, улучшив при этом митохондриальное дыхание, мембранный потенциал митохондрий и активность оксидазы цитохрома С [25]. Наблюдаемые улучшения потенциально могут привести к улучшению переносимости физической нагрузки, что является ключевой проблемой при сердечной недостаточности. Эти преимущества не наблюдались у здоровых собак, получавших SS-31.

У старых мышей с сердечной дисфункцией введение SS-31 (3 мг/кг/день) в течение восьми недель значительно обратило вспять диастолическую дисфункцию и уменьшило сердечную гипертрофию, одновременно нормализуя утечку протонов, понижая окисление белка и митохондриальные активные формы кислорода в кардиомиоцитах [26].

Атеросклероз

В мышиной модели атеросклероза (нокаутные мыши ApoE) введение SS-31 (1 или 3 мг/кг/день, подкожно) в течение 12 недель уменьшало площадь и размеры атеросклеротических бляшек и изменяло их состав [27]. Хроническое введение SS-31 привело к подавлению окислительного стресса, повышению активности антиоксидантов (SOD) и уменьшению системного воспаления. Примечательно, что прием SS-31 подавлял приток холестерина и накопление липидов. SS-31 может быть перспективным в предотвращении прогрессирования атеросклероза.

Мышечное старение

У пожилых мышей SS-31 обратил вспять возрастное снижение функции митохондрий (производство АТФ, окислительное фосфорилирование и энергетическое состояние клетки) в скелетных мышцах [28]. Острое введение SS-31 (3 мг/кг, внутрибрюшинно) в течение восьми дней повышало выносливость. Интересно, что у молодых мышей SS-31 не оказывал заметного влияния на мышцы.

У пожилых мышей с проблемами переносимости физических нагрузок введение SS-31 (3 мг/кг/день) в течение восьми недель повысило переносимость, одновременно обратив вспять возрастное снижение выработки АТФ митохондриями, улучшив окислительное фосфорилирование и восстановив окислительно-восстановительный гомеостаз в скелетных мышцах [29]. Содержание митохондрий не изменилось. У молодых мышей, получавших SS-31, не наблюдалось положительных изменений.

Остеоартрит

В исследовании ex vivo бычий коленный сустав был подвергнут острой травме. Обработка SS-31 сразу после удара или через 1, 6 или 12 часов после него привела к повышению жизнеспособности хондроцитов, аналогичной таковой в неповрежденном [30]. Этот защитный эффект сохранялся в течение недели. SS-31 предотвращал вызванный ударом апоптоз хондроцитов, повреждение клеточных мембран и дегенерацию хрящевого матрикса. Вероятно, SS-31 может быть защитным средством при посттравматическом остеоартрите даже при отложенном лечении.

Воспаление

У мышей с ускоренным старением (SAMP8) введение SS-31 (5 мг/кг/день, внутрибрюшинно) в течение восьми недель подавляло увеличение экспрессии NFkB, наблюдаемое при старении [31]. Введение SS-31 также активировало транскрипционный фактор, ядерный фактор эритроидного 2-родственного фактора 2 (Nrf2), который повышает уровень генов, защищающих от окислительного стресса (например, гемоксигеназы-1).

Другие патологии

Диабет и почки

В лейкоцитах пациентов с диабетом 2 типа введение SS-31 снижало производство митохондриальных ROS, увеличивало потенциал митохондриальной мембраны, содержание глутатиона, уровень SIRT1 и скорость скатывания лейкоцитов [32]. NFκB-p65 и TNF-α, которые были повышены в лейкоцитах пациентов с диабетом, снижались при введении SS-31.

В мышиной модели диабета SS-31 предотвращал апоптоз клеток почек [33]. SS-31 подавлял экспрессию проапоптотического белка Bax и цитокина (TGFβ1), одновременно повышая экспрессию антиапоптотического белка Bcl2. Таким образом, SS-31 защищает от диабетической нефропатии.

В мышиной модели сахарного диабета 2 типа и диабетической болезни почек (мыши db/db) введение SS-31 (3 мг/кг, подкожно) в течение 12 недель значительно подавляло увеличение альбуминурии, H₂O₂ в моче и накопление мезангиального матрикса при полном сохранении уровня выработки супероксида почками [34]. Введение SS-31 также немного уменьшило размер перигонадальных адипоцитов, сохранило производство супероксида почками, регулировало уровень незрелых кардиолипинов и длинноцепочечных зрелых кардиолипинов, а также регулировало механизм синтеза митохондрий в почках. В этой же модели уменьшалась протеинурия, гломерулярная гипертрофия и тубулярное повреждение.

В крысиной модели диабетической ретинопатии, индуцированной высокожировой диетой и стрептозотоцином, глазные капли с SS-31 (0,03 М) в течение семи недель восстанавливали зрение, уменьшая площадь окислительного повреждения белков в сетчатке по сравнению с глазом без применения пептида [35].

У свиней, подвергшихся одностороннему атеросклеротическому стенозу почечной артерии, введение SS-31 (0,1 мг/кг, внутривенно, один раз в день, 5 дней/неделю) в течение четырех недель нормализовало почечный кровоток и скорость гломерулярной фильтрации, уменьшило фиброз и окислительный стресс, восстановило митохондриальный кардиолипин, биогенез и митофагию [36]. Защита митохондрий улучшает функцию почек и смягчает фиброз тканей. Введение SS-31, однако, не изменило маркеры секреторного фенотипа, связанного со старением. 

Почечная ишемия

В крысиной модели почечной ишемии введение SS-31 (2 мг/кг/день, внутривенно), начатое через месяц после ишемии и продолжавшееся в течение шести недель, восстанавливало гломерулярные капилляры и структуру подоцитов [37]. Введение SS-31 также устранило вызванное ишемией повреждение митохондрий в подоцитах и экспрессию маркеров воспаления. Фактически, защита сохранялась в течение более шести месяцев после окончания лечения, с нормализацией экспрессии IL18 и IL-1β.

Легочная гипертензия

В мышиной модели легочной артериальной гипертензии применение SS-31 подавляло повышение артериального давления, белки окислительного стресса, маркеры воспаления (MMP9, TNFα, iNOS), проапоптотические белки (Bax, каспаза 3), повреждение ДНК и общие повреждения легких [38].

Глаукома

Обзор исследований по глаукоме показывает, что SS-31 является привлекательным препаратом, который может предотвратить окислительное повреждение ганглиозных клеток сетчатки [39].

В крысиной модели глаукомы введение SS-31 (3 мг/кг/день, внутрибрюшинно) уменьшало снижение амплитуд a- и b-волн на электроретинографии и вызванного вспышкой зрительного потенциала [40]. Введение SS-31 также сохранило толщину комплекса ганглиозных клеток, уменьшило количество TUNEL-позитивных клеток в сетчатке и окислительный стресс, значительно уменьшив апоптоз.

Клинические испытания

Несмотря на мощные терапевтические эффекты, которые были выявлены в доклинических моделях, результаты клинических испытаний SS-31 показали потенциальную пользу лишь при некоторых заболеваниях. 

Атеросклеротический стеноз почечной артерии и реноваскулярная гипертензия

В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) фазы 2a, в котором приняли участие 14 пациентов с тяжелым атеросклеротическим стенозом почечных артерий, сообщалось, что применение SS-31 (0,05 мг/кг/час в течение 3 часов) до и во время чрескожной транслюминальной ангиопластики почек привело к ослаблению постпроцедурной гипоксии, увеличению почечного кровотока и улучшению функции почек [41]. Изменения в группе SS-31 были связаны со снижением систолического артериального давления и большим увеличением общей скорости гломерулярного потока. Зависимая от уровня кислорода в крови визуализация продемонстрировала увеличение фракционной гипоксии через 24 часа после ангиографии и стентирования в группе плацебо (+47%) по сравнению с эламипретидом (-6%). Эти показатели вернулись к исходному уровню через три месяца. Почечное кровоснабжение стенозированной почки увеличилось (202±29–262±115 мл/мин) через три месяца после операции только в группе, получавшей эламипретид. За три месяца систолическое артериальное давление снизилось с ~155 до ~133 мм. рт. ст. против 145 мм. рт. ст. в группе плацебо, а расчетная скорость гломерулярной фильтрации увеличилась в группе эламипретида больше, чем в контрольной.

Эти данные позволяют предположить, что защита здоровья митохондрий может минимизировать связанное с процедурой ишемическое повреждение и улучшить реваскуляризацию при атеросклеротическом стенозе почечной артерии.

 В пилотном клиническом исследовании 14 пациентов с реноваскулярной гипертензией, подвергшихся реваскуляризации почек (чрескожная транслюминальная ангиопластика почек), с последующим введением препарата SS-31 (0,05 мг/кг/час, внутривенная инфузия) ослабило повышение уровня ДНК митохондрий (COX3 и ND1) в моче через 24 часа после ангиопластики почек [42]. Кроме того, через три месяца после ангиопластики систолическое артериальное давление снизилось с 150–190 мм. рт. ст. до 100–150 мм. рт. ст., а расчетная скорость гломерулярной фильтрации увеличилась только у пациентов, получавших SS-31, но не плацебо.

Сердечная недостаточность 

Доклинические исследования показали, что предварительное введение SS-31 (3 мг/кг) значительно уменьшило перекисное окисление липидов в миокарде и размер инфаркта у крыс, перенесших инфаркт [23]. Однако в двойном слепом РКИ фазы 2а (EMBRACE, NCT01572909) у 118 пациентов с инфарктом миокарда, перенесших коронарное вмешательство, SS-31 не ассоциировался с уменьшением размера инфаркта [43]. 

В последующем исследовании фазы 2а уровень сериновой пептидазы 2 (HtrA2), требующей высокой температуры, был значительно повышен у пациентов с инфарктом миокарда, перенесших коронарное вмешательство, тогда как у пациентов, получавших SS-31 (0,05 мг/кг/час), уровень значительно снизился [44]. HtrA2 присутствует в митохондриях, но когда он транслоцируется в цитозоль, то вызывает апоптоз, зависящий от активности протеазы, который опосредуется каспазами. HtrA2 может быть хорошим биомаркером для индуцированного митохондриями апоптоза кардиомиоцитов, хотя эта возможность должна быть подтверждена в более крупном исследовании. Лечебного эффекта от введения SS-31 не наблюдалось.

В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании (фаза I) с участием 36 пациентов с сердечной недостаточностью (77% из которых страдали ишемической кардиомиопатией) сообщалось, что четырехчасовая инфузия высокой дозы SS-31 (0,25 мг/кг/час) привела к благоприятным изменениям, включая значительное уменьшение конечного диастолического объема левого желудочка (-18 мл) и конечного систолического объема (-14 мл) [45]. Эти эффекты наблюдались среди пациентов, которые уже получали оптимальное лечение сердечной недостаточности, основанное на руководящих принципах. Однако сердечные биомаркеры (NT-proBNP и высокочувствительный С-реактивный белок) существенно не отличались между группами SS-31 и плацебо. Артериальное давление и частота сердечных сокращений оставались стабильными во всех группах (плацебо, 0,005, 0,05 или 0,25 мг/кг/час).

В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании фазы 2, включавшем 71 пациента с сердечной недостаточностью (сниженная фракция выброса, <40%), введение SS-31 (4 или 40 мг, один раз в день, в/в) в течение 28 дней не привело к значительному изменению конечного систолического объема левого желудочка от исходного уровня до 4-й недели по сравнению с плацебо [46].

Таким образом, польза от применения SS-31 при сердечной недостаточности остается неоднозначным вопросом и требует дальнейших клинических исследований.

Первичная митохондриальная миопатия 

В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании I/II фазы (MMPOWER), включавшем 36 участников с генетически подтвержденной первичной митохондриальной миопатией, участники, получавшие самую высокую дозу SS-31 (0,25 мг/кг/час, внутривенно в течение 2 часов), прошли в среднем на 64,5 м дальше на пятый день по сравнению с изменением на 20,4 м в группе плацебо [47]. Кроме того, при лечении SS-31 наблюдалось дозозависимое увеличение расстояния, пройденного в тесте шестиминутной ходьбы (6MWT).

Следующее исследование, двойное слепое РКИ фазы 2 (MMPOWER-2), включало участие 30 пациентов с генетически подтвержденной первичной митохондриальной миопатией, которым в течение четырех недель назначался SS-31 (40 мг/день, подкожно), а затем четыре недели плацебо (или в обратной последовательности) [48]. Расстояние, пройденное в ходе 6MWT у пациентов, получавших SS-31, составило 398,3±134,16 м по сравнению с 378,5±125,10 м в группе, получавшей плацебо; разница составила 19,8 м. Результаты оценки общей усталости и утомляемости во время деятельности по шкалам Primary Mitochondrial Myopathy SymptomAssessment (PMMSA) показали, что участники, получавшие SS-31, сообщали о меньшей усталости и мышечных жалобах по сравнению с плацебо, хотя эффект от лечения не был устойчивым после прекращения терапии SS-31, и испытуемые вернулись к исходному уровню через две недели после окончания лечения. Во время приема SS-31 участники сообщили об улучшении отдельных симптомов, связанных с миопатией: усталость в покое, усталость во время активности, мышечная слабость в покое, мышечная слабость во время активности и мышечная боль, но статистически значимых различий относительно проблем с равновесием, зрением, дискомфортом в животе, онемением или головной болью не было. 

Результаты для конечных точек не были скорректированы для множественных сравнений, и здесь присутствует вероятность ошибки первого типа. Кроме того, краткая форма опросника усталости Neuro-QoL и глобальная оценка пациента показали уменьшение симптомов. В период лечения не было отмечено статистически значимых изменений в Глобальной оценке врача, тройном тесте на подъем и движение и акселерометрии запястья/бедра. В исследованных биомаркерах (уровни сывороточных GDF-15, FGF-21 и глутатиона) различий не наблюдалось.

Результаты исследования MMPOWER-2, хотя и не были статистически значимыми, но положили начало шестимесячному исследованию MMPOWER-3 фазы 3 на 218 пациентах с генетически подтвержденной первичной митохондриальной миопатией, за которым должно было последовать продление лечения. Однако это испытание, в котором тестировалась терапия SS-31 (40 мг/день, подкожно), было прекращено, поскольку не достигло первичных конечных точек (NCT03323749) [49].

Синдром Барта

В небольшом РКИ фазы 2/3 с участием 12 пациентов с синдромом Барта, генетическим нарушением митохондриального метаболизма кардиолипина, введение SS-31 (40 мг/день) в течение 12 недель не достигло первичных конечных точек (тест 6MWT и улучшение по шкале оценки симптомов синдрома Барта) [50]. На 36 неделе в открытой фазе продления исследования были отмечены значительные улучшения в тесте 6MWT (+95,9 м) и в шкале оценки симптомов (-2,1 балла). Также были отмечены значительные улучшения во вторичных конечных точках, включая силу разгибателей колена, общая оценка симптомов пациентами и некоторые кардиологические параметры.

Более крупное и длительное двойное слепое перекрестное РКИ фазы 2/3 оценивает безопасность, переносимость и эффективность SS-31 у 180 человек с синдромом Барта (TAZPOWER, NCT03098797). В данном исследовании проверяется введение SS-31 (40 мг ежедневно, подкожно) в течение 12 недель с последующим или предшествующим 12-недельным приемом плацебо, после чего проводится 168-недельное продление. Данное исследование планировалось закончить в июне 2021 года, однако оно до сих пор не завершено и отмечено как активное.

Дозировки, побочные эффекты и безопасность

SS-31 в доклинических экспериментах показал отличную безопасность. В испытаниях на людях введение препарата SS-31 приводит к нескольким, в основном легким, побочным явлениям. Наиболее распространенным является реакция в месте инъекции. Введение продолжительностью более четырех недель не изучалось, поэтому долгосрочная безопасность SS-31 у людей не установлена.

В двойном слепом РКИ фазы 2, включавшем 71 пациента с сердечной недостаточностью, введение SS-31 (4 или 40 мг, один раз в день, в/в) в течение 28 дней хорошо переносилось, однако было зарегистрировано несколько нежелательных явлений [46]. У одного пациента (SS-31, доза 4 мг) наблюдались тошнота и усталость, что привело к прекращению участия. Еще у одного испытуемого (SS-31, 40 мг) произошло серьезное нежелательное явление, связанное с введением (характер не указан). Частота нежелательных эффектов, вызванных введением, была одинаковой в трех группах. Наиболее распространенной являлась реакции в месте инъекции в группе SS-31 40 мг. Значительных изменений артериального давления, частоты сердечных сокращений или интервалов ЭКГ не наблюдалось ни в одной из групп.

В двойном слепом перекрестном РКИ фазы 2 (MMPOWER-2), где участвовали 30 пациентов с генетически подтвержденной первичной митохондриальной миопатией, введение SS-31 (40 мг/день внутривенно) в течение четырех недель привело к некоторым легким нежелательным явлениям [48]. Реакции в месте инъекции были наиболее часто регистрируемыми при применении SS-31 (80%) и чаще всего характеризовались как эритема (57%), зуд (47%), боль (20%), крапивница (20%) и раздражение (10%). Несколько человек сообщили об умеренных синяках, дискомфорте, эритеме, покраснении, раздражении и/или боли. Эритема, боль, синяки и раздражение также отмечались при использовании плацебо, но с меньшей частотой (<10%). О серьезных нежелательных явлениях или смертельных исходах не сообщалось. У 60% испытуемых наблюдались только легкие нежелательные явления, а у 40% – как минимум одно средней тяжести. Если исключить реакции в месте инъекции, единственным побочным эффектом, о котором сообщили более 10% испытуемых, принимавших SS-31, было головокружение (10%). Падения отмечались как наиболее часто регистрируемое нежелательное явление при приеме плацебо (10% против 3,3% при приеме SS-31).

В двойном слепом РКИ I/II фазы (MMPOWER) наиболее распространенным нежелательным явлением была головная боль (6; 16,7% участников), за ней следовало головокружение (3; 8,3% участников) [47]. Для получавших самую высокую дозу SS-31 или плацебо, наиболее распространенным нежелательным явлением была головная боль (2; 22,2% участников в каждой группе). Различий в нежелательных явлениях между группами, получавшими SS-31 и плацебо, не было.

В двойном слепом РКИ фазы 2a с участием 14 пациентов с тяжелым атеросклеротическим стенозом почечных артерий сообщалось, что прием SS-31 (0,05 мг/кг/час в течение 3 часов) до и во время чрескожной транслюминальной почечной ангиопластики хорошо переносится и не вызывает побочных клинических эффектов [41].

В нескольких исследованиях фазы I оценивались безопасность, переносимость и фармакокинетика SS-31 у здоровых мужчин и женщин при внутривенном и пероральном введении [7]. SS-31 хорошо переносился в виде внутривенной инфузии в широком диапазоне доз (от 0,01 мг/кг/ч до 0,25 мг/кг/ч в течение 4 часов), достигая эффективного уровня в плазме при самой низкой дозе. Двенадцать здоровых добровольцев получали 0,05 мг/кг/ч SS-31 внутривенно в течение двух часов, при этом побочных явлений, связанных с приемом препарата, не наблюдалось [51]. В РКИ фазы 2a у 118 пациентов с инфарктом миокарда также сообщалось, что MTP-131 (ацетатная форма соли SS-31) в дозе 0,05 мг/кг/час в течение 1 часа был безопасен и хорошо переносился [43]. При более высоких дозах наблюдались изменения уровня натрия в сыворотке крови, при этом изменения других электролитов были минимальными. Пероральный SS-31 также оказался безопасным для людей и хорошо переносился без серьезных побочных эффектов в широком диапазоне доз.

В двойном слепом РКИ I фазы, в котором приняли участие 36 пациентов с сердечной недостаточностью, сообщалось, что четырехчасовая инфузия SS-31 (0,005, 0,05 или 0,25 мг/кг/час) не привела к серьезным побочным явлениям и хорошо переносилась [45]. Было отмечено три нежелательных явления: у одного пациента с хронической болезнью почек в анамнезе наблюдалось ухудшение ранее существовавшей почечной дисфункции (что не повлияло на участие в исследовании), у другого возникли одышка и тахикардия (привело к прекращению участия), и у третьего – отмечалось снижение гемоглобина.

Дозировка и способ введения SS-31 в клинических исследованиях варьировалась. Описано применение в виде внутривенной инфузии в широком диапазоне доз (0,01–0,25 мг/кг/ч в течение 4 часов). Доза 0,05 мг/кг/час в течение одного часа использовалась в клиническом испытании фазы 2a у пациентов с острым инфарктом миокарда при чрескожном коронарном вмешательстве. Дозы 4 и 40 мг один раз в день (подкожно) были протестированы в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании фазы 2 при сердечной недостаточности. Доза 40 мг в день (подкожно) применялась в испытании фазы 3 MMPOWER-3 у пациентов с генетически подтвержденной первичной митохондриальной миопатией.

Лекарственные взаимодействия с SS-31 не задокументированы.

Заключение

Доклинические исследования свидетельствуют о пользе при старении мышц, атеросклерозе, ишемии, остеоартрите, диабете и глаукоме. В клинических испытаниях подтвердились не все биологические эффекты SS-31. Препарат SS-31 – Elamipretide™ – одобрен для лечения сухой возрастной макулодистрофии, лечения первичной митохондриальной миопатии у пациентов с генетическими митохондриальными заболеваниями, с первичной митохондриальной миопатией, синдрома Барта и наследственной зрительной нейропатии Лебера.

В настоящее время проводятся исследование фазы 2/3 по безопасности, переносимости и эффективностиSS-31 у пациентов с синдромом Барта (TAZPOWER, NCT03098797), исследование фазы 2 (ReCLAIM-2), которое изучает безопасность, эффективность и фармакокинетику SS-31 у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией с нецентральной географической атрофией (NCT03891875). Кроме того, в декабре 2020-го года компания StealthBiotherapeutics начала программу расширенного доступа для пациентов (NCT04689360), которая доступна для людей с генетически подтвержденными редкими заболеваниями с митохондриальной дисфункцией или для лиц без генетического подтверждения редкого заболевания, но с серьезными или угрожающими жизни клиническими проявлениями митохондриальной дисфункции. 

1.         SS-31 (also known as Elamipretide®, Bendavia®, and MTP-131). 2021; Available from: https://www.alzdiscovery.org/uploads/cognitive_vitality_media/SS-31-Cognitive-Vitality-For-Researchers.pdf.

2.         Schiller, P.W., Nguyen, T.M.D., Berezowska, I., Dupuis, S., Weltrowska, G., Chung, N.N., Lemieux, C., Synthesis and in vitro opioid activity profiles of DALDA analogues. European Journal of Medicinal Chemistry, 2000. 35(10): p. 895-901. DOI: https://doi.org/10.1016/S0223-5234(00)01171-5.

3.         Zhao, G.M., Qian, X., Schiller, P.W., Szeto, H.H., Comparison of [Dmt1]DALDA and DAMGO in binding and G protein activation at mu, delta, and kappa opioid receptors. J Pharmacol Exp Ther, 2003. 307(3): p. 947-954. DOI: 10.1124/jpet.103.054775.

4.         Drug and Device News. P & T : a peer-reviewed journal for formulary management, 2019. 44(3): p. 95-107.

5.         Birk, A.V., Liu, S., Soong, Y., Mills, W., Singh, P., Warren, J.D., Seshan, S.V., Pardee, J.D., Szeto, H.H., The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. J Am Soc Nephrol, 2013. 24(8): p. 1250-1261. DOI: 10.1681/asn.2012121216.

6.         Yang, L., Zhao, K., Calingasan, N.Y., Luo, G., Szeto, H.H., Beal, M.F., Mitochondria targeted peptides protect against 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine neurotoxicity. Antioxid Redox Signal, 2009. 11(9): p. 2095-2104. DOI: 10.1089/ars.2009.2445.

7.         Szeto, H.H., First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics. British Journal of Pharmacology, 2014. 171(8): p. 2029-2050. DOI: 10.1111/bph.12461.

8.         Wu, J., Zhang, M., Li, H., Sun, X., Hao, S., Ji, M., Yang, J., Li, K., BDNF pathway is involved in the protective effects of SS-31 on isoflurane-induced cognitive deficits in aging mice. Behav Brain Res, 2016. 305: p. 115-121. DOI: 10.1016/j.bbr.2016.02.036.

9.         Liu, S., Soong, Y., Seshan, S.V., Szeto, H.H., Novel cardiolipin therapeutic protects endothelial mitochondria during renal ischemia and mitigates microvascular rarefaction, inflammation, and fibrosis. Am J Physiol Renal Physiol, 2014. 306(9): p. F970-980. DOI: 10.1152/ajprenal.00697.2013.

10.       Birk, A.V., Chao, W.M., Bracken, C., Warren, J.D., Szeto, H.H., Targeting mitochondrial cardiolipin and the cytochrome c/cardiolipin complex to promote electron transport and optimize mitochondrial ATP synthesis. Br J Pharmacol, 2014. 171(8): p. 2017-2028. DOI: 10.1111/bph.12468.

11.       Mo, Y., Deng, S., Zhang, L., Huang, Y., Li, W., Peng, Q., Liu, Z., Ai, Y., SS-31 reduces inflammation and oxidative stress through the inhibition of Fis1 expression in lipopolysaccharide-stimulated microglia. Biochem Biophys Res Commun, 2019. 520(1): p. 171-178. DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.09.077.

12.       Wu, J., Hao, S., Sun, X.R., Zhang, H., Li, H., Zhao, H., Ji, M.H., Yang, J.J., Li, K., Elamipretide (SS-31) Ameliorates Isoflurane-Induced Long-Term Impairments of Mitochondrial Morphogenesis and Cognition in Developing Rats. Front Cell Neurosci, 2017. 11: p. 119. DOI: 10.3389/fncel.2017.00119.

13.       Zuo, Y., Yin, L., Cheng, X., Li, J., Wu, H., Liu, X., Gu, E., Wu, J., Elamipretide Attenuates Pyroptosis and Perioperative Neurocognitive Disorders in Aged Mice. Front Cell Neurosci, 2020. 14: p. 251. DOI: 10.3389/fncel.2020.00251.

14.       Zhao, W., Xu, Z., Cao, J., Fu, Q., Wu, Y., Zhang, X., Long, Y., Zhang, X., Yang, Y., Li, Y., Mi, W., Elamipretide (SS-31) improves mitochondrial dysfunction, synaptic and memory impairment induced by lipopolysaccharide in mice.Journal of Neuroinflammation, 2019. 16(1): p. 230. DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

15.       Calkins, M.J., Manczak, M., Reddy, P.H., Mitochondria-Targeted Antioxidant SS31 Prevents Amyloid Beta-Induced Mitochondrial Abnormalities and Synaptic Degeneration in Alzheimer’s Disease. Pharmaceuticals (Basel), 2012. 5(10): p. 1103-1119. DOI: 10.3390/ph5101103.

16.       Calkins, M.J., Manczak, M., Mao, P., Shirendeb, U., Reddy, P.H., Impaired mitochondrial biogenesis, defective axonal transport of mitochondria, abnormal mitochondrial dynamics and synaptic degeneration in a mouse model of Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet, 2011. 20(23): p. 4515-4529. DOI: 10.1093/hmg/ddr381.

17.       Zhao, K., Luo, G., Giannelli, S., Szeto, H.H., Mitochondria-targeted peptide prevents mitochondrial depolarization and apoptosis induced by tert-butyl hydroperoxide in neuronal cell lines. Biochem Pharmacol, 2005. 70(12): p. 1796-1806. DOI: 10.1016/j.bcp.2005.08.022.

18.       Reddy, P.H., Manczak, M., Kandimalla, R., Mitochondria-targeted small molecule SS31: a potential candidate for the treatment of Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet, 2017. 26(8): p. 1483-1496. DOI: 10.1093/hmg/ddx052.

19.       Shen, R., Zhou, J., Li, G., Chen, W., Zhong, W., Chen, Z., SS31 attenuates oxidative stress and neuronal apoptosis in early brain injury following subarachnoid hemorrhage possibly by the mitochondrial pathway. Neurosci Lett, 2020. 717: p. 134654. DOI: 10.1016/j.neulet.2019.134654.

20.       Czigler, A., Toth, L., Szarka, N., Berta, G., Amrein, K., Czeiter, E., Lendvai-Emmert, D., Bodo, K., Tarantini, S., Koller, A., Ungvari, Z., Buki, A., Toth, P., Hypertension Exacerbates Cerebrovascular Oxidative Stress Induced by Mild Traumatic Brain Injury: Protective Effects of the Mitochondria-Targeted Antioxidative Peptide SS-31. J Neurotrauma, 2019. 36(23): p. 3309-3315. DOI: 10.1089/neu.2019.6439.

21.       Zhu, Y., Wang, H., Fang, J., Dai, W., Zhou, J., Wang, X., Zhou, M., SS-31 Provides Neuroprotection by Reversing Mitochondrial Dysfunction after Traumatic Brain Injury. Oxid Med Cell Longev, 2018. 2018: p. 4783602. DOI: 10.1155/2018/4783602.

22.       Tarantini, S., Valcarcel-Ares, N.M., Yabluchanskiy, A., Fulop, G.A., Hertelendy, P., Gautam, T., Farkas, E., Perz, A., Rabinovitch, P.S., Sonntag, W.E., Csiszar, A., Ungvari, Z., Treatment with the mitochondrial-targeted antioxidant peptide SS-31 rescues neurovascular coupling responses and cerebrovascular endothelial function and improves cognition in aged mice. Aging Cell, 2018. 17(2). DOI: 10.1111/acel.12731.

23.       Cho, J., Won, K., Wu, D., Soong, Y., Liu, S., Szeto, H.H., Hong, M.K., Potent mitochondria-targeted peptides reduce myocardial infarction in rats. Coron Artery Dis, 2007. 18(3): p. 215-220. DOI: 10.1097/01.mca.0000236285.71683.b6.

24.       Chatfield, K.C., Sparagna, G.C., Chau, S., Phillips, E.K., Ambardekar, A.V., Aftab, M., Mitchell, M.B., Sucharov, C.C., Miyamoto, S.D., Stauffer, B.L., Elamipretide Improves Mitochondrial Function in the Failing Human Heart. JACC Basic Transl Sci, 2019. 4(2): p. 147-157. DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

25.       Sabbah, H.N., Gupta, R.C., Singh-Gupta, V., Zhang, K., Effects of elamipretide on skeletal muscle in dogs with experimentally induced heart failure. ESC Heart Fail, 2019. 6(2): p. 328-335. DOI: 10.1002/ehf2.12408.

26.       Chiao, Y.A., Zhang, H., Sweetwyne, M., Whitson, J., Ting, Y.S., Basisty, N., Pino, L.K., Quarles, E., Nguyen, N.H., Campbell, M.D., Zhang, T., Gaffrey, M.J., Merrihew, G., Wang, L., Yue, Y., Duan, D., Granzier, H.L., Szeto, H.H., Qian, W.J., Marcinek, D., MacCoss, M.J., Rabinovitch, P., Late-life restoration of mitochondrial function reverses cardiac dysfunction in old mice. Elife, 2020. 9. DOI: 10.7554/eLife.55513.

27.       Zhang, M., Zhao, H., Cai, J., Li, H., Wu, Q., Qiao, T., Li, K., Chronic administration of mitochondrion-targeted peptide SS-31 prevents atherosclerotic development in ApoE knockout mice fed Western diet. PLoS One, 2017. 12(9): p. e0185688. DOI: 10.1371/journal.pone.0185688.

28.       Siegel, M.P., Kruse, S.E., Percival, J.M., Goh, J., White, C.C., Hopkins, H.C., Kavanagh, T.J., Szeto, H.H., Rabinovitch, P.S., Marcinek, D.J., Mitochondrial-targeted peptide rapidly improves mitochondrial energetics and skeletal muscle performance in aged mice. Aging Cell, 2013. 12(5): p. 763-771. DOI: 10.1111/acel.12102.

29.       Campbell, M.D., Duan, J., Samuelson, A.T., Gaffrey, M.J., Merrihew, G.E., Egertson, J.D., Wang, L., Bammler, T.K., Moore, R.J., White, C.C., Kavanagh, T.J., Voss, J.G., Szeto, H.H., Rabinovitch, P.S., MacCoss, M.J., Qian, W.J., Marcinek, D.J., Improving mitochondrial function with SS-31 reverses age-related redox stress and improves exercise tolerance in aged mice. Free Radic Biol Med, 2019. 134: p. 268-281. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.12.031.

30.       Delco, M.L., Bonnevie, E.D., Szeto, H.S., Bonassar, L.J., Fortier, L.A., Mitoprotective therapy preserves chondrocyte viability and prevents cartilage degeneration in an ex vivo model of posttraumatic osteoarthritis. J Orthop Res, 2018. DOI: 10.1002/jor.23882.

31.       Hao, Z.H., Huang, Y., Wang, M.R., Huo, T.T., Jia, Q., Feng, R.F., Fan, P., Wang, J.H., SS31 ameliorates age-related activation of NF-κB signaling in senile mice model, SAMP8. Oncotarget, 2017. 8(2): p. 1983-1992. DOI: 10.18632/oncotarget.14077.

32.       Escribano-Lopez, I., Diaz-Morales, N., Iannantuoni, F., Lopez-Domenech, S., de Marañon, A.M., Abad-Jimenez, Z., Bañuls, C., Rovira-Llopis, S., Herance, J.R., Rocha, M., Victor, V.M., The mitochondrial antioxidant SS-31 increases SIRT1 levels and ameliorates inflammation, oxidative stress and leukocyte-endothelium interactions in type 2 diabetes.Scientific Reports, 2018. 8(1): p. 15862. DOI: 10.1038/s41598-018-34251-8.

33.       Hou, Y., Li, S., Wu, M., Wei, J., Ren, Y., Du, C., Wu, H., Han, C., Duan, H., Shi, Y., Mitochondria-targeted peptide SS-31 attenuates renal injury via an antioxidant effect in diabetic nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol, 2016. 310(6): p. F547-559. DOI: 10.1152/ajprenal.00574.2014.

34.       Miyamoto, S., Zhang, G., Hall, D., Oates, P.J., Maity, S., Madesh, M., Han, X., Sharma, K., Restoring mitochondrial superoxide levels with elamipretide (MTP-131) protects db/db mice against progression of diabetic kidney disease. J Biol Chem, 2020. 295(21): p. 7249-7260. DOI: 10.1074/jbc.RA119.011110.

35.       Daniel, A., Premilovac, D., Foa, L., Feng, Z., Shah, K., Zhang, Q., Woolley, K.L., Bye, N., Smith, J.A., Gueven, N., Novel Short-Chain Quinones to Treat Vision Loss in a Rat Model of Diabetic Retinopathy. Int J Mol Sci, 2021. 22(3). DOI: 10.3390/ijms22031016.

36.       Kim, S.R., Eirin, A., Zhang, X., Lerman, A., Lerman, L.O., Mitochondrial Protection Partly Mitigates Kidney Cellular Senescence in Swine Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Cell Physiol Biochem, 2019. 52(3): p. 617-632. DOI: 10.33594/000000044.

37.       Szeto, H.H., Liu, S., Soong, Y., Seshan, S.V., Cohen-Gould, L., Manichev, V., Feldman, L.C., Gustafsson, T., Mitochondria Protection after Acute Ischemia Prevents Prolonged Upregulation of IL-1β and IL-18 and Arrests CKD. J Am Soc Nephrol, 2017. 28(5): p. 1437-1449. DOI: 10.1681/asn.2016070761.

38.       Lu, H.I., Huang, T.H., Sung, P.H., Chen, Y.L., Chua, S., Chai, H.Y., Chung, S.Y., Liu, C.F., Sun, C.K., Chang, H.W., Zhen, Y.Y., Lee, F.Y., Yip, H.K., Administration of antioxidant peptide SS-31 attenuates transverse aortic constriction-induced pulmonary arterial hypertension in mice. Acta Pharmacol Sin, 2016. 37(5): p. 589-603. DOI: 10.1038/aps.2015.162.

39.       Pang, Y., Wang, C., Yu, L., Mitochondria-Targeted Antioxidant SS-31 is a Potential Novel Ophthalmic Medication for Neuroprotection in Glaucoma. Med Hypothesis Discov Innov Ophthalmol, 2015. 4(3): p. 120-126.

40.       Wu, X., Pang, Y., Zhang, Z., Li, X., Wang, C., Lei, Y., Li, A., Yu, L., Ye, J., Mitochondria-targeted antioxidant peptide SS-31 mediates neuroprotection in a rat experimental glaucoma model. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai), 2019. 51(4): p. 411-421. DOI: 10.1093/abbs/gmz020.

41.       Saad, A., Herrmann, S.M.S., Eirin, A., Ferguson, C.M., Glockner, J.F., Bjarnason, H., McKusick, M.A., Misra, S., Lerman, L.O., Textor, S.C., Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. Circ Cardiovasc Interv, 2017. 10(9). DOI: 10.1161/circinterventions.117.005487.

42.       Eirin, A., Herrmann, S.M., Saad, A., Abumoawad, A., Tang, H., Lerman, A., Textor, S.C., Lerman, L.O., Urinary mitochondrial DNA copy number identifies renal mitochondrial injury in renovascular hypertensive patients undergoing renal revascularization: A Pilot Study. Acta Physiol (Oxf), 2019. 226(3): p. e13267. DOI: 10.1111/apha.13267.

43.       Gibson, C.M., Giugliano, R.P., Kloner, R.A., Bode, C., Tendera, M., Jánosi, A., Merkely, B., Godlewski, J., Halaby, R., Korjian, S., Daaboul, Y., Chakrabarti, A.K., Spielman, K., Neal, B.J., Weaver, W.D., EMBRACE STEMI study: a Phase 2a trial to evaluate the safety, tolerability, and efficacy of intravenous MTP-131 on reperfusion injury in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention. Eur Heart J, 2016. 37(16): p. 1296-1303. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv597.

44.       Hortmann, M., Robinson, S., Mohr, M., Mauler, M., Stallmann, D., Reinöhl, J., Duerschmied, D., Peter, K., Carr, J., Gibson, C.M., Bode, C., Ahrens, I., The mitochondria-targeting peptide elamipretide diminishes circulating HtrA2 in ST-segment elevation myocardial infarction. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2019. 8(8): p. 695-702. DOI: 10.1177/2048872617710789.

45.       Daubert, M.A., Yow, E., Dunn, G., Marchev, S., Barnhart, H., Douglas, P.S., O’Connor, C., Goldstein, S., Udelson, J.E., Sabbah, H.N., Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide. Circ Heart Fail, 2017. 10(12). DOI: 10.1161/circheartfailure.117.004389.

46.       Butler, J., Khan, M.S., Anker, S.D., Fonarow, G.C., Kim, R.J., Nodari, S., O’Connor, C.M., Pieske, B., Pieske-Kraigher, E., Sabbah, H.N., Senni, M., Voors, A.A., Udelson, J.E., Carr, J., Gheorghiade, M., Filippatos, G., Effects of Elamipretide on Left Ventricular Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The PROGRESS-HF Phase 2 Trial. J Card Fail, 2020. 26(5): p. 429-437. DOI: 10.1016/j.cardfail.2020.02.001.

47.       Karaa, A., Haas, R., Goldstein, A., Vockley, J., Weaver, W.D., Cohen, B.H., Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology, 2018. 90(14): p. e1212-e1221. DOI: 10.1212/wnl.0000000000005255.

48.       Karaa, A., Haas, R., Goldstein, A., Vockley, J., Cohen, B.H., A randomized crossover trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2020. 11(4): p. 909-918. DOI: 10.1002/jcsm.12559.

49.       Almannai, M., El-Hattab, A.W., Ali, M., Soler-Alfonso, C., Scaglia, F., Clinical trials in mitochondrial disorders, an update. Molecular genetics and metabolism, 2020. 131(1-2): p. 1-13. DOI: 10.1016/j.ymgme.2020.10.002.

50.       Thompson, R.W., Hornby, B., Manuel, R., Bradley, E., Laux, J., Carr, J., Vernon, H.J., A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome, a genetic disorder of mitochondrial cardiolipin metabolism. Genet Med, 2021. 23(3): p. 471-478. DOI: 10.1038/s41436-020-01006-8.

51.       Chakrabarti, A.K., Feeney, K., Abueg, C., Brown, D.A., Czyz, E., Tendera, M., Janosi, A., Giugliano, R.P., Kloner, R.A., Weaver, W.D., Bode, C., Godlewski, J., Merkely, B., Gibson, C.M., Rationale and design of the EMBRACE STEMI study: a phase 2a, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate the safety, tolerability and efficacy of intravenous Bendavia on reperfusion injury in patients treated with standard therapy including primary percutaneous coronary intervention and stenting for ST-segment elevation myocardial infarction. Am Heart J, 2013. 165(4): p. 509-514.e507. DOI: 10.1016/j.ahj.2012.12.008.