Митохондрии отвечают за энергетические процессы в клетке и вырабатывают митохондриальные пептиды (MDPs, Mitochondrial-Derived Peptides). MDPs являются регуляторами метаболизма человека и играют цитопротекторную роль в поддержании функции митохондрий и жизнеспособности клеток в условиях стресса. В обзоре рассмотрен пептид MOTS-c, представитель MDPs, показавший многообещающие результаты в доклинических исследованиях на моделях ожирения, диабета типа 2, старения мышц и др., а также синтетический аналог MOTS-c – CB4211, который вошел в стадию клинических исследований на человеке для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и ожирения.

Митохондрии и митохондриальные пептиды (MDPs)

Митохондрии считаются «энергостанцией» клетки, так как именно там происходит большая часть клеточного производства АТФ. В митохондриях протекает цикл Кребса, устанавливающий электрохимический градиент, используемый для производства АТФ. Помимо участия в производстве энергии и метаболизме, митохондрии играют важную роль во внутреннем пути программируемой гибели клеток (апоптоз типа 2), которая запускается клеточным повреждением, окислительным стрессом и секвестрацией / передачей сигналов ионами кальция. Более того, многие митохондриальные белки, кодируемые ядром, непосредственно активируют апоптоз при высвобождении в цитозоль или ядро. Митохондрии также считаются крупнейшим генератором свободных радикалов в клетке. Свободные радикалы являются основным источником окислительного стресса в клетке, и могут окислять и повреждать белки, липиды и ДНК. Повышенный окислительный стресс связан с рядом различных заболеваний. Митохондрии обладают сложной системой для облегчения транспорта Ca²⁺ во внутреннюю мембрану и из нее, которая играет важную роль в производстве АТФ и метаболизме гормонов. Нарушение регуляции митохондриального гомеостаза Ca²⁺ может вызвать гибель клеток и нарушить функцию внутримитохондриальных ферментов. Поглощение и высвобождение Ca²⁺ митохондриями отличается от других мембраносвязанных органелл тем, что поглощение Ca²⁺ не зависит от АТФ, а для высвобождения Ca²⁺ используются закрытые каналы и обменники Na⁺ или H⁺/Ca²⁺.

Примерно десять лет назад лаборатория проф. Икуо Нисимото (Ikuo Nishimoto) [1, 2] обнаружила гуманин (MTRNR2) при поиске факторов выживания в непораженном участке мозга пациента с болезнью Альцгеймера. Используя библиотеку кДНК, ученые искали гены, которые могли бы противостоять апоптозу, индуцированному мутантной формой белка-предшественника амилоида (APP V642I), который представляет собой ген, мутировавший при одной из форм семейной болезни Альцгеймера. Исследователи также показали, что гуманин может защищать от других семейных генов болезни Альцгеймера, но не от модели болезни Хантингтона или бокового амиотрофического склероза. Это показывает, что гуманин обеспечивает специфическую защиту в моделях болезни Альцгеймера, а не просто защищает клетки от всех апоптотических событий.

Подобно матрешке, ген гуманина – это ген в гене внутри генома органеллы внутри клетки и представляет первый пептид нового класса митохондриальных пептидов (MDPs, Mitochondrial-Derived Peptides) [3]. Гуманин (Humanin, CAS 330936-69-1) – пептид включающий 24 аминокислотных остатка: Met-Ala-Pro-Arg-Gly-Phe-Ser-Cys-Leu-Leu-Leu-Leu-Thr-Ser-Glu-Ile-Asp-Leu-Pro-Val-Lys-Arg-Arg-Ala (MAPRGFSCLLLLTSEIDLPVKRRA) [4]. Подробнее с гуманином можно ознакомиться в нашем предыдущем обзоре.

Пептиды, происходящие из митохондрий, представляют собой серию молекул, кодируемых митохондриальной ДНК, и имеют функции, аналогичные митохондриям. Они являются новыми регуляторами метаболизма человека и играют цитопротекторную роль в поддержании функции митохондрий и жизнеспособности клеток в условиях стресса. Исследователи все чаще демонстрируют, что MDPs оказывают влияние на выживаемость клеток, метаболизм, реакцию на стрессоры и воспаление in vivo и in vitro.

MOTS-c

Кодируемый митохондриями регулятор метаболизма старения – пептид, MOTS-c, который действует на скелетные мышцы и способствует метаболизму глюкозы и жирных кислот в клетках, был открыт доктором Пинхасом Коэном (Dr. Pinchas Cohen, CohBar, Inc.) в сотрудничестве с доктором Чанхан Ли (Changhan Lee, PhD) [5], доцентом Университета Южной Калифорнии, и его научными сотрудниками в 2015 году [6, 7].

MOTS-c представляет собой пептид из 16 аминокислот: H-Met-Arg-Trp-GlnGlu-Met-Gly-Tyr-Ile-Phe-TyrPro-Arg-Lys-Leu-Arg-OH (MRWQEMGYIFYPRKLR; CAS 1627580-64-6), домен которого расположен в гене 12S рРНК [8]. Он регулирует как чувствительность к инсулину, так и метаболический гомеостаз с помощью AMPK, увеличивает уровни 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотида (AICAR) и активирует AMPK в клетках HEK293 [7]. Снижение этой активации AMPK химическими соединениями или siRNA отменяет усиленный гликолитический ответ, стимулированный глюкозой. Подобно гуманину, циркулирующие уровни MOTS-c и SHLP2 снижаются с возрастом [7], что указывает на их потенциальную роль как регуляторов старения.

 MOTS-c интенсивно изучается биотехнологической компанией CohBar, Inc., специализирующейся на исследованиях и разработках терапевтических средств на основе митохондрий, нового класса лекарств для лечения хронических и возрастных заболеваний [9]. MOTS-c вступил в фазу преклинических испытаний для лечения стеатоза печени. Если MOTS-c может повысить переносимость физической нагрузки и улучшить метаболизм у мышей с ожирением, то может быть легко переведен в клиническую стадию исследований [10].

MOTS-C улучшает память

Было обнаружено, что MOTS-c защищает от нарушения памяти, вызванного Aβ42 и LPS (воспалением), при выполнении задач распознавания новых объектов и их местоположения у мышей [11]. Интрацеребровентрикулярное введение MOTS-c (5 мкг/мышь) привело к показателям памяти в тестах на 25% лучше, чем в контрольной группе, что указывает на улучшенное формирование объектной памяти. Однако, поскольку MOTS-c не проникает сквозь ГЭБ, преимущества наблюдались только при его центральном введении. Защитные эффекты включают активацию передачи сигналов AMPK и ингибирование провоспалительных цитокинов.

Потенциальная роль эндогенного MOTS-c в головном мозге неясна, но пептид может участвовать в регуляции метаболизма. В дозе, улучшающей физическую работоспособность, вводимый периферически (внутрибрюшинно) MOTS-c не влиял на познавательные способности у мышей [12]. Из-за отсутствия пенетрантности ГЭБ периферически вводимый MOTS-c не рассматривается как эффективное терапевтическое средство при расстройствах ЦНС.

MOTS-C улучшает метаболизм при диабете 2 типа и ожирении

Чувствительные к инсулину ткани, включая скелетные мышцы и жир, являются основными участками действия MOTS-c. Доклинические исследования показывают, что лечение экзогенным MOTS-c может восстановить метаболический гомеостаз. Инфузия MOTS-c in vivo значительно увеличивала клиренс глюкозы и стимулированную инсулином скорость удаления глюкозы в тестах на толерантность [7]. Тест на толерантность к внутрибрюшинному введению глюкозы (1 г/кг глюкозы) у мышей-самцов C57BL/6 после применения MOTS-c (5 мг/кг/день; внутрибрюшинно в течение семи дней) показал уровень глюкозы на 20–50 мг/дл ниже, чем в контрольной группе. У пожилых мышей расход глюкозы почти достигал такового для молодых после курса MOTS-c. MOTS-c дополнительно предотвращает ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров (HFD), и инсулинорезистентность у мышей CD-1, а также ожирение, вызванное HFD, независимо от потребления калорий, у мышей C57BL/6J. Прирост массы тела при использовании MOTS-c был в два раза ниже, чем в контрольной группе мышей с HFD через 56 дней. В презентации CohBar приведены новые данные (Рис. 1) [13].

Рисунок 1 – Уровни MOTS-c при старении и влияние на потребление глюкозы у мышей

В работе [10] использовали метаболомический подход для изучения влияния MOTS-c на плазменные маркеры метаболической дисфункции. Авторы обнаружили, что метаболизм сфинголипидов, моноацилглицерина и дикарбоксилата был подавлен у мышей, которым вводили MOTS-c. Важно, что эти пути активируются в моделях ожирения и сахарного диабета типа 2. MOTS-c улучшает чувствительность к инсулину и увеличивает бета-окисление, чтобы предотвратить накопление жира у мышей. Самцов мышей C57/6NJ кормили диетой с высоким содержанием жиров в течение трехдневного периода. На шестой день мышам внутрибрюшинно вводили 2,5 мг/кг MOTS-c дважды в день в течение трех дней подряд. Не было различий в изменении массы тела между группой введения MOTS-c и плацебо, также не различалось потребление пищи. Уровни инсулина и лептина имели тенденцию к снижению в группе, получавшей MOTS-c. Однако наблюдалась значительная разница в уровне глюкозы в крови мышей между MOTS-c (130–140 мг/дл) и контролем через три дня (150–200 мг/дл). Это предполагает, что MOTS-c увеличивает чувствительность к инсулину у мышей с ожирением, вызванным диетой с высоким содержанием жиров. У мышей, получавших MOTS-c, снизилось количество метаболитов сфинголипидов, которые участвуют в механизмах, посредством которых возникает резистентность к инсулину, до 63–86%.

У мышей с ожирением, вызванным диетой, MOTS-c (2,5 мг/кг внутрибрюшинно два раза в день в течение трех дней) стимулировало бета-окисление жирных кислот, но не влияло на цикл фолиевой кислоты [10]. Это снижает накопление липидов в тканях и предотвращает связанный с ним окислительный стресс.

Уровни MOTS-c в плазме снижены у детей и подростков с ожирением по сравнению с контрольной группой (472,61 против 561,64 нг/мл) [14]. У мужчин MOTS-c обратно коррелировал с индексом массы тела (ИМТ). Так же уровни MOTS-c в плазме были ниже у лиц с диабетом  типа 2 или с худшим контролем глюкозы (то есть, более высоким уровнем Hb1Ac) [15]. Регуляция MOTS-c, по-видимому, зависит от пола, причем у мужчин обнаруживается большее нарушение секреции MOTS-c в контексте метаболических заболеваний, чем у женщин [14].

Доклинические исследования, рассмотренные выше, показывают, что введение экзогенного MOTS-c может восстанавливать чувствительность к инсулину, улучшать утилизацию липидов и способствовать снижению веса у грызунов с ожирением или иным нарушением метаболизма.

MOTS-C повышает продолжительность жизни

Предполагается, что MOTS-c причастен к долголетию японцев благодаря полиморфизму в кодирующей MOTS-c мтДНК, что увеличивает циркулирующие уровни пептида [16]. У мышей, получавших MOTS-c (15 мг/кг три раза в неделю) начиная с преклонного возраста (23,5 месяца), наблюдалась тенденция к увеличению продолжительности жизни [12]. Средняя продолжительность жизни возросла на 6,4% (970 против 912 дней) и на 7% увеличилась максимальная продолжительности (1120 против 1047 дней).

MOTS-C вырабатывается при упражнениях и повышает их эффективность

MOTS-c является «имитатором» физических упражнений [10, 17]. Регулярные физические упражнения активируют ряд молекулярных путей во всей системе органов и снижают риск развития множества хронических заболеваний. Таблетки – «заменители упражнений» могут быть привлекательной альтернативой для людей, которые не могут регулярно заниматься физическими упражнениями из-за таких заболеваний, как ожирение, ампутации, травмы позвоночника и т. д., болезни обмена веществ, а также опорно-двигательного аппарата или сердечно-сосудистые заболевания. Сигнальные молекулы, активируемые физическими упражнениями, считаются мощными фармакологическими мишенями для таких препаратов.

MOTS-c в основном продуцируется в скелетных мышцах, и у молодых здоровых мужчин уровни циркулирующей плазмы коррелируют с концентрациями в скелетных мышцах [18]. Однако с возрастом эта связь теряется, уровни циркуляции MOTS-c имеют тенденцию к снижению с возрастом, в то время как экспрессия MOTS-c в скелетных мышцах примерно в 1,5 раза выше у мужчин среднего возраста (45–55 лет) и пожилых (70–81) по сравнению с молодыми (18–30). В более старшей когорте высокие уровни MOTS-c были связаны с улучшением качества мышц. MOTS-c может защищать от ослабления мышечной силы, поскольку было обнаружено, что он блокирует миостатин, ингибитор миогенеза, в скелетных мышцах мышей [19].

MOTS-c защищает мышцы от старения [12]. MOTS-c индуцируется в скелетных мышцах в ответ на физические упражнение и способствует метаболической адаптации к стрессу, связанному с физической нагрузкой (Рис. 2) [13]. Было показано, что уровни MOTS-c в скелетных мышцах увеличиваются в 11,9 раза в ответ на интенсивную тренировку на велотренажере у здоровых молодых мужчин (в возрасте 24,5±3,7 лет), в то время как уровни циркуляции увеличиваются в 1,6 раза, начиная с приблизительно 125 пг/мл до 190 пг/мл [12].. Концентрации MOTS-c оставались повышенными после четырехчасового отдыха в мышцах (в 18,9 раза) и в плазме (в 1,5 раза).

У самцов мышей применение MOTS-c регулировало метаболизм глюкозы и аминокислот в скелетных мышцах и индуцировало экспрессию генов, управляющую адаптацией к метаболическому стрессу в миобластах. Введение MOTS-c (15 мг/кг три раза в неделю, три недели) также увеличивало физическую работоспособность как у старых (23,5 месяца), так и у мышей с ожирением (получавших диету с высоким содержанием жиров) [12]. В тесте на беговой дорожке применение MOTS-c улучшило производительность во всех тестируемых группах, включая молодых здоровы мышей и животных с высоким содержанием жиров, мышей среднего возраста (12 месяцев) и пожилых (22 месяца). Старые мыши бегали в два раза дольше и в 2,16 раза дальше, чем необработанные животные контрольной группы. Сила мышц мышей возрастала на 15–20%. Эффект связывают с метаболическим перепрограммированием скелетных мышц, что обеспечивает большую метаболическую гибкость.

Рисунок 2 – Влияние трехмесячных тренировок на содержание MOTS-c в плазме крови

Основываясь на этих данных, MOTS-c неофициально используется спортсменами в качестве препарата для повышения производительности. В соответствии с Международным стандартом для лабораторий Всемирного антидопингового агентства разработан метод ЖХ/МС для идентификации MOTS-c с нижним пределом обнаружения 100 пг/мл, а также для четырех метаболитов и двух продуктов окисления [20]. Эндогенные концентрации MOTS‐c у человека варьируются в диапазоне 154–584 нг/мл.

Остеопороз и MOTS-C

В модели потери костной массы, связанной с менопаузой, у мышей-самок, получавших MOTS-c, уменьшение костной массы снизилось. MOTS-c ингибирует активатор рецептора лиганда ядерного фактора-κB (RANKL) образования остеокластов посредством активации AMPK in vitro и подавляет вызванную овариэктомией потерю костной массы у мышей [21]. После удаления яичников мышам вводили MOTS-c в дозе 5 мг/кг один раз в день в течение 12 недель. MOTS-c значительно уменьшил потерю костной массы, что было определено с помощью микро-КТ. Результаты микро-КТ показали, что в группе с овариэктомией наблюдалась значительная потеря костной массы по сравнению с контрольной группой со средней минеральной плотностью костей (МПК) – 556,9 мг/см³ и 601,2 мг/см, соответственно. Напротив, после лечения MOTS-c средняя МПК составила 581,6 мг/см³. Ингибитор AMPK, могло частично нейтрализовать эффекты MOTS-c на остеокластогенез.

MOTS-C и сердечно-сосудистые заболевания

Уровни MOTS-c в плазме коррелировали с микрососудистой и эпикардиальной эндотелиальной функцией по реакции на ацетилхолин [22]. Соответственно, у лиц (n=40) с эндотелиальной дисфункцией уровень MOTS-c в плазме был снижен (154,3±29,8 против 184,7±37,9 пг/мл). Было показано, что помимо стимуляции реакции сосудов, MOTS-c ингибирует кальцификацию сосудов и ремоделирование миокарда. У самцов крыс MOTSc (5 мг/кг внутрибрюшинно в течение четырех дней) снижал концентрацию витамина D и вызванную никотином кальцификацию сосудов, при этом содержание кальция снижалось на 55% [23].

MOTS-C ингибирует боль при воспалении

На моделях воспалительной боли, вызванной формалином, введение MOTS-c (50 мг/кг внутрибрюшинно) показало антиноцицептивные (обезболивающие) эффекты у самцов мышей [24]. Эффекты опосредованы активацией AMPK и подавлением передачи сигналов ERK, p38 MAPK и JNK в спинном мозге. Введение MOTS-c было связано со снижением циркулирующих провоспалительных цитокинов (TNFα, IL-1β, IL-6) и увеличением противовоспалительных цитокинов (IL-10). Однако неизвестно, может ли MOTS-c влиять на установившуюся боль или только подавляет индукцию воспалительной нейропатической боли.

MOTS-C улучшает выживание при инфекциях или сепсисе

У мышей, инфицированных метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA), предварительная обработка MOTS-c в дозе 20 мг/кг за четыре часа до заражения улучшила выживаемость с 20% до 79%, в то время как последующее введение препарата в дозе 50 мг/кг через два часа после введения инфекции улучшила выживаемость с 50% до 100%. Мыши, получавшие MOTS-c, имели пониженную бактериальную нагрузку и ослабленный провоспалительный цитокиновый ответ. Между тем, MOTS-c увеличивал бактерицидную способность макрофагов, о чем свидетельствовала повышенная экспрессия рецептора распознавания образов dectin-1. Эти результаты демонстрируют, что MOTS-c может снизить риск смертности, связанной с инфекцией.

Безопасность MOTS-c

Терапевтическая безопасность MOTS-c не установлена, но известно, что эффективность может быть выше у мужчин. MOTS-c способен взаимодействовать с другими лекарствами, нацеленными на AMPK. MOTS-c не был клинически протестирован на людях в качестве лекарственного препарата, доклинические же модели не полностью оценили благоприятность пептида. Эндогенный MOTS-c связан с улучшенной метаболической адаптацией. Экзогенный MOTS-c воспроизводит многие из этих метаболических эффектов в доклинических моделях, причем они кажутся пропорциональными степени метаболической дисфункции, так что молодые здоровые животные показывают лишь незначительные улучшения, в то время как пожилые и животные с избыточным весом демонстрируют признаки метаболического омоложения [12]. Не установлено, существует ли уровень MOTS-c или условия, при которых пептид может стать дезадаптивным или опасным. Как и в случае с другими пептидами, основная потенциальная проблема связана с нежелательными реакциями в месте инъекции.

MOTS-c, в первую очередь, действует как активатор AMPK; таким образом, его профиль эффективности перекрывается с метформином, который также активирует AMPK [7]. Неясно, будет ли подобным профиль предполагаемых побочных эффектов, поскольку метформин может действовать и на другие сигнальные пути. Кроме того, основным местом действия MOTS-c является скелетная мышца, а основной орган действия метформина – печень.

MOTS-c проявляет эффекты, зависящие от пола реципиента, поскольку на его уровни в большей степени влияет метаболическая дисфункция у мужчин, чем у женщин в пременопаузе, что, вероятно, связано с влиянием гормонов яичников, таких как эстроген. Неясно, будут ли терапевтические средства на основе MOTS-c иметь одинаковую эффективность у мужчин и женщин, поскольку имеющиеся данные свидетельствуют о том, что мужчины могут получить больше пользы от применения препарата. Также может потребоваться различная дозировка для мужчин и женщин. Для решения этой проблемы необходимы дополнительные исследования.

Поскольку основной механизм действия включает активацию AMPK, ожидается, что MOTS-c будет взаимодействовать с другими лекарственными средствами, активирующими AMPK, в первую очередь противодиабетическими препаратами, такими как метформин.

MOTS-c не одобрен для использования на людях и доступен у коммерческих поставщиков как препарат для исследовательских целей. В доклинических исследованиях введение в основном осуществляется внутрибрюшинно, тогда как в отчетах о самостоятельных экспериментах спортсменов, употребляющих пептид в качестве допинга, использовалось подкожное или внутримышечное введение. Терапевтическая дозировка для MOTS-c не установлена; более высокие уровни эндогенного MOTS-c связаны с лучшими параметрами метаболического здоровья, но неясно, существует ли верхний предел. Нормальный диапазон уровней MOTS-c у здорового населения не установлен, так как существует широкий разброс в уровнях MOTS-c в плазме в исследованиях от 150 пг/мл до примерно 580 нг/мл [20], хотя верхнее значение ожидаемо более характерно для детей и подростков. В контрольной популяции из 10 мужчин и 10 женщин уровни MOTS-c в плазме колебались от 45,9 до 218,5 нг/мл при измерении с помощью ELISA, но эти значения не были подтверждены при измерении с помощью ЖХ/МС. Последнее может быть связано с техническими проблемами. MOTS-c обычно измеряется с помощью ELISA, что не всегда оптимально по воспроизводимости. MOTS-c также крайне нестабилен: его концентрации ex vivo снижаются на четверть при хранении при 4 °C в течение 24 часов и на 85–90% при хранении при комнатной температуре за 2–3 часа.

Поскольку скелетные мышцы – это основной орган-мишень MOTS-c, в котором пептид улучшает метаболическую гибкость, в настоящее время он используется спортсменами незаконно как препарат, повышающий спортивные результаты, невзирая на то, что он недоступен для терапевтического использования и недостаточно изучен [20].

CB4211

CB4211 – это искусственный усовершенствованный аналог природного пептида MOTS-c, разработанный под руководством д-ра Пинхаса Коэна в Cohbar, и который в настоящее время проходит клинические испытания. Всего, на сегодняшний день, CohBar открыла более ста пептидов митохондриального происхождения и создала около тысячи их аналогов [9, 25]. Ведущее соединение компании, CB4211, находится на стадии 1b клинических испытаний фазы 1a/1b для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и ожирения.

Аналогичное для пептида MOTS-c восстановление чувствительности к инсулину наблюдалось на мышиной модели ожирения, индуцированного диетой, при использовании его аналога – CB4211 [26]. В культуре клеток CB4211 усиливал опосредованное инсулином снижение глюкозы в клетках печени и ингибирование липолиза в адипоцитах. CB4211 усиливал действие инсулина, но сам по себе не влиял на эти процессы. У здоровых молодых самцов и самок мышей семидневный прием CB4211 в дозах от 15 до 250 мг/кг/день (внутрибрюшинно) не оказал никакого влияния на вес [13].

При НАСГ CB4211 снижает содержание липидов в печени. В дозировке 5 или 15 мг/кг внутрибрюшинно в течение 21 дня CB4211 снижал массу тела и стеатоз печени на мышиной модели ожирения, индуцированного диетой [13]. Специфичность для похудания у CB4211 была выше, чем у лираглутида. В модели неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у мышей STAM™ CB4211 при введении 15 мг/кг внутрибрюшинно два раза в сутки в течение 21 дня снижал показатель активности НАЖБП на 33%, начиная с шестинедельного возраста. CB4211 также снижает уровни триглицеридов в печени и уровни печеночного фермента аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме крови. CB4211 в настоящее время проходит испытания в фазе 1b клинического исследования у пациентов с НАСГ (частный случай НАЖБП) (NCT03998514, начато в 2018 году, проводится набор пациентов). Для НАЖБП характерна жировая инфильтрация (жировая дистрофия печени); НАСГ сопровождается присутствием жира, который приводит к воспалительному повреждению гепатоцитов из-за липотоксичности. По результатам исследования NCT03998514 планируется установить безопасность препарата и найти оптимальную дозировку. В фазе 1a двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования CB4211 однократной возрастающей дозы и многократной возрастающей дозы на здоровых взрослых (NCT03998514). В ноябре 2019 года компания Cohbar объявила о завершении фазы 1a клинического испытания. Согласно пресс-релизу CohBar, было обнаружено, что CB4211 безопасен для здоровых взрослых добровольцев в краткосрочном исследовании и хорошо переносится после семи дней приема. В фазе 1b клинического исследования CB4211 для пациентов с ожирением и НАЖБП CB4211 будет вводиться один раз в день в течение четырех недель (пресс-релиз [9]).

CB4211 в настоящее время возобновились испытания в рамках фазы 1b клинического исследования у пациентов с ожирением и НАЖБП (20 добровольцев) после временного перерыва из-за пандемии Covid-19 (NCT03998514). В процессе лечения с применением CB4211 будут измеряться содержание липидов в печени, масса тела и метаболические биомаркеры, включая глюкозу, инсулин, триглицериды, неэтерифицированные свободные жирные кислоты (NEFA), АЛТ и адипонектин. Ожидается, что испытание будет завершено в 2021 году [27].

Заключение

Митохондрии – это метаболические центры внутри клеток, которые изменяют клеточные функции в ответ на клеточный стресс. Данные, полученные за последние пять лет показывают, что пептиды, выделяемые митохондриями, являются ретроградными сигнальными молекулами. Эти пептиды регулируют биоэнергетику и митохондриальный метаболизм, а также модулируют системную чувствительность к инсулину и гомеостаз глюкозы. Помимо внутриклеточных эффектов, MDPs обнаруживаются в кровотоке и представляют собой переносчики сигналов митохондрий, передающихся в ЦНС и периферические ткани. Роль MDPs в метаболизме все еще исследуется, как и возможность использования MDPs в качестве диагностических маркеров и терапевтических средств для лечения метаболических заболеваний, включая диабет 2 типа.

MOTS-c, представитель MDPs, может обладать противовоспалительными свойствами, способствовать оптимизации клеточной энергетики, но не проникает через ГЭБ. При старении и вызванными им проблемами со здоровьем MOTS-c улучшает метаболическую гибкость, повышает чувствительность к инсулину и может действовать как имитатор физических упражнений. MOTS-c омолаживает фенотип старения в мышцах и может повлиять на продолжительность жизни. Терапевтическая безопасность MOTS-c не установлена, но пептид может оказаться более эффективным у мужчин. MOTS-c может взаимодействовать с другими лекарствами, нацеленными на AMPK.

Синтетический аналог MOTS-c, CB4211, оказался безопасным для здоровых взрослых добровольцев в краткосрочном исследовании. Изучение потенциально полезных эффектов CB4211 и MOTS-c продолжается.

1.         Hashimoto, Y., Niikura, T., Ito, Y., Sudo, H., Hata, M., Arakawa, E., Abe, Y., Kita, Y., Nishimoto, I., Detailed characterization of neuroprotection by a rescue factor humanin against various Alzheimer’s disease-relevant insults. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 2001. 21(23): p. 9235-9245. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.21-23-09235.2001.

2.         Hashimoto, Y., Niikura, T., Tajima, H., Yasukawa, T., Sudo, H., Ito, Y., Kita, Y., Kawasumi, M., Kouyama, K., Doyu, M., Sobue, G., Koide, T., Tsuji, S., Lang, J., Kurokawa, K., Nishimoto, I., A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer’s disease genes and Abeta. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2001. 98(11): p. 6336-6341. DOI: 10.1073/pnas.101133498.

3.         Kelvin, Y., Changhan, L., Hemal, M., Pinchas, C., The emerging role of the mitochondrial-derived peptide humanin in stress resistance. Journal of Molecular Endocrinology, 2013. 50(1): p. R11-R19. DOI: 10.1530/JME-12-0203.

4.         Sewald, N., Jakubke, H.-D., Peptides from A to Z. A Concise Encyclopedia. 2008, Darmstadt: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. p. 400.

5.         Changhan Lee, PhD. 2016.

6.         Lee, C., Kim, K.H., Cohen, P., MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism. Free Radical Biology and Medicine, 2016. 100: p. 182-187. DOI: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.05.015.

7.         Lee, C., Zeng, J., Drew, Brian G., Sallam, T., Martin-Montalvo, A., Wan, J., Kim, S.-J., Mehta, H., Hevener, Andrea L., de Cabo, R., Cohen, P., The Mitochondrial-Derived Peptide MOTS-c Promotes Metabolic Homeostasis and Reduces Obesity and Insulin Resistance. Cell Metabolism, 2015. 21(3): p. 443-454. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.02.009.

8.         Kim, S.-J., Xiao, J., Wan, J., Cohen, P., Yen, K., Mitochondrially derived peptides as novel regulators of metabolism. The Journal of Physiology, 2017. 595(21): p. 6613-6621. DOI: 10.1113/JP274472.

9.         CohBar Announces First Subjects Dosed in its Phase 1b Clinical Trial for CB4211 Under Development for NASH and Obesity. 2020; Available from: https://www.globenewswire.com/news-release/2020/08/24/2082665/0/en/CohBar-Announces-First-Subjects-Dosed-in-its-Phase-1b-Clinical-Trial-for-CB4211-Under-Development-for-NASH-and-Obesity.html.

10.       Kim, S.-J., Miller, B., Mehta, H.H., Xiao, J., Wan, J., Arpawong, T.E., Yen, K., Cohen, P., The mitochondrial-derived peptide MOTS-c is a regulator of plasma metabolites and enhances insulin sensitivity. Physiological Reports, 2019. 7(13): p. e14171. DOI: https://doi.org/10.14814/phy2.14171.

11.       JinHong, J., Xin, C., YaoYan, N., YuXuan, S., XueYa, L., KangTai, X., YaLi, P., Min, C., Peripheral administration of a cell-penetrating MOTS-c analogue enhances memory and attenuates Aβ1-42 or LPS induced memory impairment through inhibiting neuroinflammation. Research Square, 2021. DOI: 10.21203/rs.2.17059/v1.

12.       Reynolds, J.C., Lai, R.W., Woodhead, J.S.T., Joly, J.H., Mitchell, C.J., Cameron-Smith, D., Lu, R., Cohen, P., Graham, N.A., Benayoun, B.A., Merry, T.L., Lee, C., Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c is an Exercise-Induced Regulator of Aging Metabolic Homeostasis and Physical Capacity. bioRxiv, 2020: p. 2019.2012.2022.886432. DOI: 10.1101/2019.12.22.886432.

13.       Cundy, K.C., Grindstaff, K., Magnan, R. CB4209 and CB4211 Reduce the NAFLD Activity Score in the STAM Model of NASH, Reduce Triglyceride Levels, and Induce Selective Fat Mass Loss in DIO Mice. Poster AASLD Meeting. 2017; Available from: https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_5d5dcdc70c99e7f58b471e2c6fdcbb2c/cohbar/db/391/2665/pdf/Cundy+et+al+2017+AASLD+Liver+Meeting+Poster+%232010.pdf.

14.       Du, C., Zhang, C., Wu, W., Liang, Y., Wang, A., Wu, S., Zhao, Y., Hou, L., Ning, Q., Luo, X., Circulating MOTS-c levels are decreased in obese male children and adolescents and associated with insulin resistance. Pediatric Diabetes, 2018. 19(6): p. 1058-1064. DOI: https://doi.org/10.1111/pedi.12685.

15.       Ramanjaneya, M., Bettahi, I., Jerobin, J., Chandra, P., Abi Khalil, C., Skarulis, M., Atkin, S.L., Abou-Samra, A.-B., Mitochondrial-Derived Peptides Are Down Regulated in Diabetes Subjects. Frontiers in endocrinology, 2019. 10: p. 331-331. DOI: 10.3389/fendo.2019.00331.

16.       Fuku, N., Pareja-Galeano, H., Zempo, H., Alis, R., Arai, Y., Lucia, A., Hirose, N., The mitochondrial-derived peptide MOTS-c: a player in exceptional longevity? Aging cell, 2015. 14(6): p. 921-923. DOI: 10.1111/acel.12389.

17.       Li, S., Laher, I., Exercise Pills: At the Starting Line. Trends in Pharmacological Sciences, 2015. 36(12): p. 906-917. DOI: 10.1016/j.tips.2015.08.014.

18.       D’Souza, R.F., Woodhead, J.S.T., Hedges, C.P., Zeng, N., Wan, J., Kumagai, H., Lee, C., Cohen, P., Cameron-Smith, D., Mitchell, C.J., Merry, T.L., Increased expression of the mitochondrial derived peptide, MOTS-c, in skeletal muscle of healthy aging men is associated with myofiber composition. Aging (Albany NY), 2020. 12(6): p. 5244-5258. DOI: 10.18632/aging.102944.

19.       Ligeiro, C.A., Kim, S., Wan, J., Oliveira, P., Cohen, P., Myostatin modulation by MOTS-C may lead to beneficial effects in muscle and fat tissue. Innovation in Aging, 2018. 2(Suppl 1): p. 886-886. DOI: 10.1093/geroni/igy031.3304.

20.       Knoop, A., Thomas, A., Thevis, M., Development of a mass spectrometry based detection method for the mitochondrion-derived peptide MOTS-c in plasma samples for doping control purposes. Rapid Communications in Mass Spectrometry, 2019. 33(4): p. 371-380. DOI: https://doi.org/10.1002/rcm.8337.

21.       Ming, W., Lu, G., Xin, S., Huanyu, L., Yinghao, J., Xiaoying, L., Chengming, X., Banjun, R., Li, W., Zifan, L., Mitochondria related peptide MOTS-c suppresses ovariectomy-induced bone loss via AMPK activation. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2016. 476(4): p. 412-419. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.05.135.

22.       Qin, Q., Delrio, S., Wan, J., Jay Widmer, R., Cohen, P., Lerman, L.O., Lerman, A., Downregulation of circulating MOTS-c levels in patients with coronary endothelial dysfunction. International Journal of Cardiology, 2018. 254: p. 23-27. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.12.001.

23.       Wei, M., Gan, L., Liu, Z., Liu, L., Chang, J.R., Yin, D.C., Cao, H.L., Su, X.L., Smith, W.W., Mitochondrial-Derived Peptide MOTS-c Attenuates Vascular Calcification and Secondary Myocardial Remodeling via Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase Signaling Pathway. Cardiorenal Medicine, 2020. 10(1): p. 42-50. DOI: 10.1159/000503224.

24.       Yin, X., Jing, Y., Chen, Q., Abbas, A.B., Hu, J., Xu, H., The intraperitoneal administration of MOTS-c produces antinociceptive and anti-inflammatory effects through the activation of AMPK pathway in the mouse formalin test. European Journal of Pharmacology, 2020. 870: p. 172909. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.172909.

25.       WO 2018064098 A1, 2018.

26.       Grindstaff, K., Magnan, R., Shang, R., Stenger, E., Holland, J.S., Perez-Tilve, D., Cundy, K.C., CB4211 Is a Potential Treatment for Metabolic Diseases with a Novel Mechanism of Action—Sensitization of the Insulin Receptor. Diabetes, 2018. 67(Supplement 1): p. 233-LB. DOI: 10.2337/db18-233-LB.

27.       Cognitive Vitality Reports®. MOTS-c 2021; Available from: https://www.alzdiscovery.org/uploads/cognitive_vitality_media/MOTS-c.pdf.