Влияние интраназального введения орексина-А (гипокретина-1) на сон, бодрствование и внимание при нарколепсии с катаплексией

Нарколепсия — одна из форм пароксизмальных гиперсомний, причиной которой является ослабление нейротрансмиттерных функций. Изучению этого уникального заболевания посвящены многочисленные исследования в отечественной и зарубежной литературе, однако интерес к нему не ослабевает. Это связано со своеобразием данной патологии, сочетающей в себе расстройства сна и бодрствования, и сложностью терапии. Частота нарколепсии в популяции колеблется между 0,04—0,16% случаев [1]. Заболевание может начинаться в возрасте от 5 до 50 лет, однако чаще дебютирует до 30 лет.

Термин «нарколепсия» впервые был введен Gelineau в 1880 г. Под ним автор понимал непродолжительные по времени эпизоды непреодолимой дневной сонливости, повторяющиеся через определенный период времени, и внезапные приступы мышечной слабости, впоследствии названные катаплексией. Клиническая характеристика нарколепсии в дальнейшем дополнялась другими признаками: Daniels в 1930 г. отметил наличие при этом заболевании гипнагогических галлюцинаций и сонного паралича; Yoss и Daly, Vogel дополнили эту клиническую тетраду «микросном», т.е. внедрением эпизодов стадии повторных движений глаз (REM-сон) в дневной микросон. На 5-м Международном симпозиуме по нарколепсии была предложена следующая формулировка: «нарколепсия — это заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся чрезмерной дневной сонливостью, плохим качеством ночного сна, катаплексией и такими патологическими проявлениями REM-сна, как появление кратковременных эпизодов REM-сна у бодрствующего человека или «сонные атаки», «микросон», сонный паралич, гип- нагогические галлюцинации».

Характерные клинические проявления нарколепсии: 1) избыточная сонливость, внешне проявляющаяся короткими, периодическими эпизодами микросна; 2) катаплексия (внезапные кратковременные приступы слабости скелетной мускулатуры различной степени тяжести, спровоцированные эмоциональным фоном); 3) гипнагогические или реже гипнапомпические галлюцинации; 4) катаплексия засыпания и пробуждения («сонный паралич»), проявляющаяся невозможностью осуществить любое движение и произнести слово перед засыпанием или после пробуждения; 5) нарушение ночного сна, наиболее часто характеризующееся частыми пробуждениями, устрашающими сновидениями, трудностями засыпания после пробуждения. Данные признаки составляют «нарколептическую пентаду».

В посвященных нарколепсии многочисленных исследованиях показаны клинические и полиграфические особенности сна и бодрствования при нарколепсии. В качестве наиболее характерных полиграфических признаков выделяют латенцию ко сну менее 10 мин; начало наблюдение из практики сна с REM-стадии (появление REM-сна менее чем через 20 мин), возможны другие признаки дезорганизации сна. В патогенезе заболевания важную роль играет аутоиммунное поражение орексиновых (гипокретиновые) нейронов гипоталамуса, что в свою очередь приводит к снижению в цереброспинальной жидкости уровня гипокретина-1 — нейромедиатора, ответственного за поддержание бодрствования. Среди других предрасполагающих факторов отмечают травмы головного мозга, инфекционные заболевания, сахарный диабет, генетическую пред- расположенность.

Предлагаемая на сегодняшний день терапия нарколепсии способна смягчить симптомы, но не помогает избавиться от нее. Основная терапия — препараты на основе психостимуляторов класса фенэтиламинов (амфетамин и метилфенидат), в последнее время чаще применяются препараты на основе психостимуляторов нового типа — модафинила и его энантиомеров и прекурсоров. В Российской Федерации вследствие отсутствия психостимуляторов в медицинской практике какой-либо эффективной терапии нарколепсии нет. Среди других препаратов применяют антидепрессанты со стимулирующим эффектом (чаще имипрамин и венлафаксин) и снотворные препараты, улучшающие и стабилизирующие ночной сон. Ограниченной эффективностью при нарколепсии обладают селегилин и атомоксетин. Поведенческий подход к терапии нарколепсии заключается в соблюдении правил гигиены сна, использовании метода «запланированных засыпаний» и дозированной физической нагрузки.

Предполагается, что недостаточная передача сигналов нейропептидом орексином-A (гипокретин-1) является основной причиной нарколепсии с катаплексией.

Орексин-А является природным нейропептидом, состоящим из 33 аминокислот, включая N-концевой пироглутамильный остаток и два внутримолекулярных дисульфидных мостика между остатками цистеина в положениях 6 и 12 и в положениях 7 и 14:

Pyroglu-Pro-Leu-Pro-Asp-Cys-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Cys-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu-Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu

            Это пептид вырабатывается небольшой популяцией клеток в гипоталамусе. Орексин-А возбуждает нейроны мозга, влияя на бодрствование организма путем воздействия на дофаминовую, норэпинефриновую, гистаминовую и ацетилхолиновую системы, которые стабилизируют циклы сна организма.

В исследовании [2], проведенном в 2014 году в Германии и опубликованном в высокорейтинговом             нейробиологическом журнале Behavioural Brain Research, ученые исследовали 14 пациентов (средний возраст 42,7±11,4, 6 мужчин, 8 женщин) с нарколепсией и катаплексией. Пациенты получали орексин-А интраназально (0,1 мл раствора, содержащего орексин-А, вводили в 7 часов утра в каждую ноздрю с интервалами в 1 минуту в течение 10 минут в виде спрея для носа, общий объем – 2 мл, т. е., доза составляла 435 нмоль или 1.5 мг) или плацебо в случае контрольной группе. Введению пептида предшествовала адаптационная ночь, за которой следовали модифицированный тест на бодрствование, тест на внимание и вторая ночь с полисомнографической записью.

Авторы обнаружили, что после введения орексина-А пациенты (О) показали меньшее число переходов из бодрствования в фазу быстрого сна по сравнению с группой, получавшей плацебо (П) – 0,50 ± 0,85 против 1,29 ± 1,777. Кроме того, продолжительность быстрого сна была снижена (O: 2,30 ± 3,08 мин; П: 3,36 ± 3,59 мин). Исследователи также наблюдали тенденции к увеличению задержки наступления быстрого сна (O: 6,43 ± 4,24 минуты; П: 5,57 ± 4,33 минуты;) и уменьшению числа периодов быстрого сна (O: 1,79 ± 1,48; П: 2,21 ± 1,53).

В ночь после контрольного дня у пациентов группы, получавшей орексин-А, наблюдались увеличение продолжительности фазы 2 глубокого сна (O: 194.50 ± 40.75 мин; P: 169.82 ± 50.06 мин) и тенденции к уменьшению количества переходы из бодрствования в состояние быстрого сна (O: 6,07 ± 5,77; P: 8,07 ± 6,13) и к задержке наступления фазы 3 (O: 26,11 ± 19,38 мин; P: 80,79 ± 102,02 мин). Общее время сна и его эффективность несколько увеличились (O: 373,28 ± 65,38 мин; P: 361,67 ± 55,10 мин и O: 82,3 ± 12,9%; P: 81,6 ± 7,2%, соответственно).

Во время теста на распределение внимания орексин-А вызывал меньше ложных реакций (O: 0,43 ± 0,63; P: 0,69 ± 0,78) и демонстрировал тенденцию к уменьшению времени реакции (O: 715,94 ± 68,28 мс; P: 732,60 ± 69,47 мс).

Общее количество стадии сна не изменялось.  Также не было существенных различий в количестве и качестве сна между ночами адаптации, предшествующими применению пептида и плацебо.

В рассмотренном здесь исследовании также приводятся дополнительные данные о функциональном эффекте интраназального введения орексина-А у пациентов с нарколепсией. Своей работой, авторы подтвердили роль орексина-А как фактора, стабилизирующего фазу быстрого сна и предоставили функциональные доказательства краткосрочных и долгосрочных эффектов орексина-А при нарушениях сна и внимания. Эта информация может быть полезной для разработки новых лекарств в будущем.

Дополнительно:

1. Нарколепсия у подростка, Е.А. Корабеельникова, К.Н. Стрыкин,
ГБоу вПо «Первый московский государственный медицинский университет им. и.м. Сеченова», москва, россия

2. Weinhold, S.L., Seeck-Hirschner, M., Nowak, A., Hallschmid, M., Göder, R., Baier, P.C., The effect of intranasal orexin-A (hypocretin-1) on sleep, wakefulness and attention in narcolepsy with cataplexy. Behavioural Brain Research, 2014. 262: p. 8-13. DOI: 10.1016/j.bbr.2013.12.045.