Эпиталон (Epitalon, Epithalon, AGAG, AEDG, AE-0 peptide, CAS 307297-39-8) представляет собой синтетический тетрапептид эпифиза. Данный пептид является аналогом природного препарата эпиталамина, выделяемого из мозга крупного рогатого скота и представляющего собой эффективный биорегулятор нейроэндокринной системы [1, 2]. Эпиталон обладает следующей аминокислотной последовательностью: Ala-Glu-Asp-Gly.

Эпиталон проявляет широкий спектр биологической активности: он вызывает индуцирование удлинения теломер [3, 4], может замедлять развитие процессов старения, снижать проявления атеросклероза и улучшать когнитивные функции независимо от возраста [5]. Также, данный пептид обладает противораковой активностью на животных моделях [6, 7].

Как и эпиталамин, эпиталон повышает выработку мелатонина эпифизом (шишковидным телом), что было показано в экспериментах на пожилых обезьянах и человеке [8, 9]. Во время проведения испытаний эпиталон оказывал влияние на ночную выработку мелатонина, и его эффективность была в 500 раз выше, чем эпиталамина [9]. Пептид демонстрировал нормализацию суточных ритмов выработки норэпинефрина и дофамина в гипоталамусе [10].

Эпифиз представляет собой небольшую эндокринную железа в головном мозге большинства позвоночных. В шишковидной железе вырабатывается мелатонин, являющийся гормоном – производным серотонина, который модулирует сон в суточных и сезонных циклах. Основная функция шишковидной железы заключается в выработке мелатонина. Мелатонин выполняет различные функции в центральной нервной системе, наиболее важной из которых является регулировка структуры сна. Производство мелатонина стимулируется темнотой и ингибируется светом [11]. Многие из его эффектов связаны с активацией рецепторов мелатонина, тогда как другие обусловлены его антиоксидантными свойствами [12-14].

Мелатонин образуется из структурно близкого предшественника – серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-HT) – под действием фермента эпифиза. Серотонин является полифункциональным нейромедиатором, который играет важную роль в передаче сигналов в центральной нервной системе.      Серотонинергические нейроны ядер шва в головном мозге являются основным источником высвобождения 5-HT [15]. Серотонин участвует в таких функциях, как познание, изменение настроение, возникновение беспокойства и, в некоторых случаях, психозов, включая вызванные приемом психотропных веществ [16, 17]. Серотонин способствует двигательной активности, воздействуя на ионотропные и метаботропные рецепторы, и регуляции сосудистого тонуса. Также этот нейромедиатор, наряду с дофамином, участвует в гипоталамической регуляции гормональной функции гипофиза и вызывает увеличение секреции пролактина и ряда других гормонов передней доли гипофиза. Нарушения в работе серотониновой системы наблюдаются в патогенезе клинической депрессии [17]. Поэтому большинство стратегий лечения депрессии с помощью антидепрессантов основаны на повышении уровня 5-НТ в мозге. Катехоламины, норэпинефрин и дофамин также могут играть роль в механизме действия антидепрессантных стратегий. С другой стороны, повышении уровня 5-НТ с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, которое приводит к ослаблению активности рецепторов норэпинефрина и дофамина, может частично объяснять низкий уровень ремиссии, достигаемый с помощью лекарств, и остаточные симптомы после достижения ремиссии [17]. Благодаря такой связи, серотонин иногда называют «гормоном счастья».

Сильно выраженным является влияние гормонов эпифиза и мелатонина на тимус (вилочковую железу) – орган лимфоцитообразования человека, в котором происходит созревание, дифференцировка и позитивная/негативная селекция T-клеток (тимоцитов). Последние играют ключевую роль в приобретенном иммунитете человека. При нарушениях работы тимуса наблюдается снижение иммунитета, поскольку уменьшается концентрация Т-клеток в крови. Кроме того, тимус вырабатывает ряд различных полипептидных гормонов, включая тимулин, тимопоэтин, тимозин, инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) и прочие.

В исследовании [18] авторы наблюдали омоложение дегенеративного тимуса при пероральном введением мелатонина и антагонистическое действие мелатонина против вызванного гидроксильными радикалами апоптоза (гибели клеток) культивируемых тимоцитов у мышей. Экзогенный мелатонин вводили мышам в виде раствора в питьевой воде (15 мг/мл) в течение 40 дней. Результаты показали, что мелатонин отчетливо обращал вспять возрастную деградацию тимуса, о чем свидетельствовало заметное увеличение клеточной плотности и, особенно, количества тимоцитов и процентного содержания тимоцитов в фазах G2+S. Также наблюдались морфологические проявления омоложения тимуса в целом по сравнению с контрольными животными. Еще более примечательно, что восстановление морфометрических параметров сохранялось в течение 30 дней после прекращения приема мелатонина, что свидетельствует о том, что восстановленный мелатонином гомеостаз может длиться довольно долго. В то же время, когда первичную клеточную культуру тимоцитов предварительно инкубировали с 200 мМ мелатонина перед их обработкой гидроксильными радикалами (·OH), генерируемыми Fe²⁺ -опосредованной реакцией Фентона, апоптотическая гибель клеток, вызванная ·OH, была почти полностью предотвращена [18]. Взятые вместе, результаты исследования показывают, что в дополнение к другим механизмам, мелатонин способен также непосредственно действовать в качестве антиоксиданта путем снижения апоптотической гибели T-клеток, вызванной свободными радикалами, и стимулировать пролиферацию тимоцитов в тимусе и, таким образом, омолаживать дегенеративный орган. Это, в свою очередь, оказывает благотворное влияние на именную систему в целом.

Экзогенный мелатонин, вводимый через желудочный зонд (5 мг/кг, перорально, через желудочный зонд) молодым и среднего возраста самцам крыс линии Вистар, модулирует окислительное повреждение тимуса и обращает вспять возрастную регрессию тимуса во время острой инфекции T. Cruzi (болезнь Шагаса или американский трипаносомоз), что было показано в работе [19]. Обращение возрастной регрессии тимуса проявлялось в увеличении массы тимуса, общего количества тимоцитов и в уменьшении возрастного накопления т.н. «двойных негативов» – незрелых Т-лимфоцитов. Эти результаты выявили новые антиоксидантные свойства, которые превращают мелатонин в потенциально полезное соединение для лечения болезни Шагаса, при которой возникает чрезмерное окислительное повреждение.

В целом, ассоциированная с возрастом дисфункция иммунной системы характеризуется снижением уровня периферических Т-клеток, образующихся в тимусе, и потерей незрелых клеток линии B в костном мозге. Поскольку концентрация циркулирующего мелатонина уменьшается с возрастом, что коррелирует с возрастным ослаблением иммунной системы, в последние годы интерес был сфокусирован на иммуномодулирующем действии мелатонина. В основе такого действия лежат антиоксидантные и иммуностимулирующие эффекты, проявляемые мелатонином, что указывает на потенциальное применение этого вещества в качестве «заместительной терапии» для компенсации или отмены ряда изменений, которые происходят при обусловленной возрастом дисфункции иммунной системы [20]. Таким образом, введение экзогенного мелатонина или повышение секреции эндогенного нейромедиатора с помощью, например, эпиталона или препаратов со сходным действием и низкой токсичностью, могло бы найти применение в качестве эффективного подхода для стимулирования иммунитета, особенно у пациентов пожилого возраста.

Дополнительно:

1.         Khavinson, V.K., Izmaylov, D.M., Obukhova, L.K., Malinin, V.V., Effect of epitalon on the lifespan increase in Drosophila melanogaster. Mechanisms of Ageing and Development, 2000. 120(1): p. 141-149. DOI: 10.1016/S0047-6374(00)00217-7.

2.         Анисимов, В.Н., Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы). Успехи геронтологии, 2000. 4: p. 275-277.

3.         Anisimov, V.N., Khavinson, V.K., Mikhailova, O.N., Biogerontology in Russia: from past to future. Biogerontology, 2011. 12(1): p. 47-60. DOI: 10.1007/s10522-010-9307-2.

4.         Khavinson, V.K., Bondarev, I.E., Butyugov, A.A., Epithalon Peptide Induces Telomerase Activity and Telomere Elongation in Human Somatic Cells. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2003. 135(6): p. 590-592. DOI: 10.1023/A:1025493705728.

5.         Khavinson, V.K., Kuznik, B.I., Tarnovskaya, S.I., Linkova, N.S., Peptides and CCL11 and HMGB1 as molecular markers of aging: Literature review and own data. Advances in Gerontology, 2015. 5(3): p. 133-140. DOI: 10.1134/S2079057015030078.

6.         Vinogradova, I.A., Bukalev, A.V., Zabezhinski, M.A., Semenchenko, A.V., Khavinson, V.K., Anisimov, V.N., Effect of Ala-Glu-Asp-Gly peptide on life span and development of spontaneous tumors in female rats exposed to different illumination regimes. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2007. 144(6): p. 825-830. DOI: 10.1007/s10517-007-0441-z.

7.         Bilski, B., Rzymski, P., Tomczyk, K., Rzymska, I., The impact of factors in work environment (especially shift and night work) on neoplasia of female reproductive organs. Journal of Medical Science, 2016. 84(4): p. 223-228.

8.         Kozina, L.S., Arutjunyan, A.V., Khavinson, V.K., Antioxidant properties of geroprotective peptides of the pineal gland. Archives of Gerontology and Geriatrics, 2007. 44: p. 213-216. DOI: 10.1016/j.archger.2007.01.029.

9.         Коркушко, О.В., Лапин, Б.А., Гончарова, Н.Д., Хавинсон, В.Х., Шатило, В.Б., Венгерин, А.А., Антонюк-Щеглова, И.А., Магдич, Л.В., Нормализующее влияние пептидов эпифиза на суточный ритм мелатонина у старых обезьян и людей пожилого возраста. Успехи геронтологии, 2007. 20(1): p. 74-85.

10.       Korenevsky, A., Milyutina, Y., Kozina, L., Arutjunyan, A., Role of Reactive Oxygen Species in Premature Ageing of the Female Reproductive Function. Current aging science, 2016. 09. DOI: 10.2174/1874609809666161006111645.

11.       Lowrey, P.L., Takahashi, J.S., Genetics of the mammalian circadian system: Photic Entrainment, Circadian Pacemaker Mechanisms, and Posttranslational Regulation. Annual Review of Genetics, 2000. 34(1): p. 533-562. DOI: 10.1146/annurev.genet.34.1.533.

12.       Boutin, J.A., Audinot, V., Ferry, G., Delagrange, P., Molecular tools to study melatonin pathways and actions. Trends in Pharmacological Sciences, 2005. 26(8): p. 412-419. DOI: 10.1016/j.tips.2005.06.006.

13.       Hardeland, R., Atioxidative protection by melatonin. Endocrine, 2005. 27(2): p. 119-130. DOI: 10.1385/ENDO:27:2:119.

14.       Reiter, R.J., AcunA-Castroviejo, D., Tan, D.-X., Burkhardt, S., Free Radical-Mediated Molecular Damage. Annals of the New York Academy of Sciences, 2001. 939(1): p. 200-215. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2001.tb03627.x.

15.       Frazer, A., G., H.J., Understanding the neuroanatomical organization of serotonergic cells in the brain provides insight into the functions of this neurotransmitter, in Basic neurochemistry: molecular, cellular, medical aspects, G.J. Siegel, Agranoff, B.W., Fisher, S.K., Albers, R.W., Uhler, M.D., Editors. 1999, Lippincott Williams & Wilkins. p. 264-268.

16.       Chilmonczyk, Z., Bojarski, A., Pilc, A., Sylte, I., Functional selectivity and antidepressant activity of serotonin 1A receptor ligands. International journal of molecular sciences, 2015. 16(8): p. 18474-18506.

17.       Blier, P., El Mansari, M., Serotonin and beyond: therapeutics for major depression. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, 2013. 368(1615): p. 20120536. DOI: 10.1098/rstb.2012.0536.

18.       Tian, Y.-M., Li, P.-P., Jiang, X.-F., Zhang, G.-Y., Dai, Y.-R., Rejuvenation of degenerative thymus by oral melatonin administration and the antagonistic action of melatonin against hydroxyl radical-induced apoptosis of cultured thymocytes in mice. Journal of Pineal Research, 2001. 31(3): p. 214-221. DOI: 10.1034/j.1600-079X.2001.310304.x.

19.       Brazão, V., Colato, R.P., Santello, F.H., Vale, G.T.d., Gonzaga, N.d.A., Tirapelli, C.R., Prado Jr, J.C.d., Effects of melatonin on thymic and oxidative stress dysfunctions during Trypanosoma cruzi infection. Journal of Pineal Research, 2018. 65(3): p. e12510. DOI: 10.1111/jpi.12510.

20.       Espino, J., Pariente, J.A., Rodriguez, A.B., Oxidative Stress and Immunosenescence: Therapeutic Effects of Melatonin. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2012. 2012: p. 9. DOI: 10.1155/2012/670294.