Интраназальная композиция для усиления сексуального влечения женщин и мужчин. PT-141, Selank, Oxytocin.

Антимикробные пептиды семян растений
25.12.2020
Биоактивные пептиды растений
03.01.2021

Многие сексуальные функции человека регулируются нейропептидными гормонами природного или искусственного происхождения. Ряд пептидов, включая PT-141, Selank и Oxytocin, может стимулировать сексуальное влечение у женщин, нормализовать либидо, повышать количество и качество оргазмов, а также общее удовлетворение от половой жизни, что снижает уровень стресса и положительно влияет на самооценку. Кроме того, пептиды PT-141 и Oxytocin помогают бороться с эректильной дисфункцией и аноргазмией у мужчин. Перечисленные пептиды доступны при введении удобным интраназальным путем. Композиции на их основе перспективны к разработке новой терапии сексуальных дисфункций как женщин, так и мужчин.

PT-141

PT-141 (бремеланотид, bremelanotide; Ac-Nle-Asp(1)-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys(1)-OH ·nAcOH, n=1, 2; CAS 189691-06-3) – это химически получаемый пептид, подобный α-меланоцит-стимулирующему гормону (α-MSH), обладающий замкнутой структурой и содержащий D-аминокислоту фенилаланин, который действует как агонист рецепторов MC1R, MC4R меланокортина [1, 2]. Год назад данный пептид был одобрен Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA, США) с брендовым названием Vyleesi, закрепленным фирмами-изготовителями Palatin Technologies, AMAG Pharmaceuticals для повышения женского сексуального влечения [3, 4]. В настоящее время это первое и единственное одобренное FDA лекарство для женщин в предклимактерическом возрасте с приобретенным генерализованном сниженном половом влечении или с гипоактивным расстройством влечения. До 30% женщин испытывают различные сексуальные дисфункции, и такой вид – один из наиболее распространенных, от него страдают 8–10% [5].

PT-141 (в виде препарата Vyleesi) в дозе 1,75 мг, растворенной в объеме 0,3 мл, вводят инъекционно под кожу бедра или в низ живота при помощи специального инъектора за примерно 45 минут перед планируемым сексуальным контактом [4]. Инъекционное применение обеспечивает биодоступность 100%. PT-141 непосредственно действует на рецепторы мозга, но не на периферическую нервную систему. Период полураспада PT-141 составляет менее трех часов, 64,8% продуктов гидролиза пептида выводятся с мочой, 22,8% – вместе с фекалиями.

Клинические испытания, при проведении которых приняли участие здоровые добровольцы-женщины с дисфункцией сексуального возбуждения, показали, что применение PT-141 существенно увеличивало параметры сексуального возбуждения, как и частоту проявления сексуальной активности и эпизодов оргазма. Нежелательные реакции на подкожное инъекционное введение PT-141 включали головные боли (12,0%), приливы (20,6%) и тошноту (40,4%) [4, 6, 7]. Однако даже присутствие побочных эффектов не перевешивало пользу, получаемую женщинами от применения PT-141. Всего, в клинических испытаниях фаз II и III приняли участие свыше 2 тыс. пациенток [8]. В фазе III величина эффекта PT-141 по улучшения сексуального влечения варьировалась от 0,49 до 0,61 и от 0,60 до 0,62 – по уменьшения связанного с дисфункцией дистресса [7]. По сравнению с плацебо, эти значения изменялись на 0,29–0,43 и 0,26–0,32, соответственно; со шкалой оценки степени женской сексуальной дисфункции можно подробно ознакомиться по ссылке [9]. Противопоказаниями для приема PT-141 являются неконтролируемая гипертония и/или сердечно-сосудистые заболевания неустановленной этиологии. PT-141 задерживает желудочную моторику, что может понижать биодоступность различных принимаемых перорально медикаментов, например, индометацина и налтрексона [4]. Препарат обладает низкой токсичностью и не проявляет мутагенной и канцерогенной активности, также не понижает фертильность. Пептид PT-141 обычно хорошо переносится при одновременном приеме с алкоголем даже если средняя максимальная концентрация этанола превышает 80 мг/дл [10].

Поскольку инъекционная форма не всегда удобна для использования, учеными изучена и показана эффективность интраназального применения. В эксперименте приняли участи по 12 мужчин и женщин, которые случайным образом получали 20 мг PT-141 в виде спрея [10]. Было показано при интраназальном введении 20 мг пептида биологически эквивалентно 1–2 дозам подкожно. В работе [11], отозванной из печати по причине отказа авторов ответить на замечания редакции, на 80 женщинах (препарат/плацебо=1:1) продемонстрировали, что PT-141 в дозировке 20 мг в виде интраназального спрея, применяемого по мере необходимости за 45–60 минут до попытки полового акта, увеличил средний балл возбуждения с 2,7 и 2,8 до 4,1 и 3,0 в экспериментальной группе и плацебо, соответственно. Женщины, получавшие препарат, сообщали о значительно более высоком удовлетворении половым актом, чем в группе плацебо. Девять пациенток (11,3%) не завершили исследование: четыре – из-за отсутствия эффектов (один в группе PT-141), два – из-за побочных эффектов (группа PT-141) и три отказались от последующего наблюдения. Всего 15% женщин, использовавших PT-141, столкнулись с нежелательными реакциями. Наиболее частыми явлениями были тошнота (12,5%), приливы крови (10%), сонливость (7,5%) и головная боль (5%).

PT-141, будучи производным меланотана II [2], действует и на мужской организм, улучшая эрекцию, при этом он также эффективен, но более безопасен и доступен для интраназального введения. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы I участвовали 24 здоровых мужчины без эректильной дисфункции (ЭД) [1]. Пациентам вводили интраназально дозы от 4 до 20 мг PT-141 в отсутствие визуальной сексуальной стимуляции. Мониторинг безопасности и переносимости не выявил значительных гемодинамических изменений или серьезных побочных эффектов, таких как приапизм. Концентрация лекарственного средства в сыворотке была дозозависимой и достигла максимума через 30 минут в группе максимальной дозы. Период полувыведения из сыворотки составлял 120 минут. Эффект начинал проявляться с 7 мг. Мониторинг эректильной реакции с помощью Rigi-Scan при оптимальной дозе 20 мг выявил значительно увеличенную продолжительность жесткой эрекции на 140 минут по сравнению с 22 минутами в группе плацебо. Время до наступления эрекции колебалось от 34 до 63 минут. Эрекции считались жесткими, если было достигнуто более 60% от базовой жесткости. Исследования фазы II проведены у пациентов с ЭД легкой и средней степени тяжести, у которых была выявлена положительная эректильная реакция на ингибиторы ФДЭ-5. Мониторинг RigiScan в присутствии визуальной сексуальной стимуляции выявил троекратное увеличение эректильной активности при введении 20 мг PT-141 интраназально. Наиболее частыми побочными эффектами, зарегистрированными у 45% здоровых мужчин, получавших PT-141 интраназально в дозе 5, 7,5 или 10 мг, были приливы, сонливость, тошнота, рвота и головная боль. В исследовании фазы II наиболее частыми побочными эффектами во время лечения были тошнота (36,4%), головная боль (27,3%), приливы крови (9,1%), потоотделение (9,1%), боль в пояснице (9,1%) и рвота (9,1%) при дозе 6 мг [12]. Результаты двух исследований PT-141 фазы II были проведены на 726 мужчинах, не страдающим диабетом, которые интраназально получали плацебо или одну из пяти доз (5, 7,5, 10, 12,5 или 15 мг). Оценка эректильной функции составила 1,8 для плацебо, 4,2 для 5 мг, 5,7 для 7,5 мг, 6,4 для 10 мг, 6,1 для 12,5 мг и 8,4 для 15 мг. Средние показатели успешности вагинального проникновения и завершения полового акта улучшились для всех доз, кроме 5 мг. Побочные эффекты включали тошноту, рвоту и повышение артериального давления, а частота прекращения приема была зависимой от дозы и составила 49–53% в группе 15 мг [12].

Как видно из данных, частота возникновения побочных эффектов и отказа от дальнейшей терапии при интраназальном введении PT-141 были существенно выше, чем при подкожном.

Таким образом, PT-141 является мощным инициатором эрекции у мужчин с небольшими побочными эффектами при инъекционном использовании, которые усиливаются при интраназальном введении. При этом, пептид характеризуется быстрым началом действия, достаточно большой продолжительностью и, благодаря центральному механизму действия, может быть эффективен независимо или синергетически с ингибиторами ФДЭ-5, например, силденафилом (Виагра) [13].

Selank

Selank (Селанк, TP-7, Selanc, Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro; CAS 129954-34-3) – это синтетический дериват тяжелой цепи иммуноглобулина. Selank является регуляторным и ноотропным пептидом, структурно родственным тафтсину (Thr-Lys-Pro-Arg) с введенным дополнительным фрагментом Pro-Gly-Pro, которые придает более высокую стабильность по отношению к протеолитической деструкции.

Selank – продукт отечественной разработки (Институт молекулярной генетики РАН) [14]. Данный пептид проявляет смешанное действие – он активирует память и познавательную деятельность, а также производит противотревожный эффект, т. е., выступает как анксиолитик. Кроме того, Selank активин в терапии тремора [15], способен повышать иммунитет [16], стимулировать ранозаживление [17, 18] и оказывать гепатопротекторное действие [19]. Selank для интраназального введения в виде капель (0,15%) разрешен для медицинского применения в России (ЛСР-003338/09-300409).

Применение интраназального раствора данного пептида с концентрацией 0,1% для стимуляции либидо у женщин и улучшения половой функции защищено патентом [20]. Авторы провели эксперимент с участием 59 добровольцев 24–66 лет, из которых десять имели сексуальную дисфункцию без заболеваний, у 31 женщины наблюдалась оргазмическая дисфункция и у восьми – сниженное либидо. Selank назначали курсом на 15–30 дней. Результат становился заметным уже через десять дней от начала лечения: отвращение к контакту снижалось, оргазмы наступали чаще, но без проявления гиперсексуальности. В группе женщин с дисфункцией, у 70% половой контакт стал желателен ежедневно или еженедельно, в зависимости от тяжести нарушений до начала эксперимента, 30% – стал приносить удовольствие, а отвращение исчезло. Случаи наступления оргазма участились.

Трипептидный фрагмент Thr-Lys-Hyp– фармакофорная группа. На ее основе исследователи разработали большую серию пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции, аноргазмии и снижения либидо [21]. Также предполагается, что эффективными будут и различные композиции. Авторы основывают свои вывод на результатах экспериментов, проведенных на самках крыс после удаления яичников и введения прогестерона. Каждое из животных получало по 100 мг пептида на основе Thr-Lys-Hyp или изомерного ему фрагмента на протяжении 16 дней. Количество актов процептивного полового поведения (фаза полового поведения, когда самка стимулирует поведение самца) к моменту завершения эксперимента возрастало на 100–300%. Наиболее активным оказался пептид Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp, выраженный эффект которого проявлялся уже на пятый день введения. Кроме того, все полученные пептиды оказались стабильными при хранении сроком до 24 месяцев при 4 ⁰C, и особенно устойчивы – содержащие гидроксипролин. Последние можно хранить при 25 ⁰C без снижения качества, что делает их привлекательными для разработки лекарственных средств.

Oxytocin

Окситоцин (Oxytocin, Pitocin, H-Cys(1)-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys(1)-Pro-Leu-Gly-NH2; CAS 50-56-6) – циклический нонапептид, входящий в состав пептидных гормонов нейрогипофиза. Название произошло от греческого oxys – быстрый и tokos – дающий рождение [22]. Окситоцин синтезируется в клетках гипоталамуса, которые проецируются либо на нейрогипофиз, либо на участки внутри ЦНС. Синтез происходит в гипоталамусе вместе с белком-предшественником нейрофизином I, и окситоцин транспортируется через паравентрикуло-гипофизарный тракт к задней доле. Он протеолитически высвобождается из предшественника в месте хранения в ответ на соответствующую биологическую стимуляцию и секретируется в кровоток. Выделение окситоцина нейрогипофизом долгое время связывали с сокращением гладких мышц матки во время родов и с выделением молока во время лактации.

Окситоцин также играет важную роль во многих других функциях, связанных с воспроизводством потомства, например, в контроле продолжительности эстрального цикла, стероидогенезе яичников и лютеинизации фолликулов в яичнике. Кроме того, у самцов окситоцин является стимулятором спонтанной эрекции у крыс и участвует в процессе эякуляции [22]. Однако функция интрацеребрального окситоцина остается неясной. Было высказано предположение, что окситоцин в головном мозге влияет на формирование социальных связей и поведения общения, а также участвует в модуляции нейроэндокринных рефлексов. Рецептор окситоцина человека (388 аминокислотных остатков) представляет собой типичный рецептор, связанный с белком G класса I; структура и экспрессия были описаны в 1992 году. Из-за структурного сходства с вазопрессином, окситоцин проявляет некоторую схожую активность – повышает тонус, артериальное давление и играет роль в социальном поведении. В ходе исследований по отношению структура–активность синтезировано большое количество аналогов с пролонгированным или диссоциированным биологическим действием, а также с антагонистическими свойствами [22]. Преждевременные роды затрагивают около 10% всех случаев родов и являются основной причиной перинатальной заболеваемости и смерти. Поскольку окситоцин может являться причинно-следственной связью с преждевременными родами, создание синтетических пептидных и непептидных антагонистов окситоцина в качестве потенциальных токолитических агентов для предотвращения преждевременных родов является областью интенсивных исследований. Из множества антагонистов окситоцина, описанных на сегодняшний день, только один комбинированный антагонист вазопрессина V1a и рецепторов окситоцина, атозибан, был одобрен для лечения этого опасного состояния. В 1953 году была определена циклическая структурна окситоцина, а год спустя он был химически синтезирован лауреатом Нобелевской премии Винсентом дю Виньо (Vincent du Vigneaud) [23]. Окситоцин стал первым пептидным гормоном, полученным не из природного источника. В настоящее время раствор окситоцина для внутримышечных и внутривенных инъекций с концентрацией 5 МЕ/мл (8,4 мкг/мл) зарегистрирован в РФ как стимулятор родовой деятельности и терапии гипотонических кровотечений после аборта, родов, кесаревом сечении (ЛСР-003483/10). Разовая доза составляет 2–10 ME, в зависимости от состояния.

Окситоцин действует не только на родовую деятельность, но также связан с либидо и отношениями между людьми. Уровни окситоцина в слюне у молодых мужчин увеличиваются после 10 минут сексуальной самостимуляции, а уровни окситоцина возвращаются к исходному уровню через 40 минут после начала [24]. Есть эмпирические данные, что система окситоцина может влиять на семейную жизнь человека. В исследовании 38 пар, мужчины с более высоким уровнем окситоцина в крови находились в более благоприятных отношениях с партнершами. У мужчин, которые недавно влюбились или были в романтических отношениях, уровень окситоцина в крови был выше, чем у одиноких, как и у тех, кто стал отцом по сравнению с бездетными. Введение интраназально по (40 МЕ; 67,2 мкг) окситоцина 94 мужчинам привело к снижению уровня кортизола и относительно более положительному взаимодействию пар в лабораторных условиях [25]. На тему влияния окситоцина на межличностные отношения известно много спекуляций, однако при детальном рассмотрении возникают вопросы к дизайну исследований и выводам из них [24].

Влияние длительного интраназального введения окситоцина на сексуальную дисфункцию в пременопаузе и постменопаузе было изучено на тридцати женщинах в пре- и постменопаузе с сексуальной дисфункцией [26]. Пациентки более восьми недель использовали интраназальный окситоцин (32 МЕ; 53,8 мкг; 1 МЕ окситоцина по массе соответствует 1,68 мкг) или плацебо за 50 минут до полового акта. После применения окситоцина и плацебо индекс женской сексуальной функции увеличился на 26% и 31%, оценка качества половой жизни на 144% и 125%, а оценка по шкале сексуального интереса и желания на 29% и 23%, соответственно [26]. Из побочных эффектов, произошел один эпизод носового кровотечения (3%), тошноты (3%) и головокружения (3%). Две участницы сообщили о насморке, а три – отметили чувство жжения в носу (10%). У трех женщин болела голова (10%).

Исследование по оценке влияния вагинального геля окситоцина (400 МЕ; 672 мкг) было проведено с участием 96 женщин в постменопаузе с симптомами вагинальной атрофии и сексуальной дисфункции [27]. Все сферы сексуальной функции, включая желание, возбуждение, смазку, боль, сексуальное удовлетворение и общий балл (с 17,3 до 24,2) значительно улучшились после применения геля с окситоцином по сравнению с контрольной группой. Введение окситоцина вагинально может значительно улучшать состояние при атрофии влагалища в постменопаузе.

Окситоцин косвенно влияет на сексуальную функцию, качество жизни и депрессию у мужчин, чьи партнерши проходят лечение гипоактивного расстройства сексуального влечения. Объектом исследования стали мужчины-партнеры тридцати женщин в пременопаузе и постменопаузе [28]. Качество мужской сексуальной жизни значительно улучшилось с 7,4 на исходном уровне до 8,2 при лечении партнерш-женщин назальным спреем с окситоцином. Частота половых актов улучшилась незначительно, с 6,3 до 7,3 при терапии окситоцином у женщин, но не в группе плацебо.

Также, окситоцин может найти прямое применение у мужчин, что показывает следующий клинический случай. Пациенту с мужским оргазмическим расстройством приобретенного типа назначили окситоцин [29]. Препарат в дозе 20–24 МЕ (33,6–40,3 мкг) вводился в виде назального спрея во время полового акта непосредственно перед ожидаемой эякуляцией. Окситоцин оказался эффективным средством восстановления эякуляции. Другой случай описан при использовании окситоцина пациентом с синдромом Аспергера [30]. Мужчина получал несколько месяцев 20 МЕ (33,6 мг) окситоцина интраназально два раза в день для снижения тревоги и социального избегания. Пациент сообщил, что при использовании препарата он спонтанно проявлял большую нежность к жене, что привело к усилению сексуальной близости. По шкале сексуального опыта общий балл улучшился на ~46% по всем пунктам. В обоих случаях о побочных эффектах не сообщалось, но из других экспериментов по применению окситоцина у мужчин известно, что спреи для носа хорошо переносились пациентами [31]

В настоящее время назальный спрей окситоцина (40 МЕ; 67,2 мкг) продается под названием Syntocinon (Defiante Faramaceutica S.A., Германия) [32]. Применение окситоцина или его комбинаций с некоторыми другими терапевтическими агентами может быть особенно эффективным для лечения сексуальной дисфункции мужчин и женщин. Компания Olive Therapeutics, LLC (США) запатентовала эту идею, приведя обширный список веществ, потенциально усиливающих активность окситоцина и/или стимулирующих половую функцию [33]. Авторы патента описывают пример использования своего изобретения. В четырех отдельных случаях пациентка самостоятельно вводила назальный спрей Syntocinon® (40 МЕ; 67,2 мкг) и 0,5% назальный спрей Neo-Synephrine® (фенилэфрина гидрохлорид) за 5–20 минут до сексуальной активности. По завершении сексуальной деятельности пациентка сообщила о результатах: оргазм стал легче достижим (с 2 до 3,5 баллов из 5), сила оргазма увеличилась с 2–3 до 3,75, возбуждение – с 2–3 до 3,25.

Несмотря на приведенные обнадеживающие примеры, масштабных клинических исследований по влиянию введения окситоцина на мужскую сексуальную функцию до настоящего времени не проводились.

Возможные побочные эффекты препарата окситоцина в интраназальной форме включают насморк, заложенность или раздражение носа, слезотечение, головную боль, маточное кровотечение и/или схватки у женщин, поведенческие нарушения, очень редко – судороги (при внутривенных инфузиях) и аллергические реакции.

Пептидные композиции

Интраназальное введение подразумевает доставку лекарственных средств в центральную нервную систему без попадания их в ЖКТ или общий кровоток [34]. Это объясняется непосредственной транспортировкой препаратов по обонятельному и тройничному нервам [35]. Назальный путь обеспечивает высокую биодоступность и быстрое проявление эффектов [34]. Кроме того, такое введение является более удобным для пациентов по сравнению с инъекционным.

Рассмотренные здесь пептиды доступны для интраназального применения и оказывают значительное влияние на сексуальные функции женщин и мужчин. Предположительно, композиции из этих хорошо изученных и одобренных к медицинскому применению пептидов, PT-141, Selank и окситоцина, могут проявить еще большую активность по сравнению с каждым отдельно взятым препаратом, а возможный синергетический эффект такого сочетания позволит снизить концентрацию компонентов, и тем самым исключить или снизить их побочные эффекты. Из вероятных комбинаций, наиболее привлекательно выглядят PT-141+Selank, Selank+Oxytocin для женщин со сниженным половым влечением или гипоактивным расстройством влечения. Для мужчин с эректильной дисфункцией или аноргазмией более подходящим может быть сочетание PT-141+Oxytocin.

Перспективные композиции для женщин:

  • PT-141+Selank
  • PT-141+Oxytocin
  • Selank+Oxytocin
  • PT-141+Selank+Oxytocin

Перспективная композиции для мужчин:

  • PT-141+Oxytocin

Основные перспективные показания к применению композиций могут быть следующие:

  • Пременопауза и постменопауза.
  • Приобретенное генерализованное снижение полового влечения.
  • Гипоактивное расстройство влечения.
  • Нарушения сексуального возбуждения.
  • Оргазмическая дисфункция.
  • Аноргазмия.
  • Эректильная дисфункция.

1.             King, S.H., Mayorov, A.V., Balse-Srinivasan, P., Hruby, V.J., Vanderah, T.W., Wessells, H., Melanocortin receptors, melanotropic peptides and penile erection. Current topics in medicinal chemistry, 2007. 7(11): p. 1111-1119. DOI: 10.2174/1568026610707011111.

2.             He, S., Ye, Z., Dobbelaar, P.H., Sebhat, I.K., Guo, L., Liu, J., Jian, T., Lai, Y., Franklin, C.L., Bakshi, R.K., Dellureficio, J.P., Hong, Q., Tsou, N.N., Ball, R.G., Cashen, D.E., Martin, W.J., Weinberg, D.H., MacNeil, T., Tang, R., Tamvakopoulos, C., Peng, Q., Miller, R.R., Stearns, R.A., Chen, H.Y., Chen, A.S., Strack, A.M., Fong, T.M., MacIntyre, D.E., Wyvratt, M.J., Nargund, R.P., Discovery of a spiroindane based compound as a potent, selective, orally bioavailable melanocortin subtype-4 receptor agonist. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010. 20(7): p. 2106-2110. DOI: 10.1016/j.bmcl.2010.02.058.

3.             Nedelman, M. FDA approves new drug for women with low sexual desire disorder. CNN. International Edition. 2019; Available from: https://edition.cnn.com/2019/06/21/health/women-sexual-desire-drug-bremelanotide-vyleesi-bn/index.html.

4.             AMAG Pharmaceuticals, I. VYLEESI (bremelanotide injection), for subcutaneous use. 2019; Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210557s000lbl.pdf.

5.             Parish, S.J., Hahn, S.R., Hypoactive Sexual Desire Disorder: A Review of Epidemiology, Biopsychology, Diagnosis, and Treatment. Sexual Medicine Reviews, 2016. 4(2): p. 103-120. DOI: 10.1016/j.sxmr.2015.11.009.

6.             Wylie, K., Malik, F., Review of drug treatment for female sexual dysfunction. International Journal of STD & AIDS, 2009. 20(10): p. 671-674. DOI: 10.1258/ijsa.2009.009206.

7.             Simon, J.A., Kingsberg, S.A., Portman, D., Williams, L.A., Krop, J., Jordan, R., Lucas, J., Clayton, A.H., Long-Term Safety and Efficacy of Bremelanotide for Hypoactive Sexual Desire Disorder. Obstetrics and gynecology, 2019. 134(5): p. 909-917. DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514.

8.             NCT01382719, NCT02338960, NCT02333071. Available from: https://clinicaltrials.gov/

9.             Rosen, R., Brown, C., Heiman, J., Leiblum, S., Meston, C., Shabsigh, R., Ferguson, D., D’Agostino, R., Jr., The Female Sexual Function Index (FSFI): a multidimensional self-report instrument for the assessment of female sexual function. Journal of sex & marital therap, 2000. 26(2): p. 191-208. DOI: 10.1080/009262300278597.

10.          Clayton, A.H., Lucas, J., DeRogatis, L.R., Jordan, R., Phase I Randomized Placebo-controlled, Double-blind Study of the Safety and Tolerability of Bremelanotide Coadministered With Ethanol in Healthy Male and Female Participants. Clinical Therapeutics, 2017. 39(3): p. 514-526.e514. DOI: 10.1016/j.clinthera.2017.01.018.

11.          Safarinejad, M.R., RETRACTED: Evaluation of the Safety and Efficacy of Bremelanotide, a Melanocortin Receptor Agonist, in Female Subjects with Arousal Disorder: A Double-Blind Placebo-Controlled, Fixed Dose, Randomized Study. The Journal of Sexual Medicine, 2008. 5(4): p. 887-897. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2007.00698.x.

12.          Hatzimouratidis, K., Hatzichristou, D.G., Looking to the Future for Erectile Dysfunction Therapies. Drugs, 2008. 68(2): p. 231-250. DOI: 10.2165/00003495-200868020-00006.

13.          Safarinejad, M.R., Hosseini, S.Y., Salvage of Sildenafil Failures With Bremelanotide: A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Study. The Journal of Urology, 2008. 179(3): p. 1066-1071. DOI: https://doi.org/10.1016/j.juro.2007.10.063.

14.          Kozlovsky, I., Influence of long-term treatment with tuftsin analogue TP-7 on the anxiety-phobic states and body weight. Pharmacological reports, 2006. 58(562): p. 562-567.

15.          RU 2450821 C1, 2012.

16.          Ясенявская, А.Л., Самотруева, М.А., Башкина, О.А., Андреева, Л.А., Мясоедов, Н.Ф., Тюренков, И.Н., Караулов, А.В., Нейропептидная регуляция иммунитета. Иммунология, 2018. 39(5-6): p. 326-336. DOI: 10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-326-336.

17.          Ажикова, А.К., Фельдман, Б.В., Андреева, Л.А., Теплый, Д.Д., Самотруева, М.А., Мясоедов, Н.Ф., Структурные преобразования термической ожоговой раны у крыс в условиях воздействия нейропептидов семакс и селанк. Фармация и фармакология, 2019. 7(6): p. 321-331.

18.          Васильева, Л.С., Молоков, В.Д., Иванова, Н.И., Иванов, К.Б., Эффекты местного применения анксиолитика в комплексном лечении экспериментального пародонтита. Сибирский медицинский журнал, 2014. 126(3): p. 55-58.

19.          Petrovsky, A., Smirnov, N., Vdovichenko, V., Fedorova, T., Kerbenev, E., Selank and semax as potential hepatoprotectors in medical treatment of tuberculosis. 2019.

20.          RU 2404793 C1, 2010.

21.          RU 2626002 C1, 2017.

22.          Sewald, N., Jakubke, H.-D., Peptides from A to Z. A Concise Encyclopedia. 2008, Darmstadt: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. p. 400.

23.          Vigneaud, V.d., Ressler, C., Swan, C.J.M., Roberts, C.W., Katsoyannis, P.G., Gordon, S., The synthesis of an octapeptide amide with the hormonal activity of oxytocin. Journal of the American Chemical Society, 1953. 75(19): p. 4879-4880. DOI: 10.1021/ja01115a553.

24.          Gray, P.B., McHale, T.S., Carré, J.M., A review of human male field studies of hormones and behavioral reproductive effort. Hormones and Behavior, 2017. 91: p. 52-67. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2016.07.004.

25.          Ditzen, B., Schaer, M., Gabriel, B., Bodenmann, G., Ehlert, U., Heinrichs, M., Intranasal Oxytocin Increases Positive Communication and Reduces Cortisol Levels During Couple Conflict. Biological Psychiatry, 2009. 65(9): p. 728-731. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2008.10.011.

26.          Muin, D.A., Wolzt, M., Marculescu, R., Sheikh Rezaei, S., Salama, M., Fuchs, C., Luger, A., Bragagna, E., Litschauer, B., Bayerle-Eder, M., Effect of long-term intranasal oxytocin on sexual dysfunction in premenopausal and postmenopausal women: a randomized trial. Fertility and Sterility, 2015. 104(3): p. 715-723.e714. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.06.010.

27.          Abedi, P., Zohrabi, I., Ansari, S., Maraghi, E., Maram, N.S., Houshmand, G., The Impact of Oxytocin Vaginal Gel on Sexual Function in Postmenopausal Women: A Randomized Controlled Trial. Journal of Sex & Marital Therapy, 2020. 46(4): p. 377-384. DOI: 10.1080/0092623X.2020.1738606.

28.          Muin, D.A., Sheikh Rezaei, S., Tremmel-Scheinost, M., Salama, M., Luger, A., Wolzt, M., Husslein, P.W., Bayerle-Eder, M., Men’s sexual response to female partner’s intranasal oxytocin administration for hypoactive sexual desire disorder: an open prospective cohort study. Fertility and Sterility, 2017. 107(3): p. 781-787.e783. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.12.003.

29.          IsHak, W.W., Berman, D.S., Peters, A., Male Anorgasmia Treated with Oxytocin. The Journal of Sexual Medicine, 2008. 5(4): p. 1022-1024. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2007.00691.x.

30.          MacDonald, K., Feifel, D., Dramatic Improvement in Sexual Function Induced by Intranasal Oxytocin. The Journal of Sexual Medicine, 2012. 9(5): p. 1407-1410. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2012.02703.x.

31.          Guastella, A.J., Gray, K.M., Rinehart, N.J., Alvares, G.A., Tonge, B.J., Hickie, I.B., Keating, C.M., Cacciotti-Saija, C., Einfeld, S.L., The effects of a course of intranasal oxytocin on social behaviors in youth diagnosed with autism spectrum disorders: a randomized controlled trial. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 2015. 56(4): p. 444-452. DOI: https://doi.org/10.1111/jcpp.12305.

32.          Syntocinon Nasal Spray. 2020; Available from: https://www.unitedpharmacies-uk.md/Syntocinon-Spray-Oxytocin-40iu-5mL-p-958.html.

33.          US 20200384065 A1, 2020.

34.          Quintana, D.S., Alvares, G.A., Hickie, I.B., Guastella, A.J., Do delivery routes of intranasally administered oxytocin account for observed effects on social cognition and behavior? A two-level model. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2015. 49: p. 182-192. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2014.12.011.

35.          Thorne, R.G., Pronk, G.J., Padmanabhan, V., Frey, W.H., Delivery of insulin-like growth factor-I to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration. Neuroscience, 2004. 127(2): p. 481-496. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2004.05.029.

Добавить в список ожидания Мы сообщим Вам, когда товар будет в наличии. Пожалуйста, оставьте свой действующий адрес электронной почты ниже.