BPC-157 – биологически активный пептид желудочного сока человека, обладающий широким защитным спектром. Эксперименты на животных показали, что BPC-157 демонстрирует ранозаживляющую и цитопротекторную активность, облегчает заживление ран кожи и травм мышц и сухожилий, спинного мозга, помогает восстановлению сосудов. Кроме того, BPC-157 оказывает благотворное воздействие при инсульте, шизофрении и поведенческих расстройствах. Рассматривается гипотетическая возможность применения BPC-157 при COVID-19. BPC-157 неофициально используется спортсменами для облегчения полученных травм. В обзоре рассмотрены полученные результаты испытаний и раскрыты предполагаемые механизмы действия пептида.

Общая характеристика

BPC-157 (PCO-02,Bepecin, PL 14736; CAS 137525-51-0) – биологически активный пентадекапептидный фрагмент полипептида желудочного сока человека BPC.

BPC расшифровывается как «Body Protection Compound» – «вещество, защищающее организм», оказывающее широкий спектр органопротекторных эффектов в условиях стресса [1, 2]. Белки и пептиды этого типа выделяются в желудке вместе с желудочным соком при воздействии стрессовых факторов, включая травмы и различные заболевания [2]. Ученые провели многочисленные исследования BPC-157, которые показали, что он обладает защитным действием, выходящим за пределы желудка и кишечного тракта: BPC-157 помогает при язвах желудка, повреждениях кишечника, таких как фистулы и воспалительные заболевания, заживлении костей и суставов и скорости роста, а также при повреждениях органов. Текущие исследования показывают, что BPC-157 влияет на несколько факторов роста, обычно участвующих в ангиогенезе (росте кровеносных сосудов) и других процессах, участвующих в регенерации после повреждения. Подчеркивается решающее значение гастропротекции под действием BPC-157 в условиях воспаления тканей, особенно при образовании обусловленных стрессом язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Источником BCP служат поверхностные слизистые клетки.

BPC-157 имеет следующую аминокислотную последовательность: Gly-Glu-Pro-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Ala-Asp-Asp-Ala-Gly-Leu-Val. Пептид хорошо растворим в водных средах при нейтральном pH [3]. BPC-157 достаточно стабилен в человеческой плазме крови: через час после введения остается 36% неизмененного вещества [4].

В экспериментах на животных BPC-157 показал ранозаживляющую и цитопротекторную активность [5, 6]. BPC-157 облегчает заживление ран путем ускоренного ангиогенеза [7]. Ранозаживляющее действие затрагивает повреждения мышц и сухожилий [7], пораженные сосуды слепой кишки [8], травмы спинного мозга [9], портальный фиброз [10] и геморрагический цистит [11].

BPC-157 впервые выделен в 1991 году из пептида BPC желудочного сока человека хорватскими учеными с медицинского факультета Загребского университета [1]: Predrag Sikirić, Andrea Perović и др. Следует отметить, что большинство работ, более 85%, по изучению BPC-157 выполнено именно этими исследователями и их коллегами. Позже BPC-157 стали получать путем пошаговой конденсации Fmoc-защищенных аминокислот методом твердофазного синтеза с последующей ВЭЖХ-очисткой [2]. По данным базы PubMed.gov, за 1991–2022 года опубликовано 155 работ по BPC-157, что говорит о стойком интересе к этому пептиду (Рисунок 1).

Рисунок 1 – BPC-157 в базе PubMed.gov

Доклинические исследования

BPC-157 и заживление: костно-мышечная и мягкие ткани

Заживление сухожилий и связок

Из-за ограниченного кровоснабжения спонтанное заживление сухожилий и связок по своей природе протекает плохо. Эти мягкие ткани являются весьма распространенными объектами в исследованиях BPC-157. В одной из ранних работ изучалась применимость и терапевтическая эффективность BPC-157 при внутрибрюшинном введении, в частности, влияние BPC-157 на заживление после перерезания ахиллова сухожилия у крыс. В 2003 году было обнаружено, что по сравнению с сильно нарушенным заживлением, наблюдавшимся у контрольных крыс, системное введение BPC-157 по 10 мкг, 10 нг или 10 пг через 30 мин после операции с последним применением за 24 часа до вскрытия значительно улучшило показатели восстановления [12]. Это было подтверждено биохимически, микро- и макроскопически. Биомеханически, зажившие сухожилия (в течение 14 дней) показали повышенную нагрузку до разрушения сухожилия и более высокую функциональность (функциональный индекс Ахилла – AFI). Микроскопический анализ показал большее количество мононуклеаров, меньше гранулоцитов, увеличение количества фибробластов и хорошее формирование ретикулина и коллагеновых волокон. Макроскопически дефекты были меньше по размеру и глубине, и впоследствии восстановилась общая целостность сухожилия.

Подобные результаты были также показаны в 2010 году на крысиных моделях, изучающих заживление медиальной коллатеральной связки (MCL) после хирургического рассечения [6]. Пептид BPC-157 вводился перорально в питьевой воде (0,16 мг/мл, 12 мл/день/крыса), местно в виде тонкого крема и путем внутрибрюшинного введения (10 мкг/кг, 10 нг/кг) в течение 90 дней. Это позволяет предположить, что пептид оказывает терапевтическое действие при широком спектре путей доставки.

Дальнейшее исследование заживления после перерезания и отрыва ахиллова сухожилия у крыс показало, что BPC-157 также может способствовать заживлению, несмотря на присутствие кортикостероидов [13]. Это имеет большое значение, поскольку применение кортикостероидов для заживления тканей все еще остается распространенным методом клинического лечения. Таким образом, тот факт, что BPC-157 обладает очевидной способностью противодействовать обострению из-за кортикостероидов, позволяет применять его наряду с традиционными методами лечения. В работе 2011 года [14] попытались выяснить механизм, посредством которого BPC-157 стимулирует рост и пролиферацию сухожильных фибробластов. Результаты показали, что BPC-157 значительно ускоряет рост сухожильных эксплантатов; кроме того, миграция и скорость распространения сухожильных фибробластов in vitro увеличивается в дозозависимой манере, что объясняется активацией пути FAK-paxillin. Хотя BPC-157 не оказывал прямого влияния на пролиферацию культивируемых фибробластов сухожилия, выживаемость клеток после окислительного стресса увеличилась. Очевидное отсутствие прямого эффекта было отмечено из-за того, что средаin vitro недостаточно хорошо имитирует среду, присущую сухожилиюin vivo.

Заживление скелетных мышц

Положительный терапевтический эффект BPC-157 также был применен к моделям травматических и системных мышечных повреждений. После конкурентного рассечения четырехглавой мышцы у крыс травматический окончатый дефект при нормальных условиях заживления был не компенсирован [15]. В 2006 году  сообщалось, что системная доставка BPC-157 (10 мкг, 10 нг, 10 пг/кг внутрибрюшинно, один раз в день; первое применение – через 30 минут после пересадки, последнее – за 24 часа до умерщвления) способствовала заживлению (). Что более важно, заживление продолжалось в течение длительного периода (72 дня), сохраняя при этом функциональное восстановление. В работе [16] продолжили сравнение эффективности системного (внутрибрюшинного) и местного лечения (в виде тонкого слоя крема) в течение 14 дней в раздробленной икроножной мышце у крыс. BPC-157 в дозе 10 пг/кг значительно улучшил заживление макроскопически, микроскопически и функционально, со снижением протеолиза мышц [17]. Авторы пришли к выводу, что BPC-157 ускоряет заживление скелетных мышц после травмы. В работе [18] предложили BPC-157 в качестве эффективного средства, которое может улучшить заживление икроножной мышц, если его назначить после травмы, несмотря на лечение метилпреднизолоном. При аналогичной процедуре введения, как описано ранее (местно и внутрибрюшинно), было показано, что введение кортикостероидов ухудшает заживление по всем параметрам. BPC-157, напротив, ускорял заживление и вызывал полное восстановление функций. При введении кортикостероида восстановительный эффект BPC-157 не был существенно изменен в функциональном, макроскопическом или гистологическом отношении. Помимо мышечных повреждений, вызванных прямой травмой, проведен ряд исследований, которые показали, что BPC-157 может обладать способностью восстанавливать системные мышечные нарушения в ответ на индуцированные нервные, электролитные нарушения и/или истощение скелетных мышц, что отмечено в обзоре 2019 года [19]. Поскольку системные мышечные боли объясняются инфекцией, аутоиммунными состояниями, болезнью или побочными эффектами от лекарств, они считаются более серьезными, чем мышечные травмы, связанные со стрессом или физической нагрузкой.

Рисунок 2 – Перерезанная мышца и терапия BPC-157 на 14 и 28 день после операции. У контрольной группы (C) культи слабо соединены; у крыс после BPC-157 культи хорошо соединены, приближаясь к нормальной неповрежденной мышце (B)

Длительный терапевтический эффект

В исследовании от 2017 года [20] авторы стремились изучить проангиогенный и терапевтический эффект BPC-157. На основе анализа хориоаллантоидной мембраны цыплят и формирования эндотелиальных трубок как in vivo, так и in vitro, было показано, что BPC-157 увеличивает плотность сосудов и ускоряет восстановление кровотока в ишемизированной мышце, что указывает на стимулирующее влияние на ангиогенез. Гистологический анализ подтвердил усиление экспрессии рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2) у крыс, получавших BPC-157. Это было дополнительно подтвержденоin vitro с использованием эндотелиальных клеток сосудов человека. Также было показано, что BPC-157 активирует сигнальный путь VEGFR2-Akt-eNOS. Таким образом, исследование демонстрирует про-ангиогенный эффект BPC-157, связанный с сигнализацией VEGFR2 и VEGFR2-Akt-eNOS. Хотя механизмы действия BPC-157 еще не до конца понятны, рассматриваются несколько потенциальных систем, включающих оксид азота (NO), путь FAK-paxillin, VEGF и повышение уровня рецептора гормона роста [19].

BPC-157 и заживление ран

Раны на коже

Сбалансированное модулирующее действие на заживление кожных повреждений было отмечено в статье 1997 года [21]. В этом исследовании установлено, что комбинированная триада коллаген/воспалительные клетки/ангиогенез соответственно улучшалась, проявлялась в более ранние промежутки времени и быстрее прогрессировала при введении BPC-157 (50 пг, 10 пг, 10 нг/мл местно, в губке). Количественный анализ развития коллагена, а также формирования грануляционной ткани и ангиогенеза проводился на моделях in vivo – резаных кожных ранах, толстокишечных анастомозах и синтетических губчатых имплантатах. Отмечена широкая эффективность во всех моделях, что постулирует достаточно общее ранозаживляющее действие. Последующие исследования в начале 2000-ых годов проводились на ожогах, охватывающих 20% общей площади тела на спине мышей [22, 23]. Ускоренное заживление ожогов у обработанных мышей наблюдалось под действием BPC-157, вводимого местно (в виде нейтрального крема, 1 мкг/г тонким слоем один раз в день) или системно (внутривенно), на воспалительные клетки, отек, ретикулин, коллаген, некроз, образование кровеносных сосудов, количество сохранившихся фолликулов, реэпителизацию, прочность на разрыв и содержание воды в обожженной коже (Рисунок 3).

Рисунок 3 – Заживление ожога в контроле (верх) и под действием BPC-157 (низ)

Пептид также ослаблял ожоговые стрессовые поражения желудка [22]. Дальнейший положительный результат проявляется у животных с тяжелыми ожогами, получавших кортикостероиды [22, 23]. При дополнении терапии BPC-157 у кортикостероидных животных не наблюдается характерных побочных эффектов. Ингибирование воспалительной реакции не ухудшало заживление ран и не вызывало неправильного синтеза коллагена. При этом пентадекапептид BPC-157 излечивал ожоговые раны и противодействовал кортикостероидам (6α-метилпреднизолон 1,0 или 10 мг/кг/день внутривенно в течение 21 дня), вызывающим ухудшение заживления ожогов. При использовании BPC-157 уменьшается отек и количество воспалительных клеток, появляются вместе реэпителизация, сила разрыва при растяжении, относительное удлинение кожи обожженного участка. Эта цепь событий не наблюдается у животных, получавших кортикостероиды после первоначального ингибирования воспаления. Что еще более важно, BPC-157 подавлял вызванную кортикостероидами иммуносупрессию. In vitro, по сравнению с контрольными, здоровыми животными, оценка селезеночных клеток (день 21) показала, что у животных, получавших 6α-метилпреднизолон, реактивность на азот снизилась, а добавление BPC-157 (1 мкг/г крема) вернуло ее к нормальным значениям. Аналогичный результат наблюдается при травме СО₂-лазером на дорсальной коже мышей [24].

Для выяснения конкретного механизма действия, сравнение с бекаплермином (рекомбинантный человеческий тромбоцитарный фактор роста, гомодимер цепей В, PDGF-BB) было в центре внимания двух дополнительных исследований 2005–2006 гг. с использованием эксцизионных ран у диабетических крыс и мышей [25, 26]. В клетках Caco-2in vitro была показана повышенная экспрессия гена раннего ответа роста-1 (egr-1). Эти исследования выявили усиление стимуляции ранней организации коллагена при терапии BPC-157 даже в условиях диабета (Рисунок 4). Важно отметить, что BPC-157, но не PDGF-BB, стимулировал более раннее созревание грануляционной ткани, концентрацию растворимого коллагена в экссудате (при использовании имплантации губки) и значительно большее количество организованного коллагена в ранах (т. е., на 12-ый день после ежедневного применения) [26]. В качестве обоснования предложено, что стимуляция клеток Caco-2 10–100 мкМ BPC-157 приводила к более ранней, воспроизводимой стимуляции экспрессии мРНК для egr-1, с пиком через 15 мин. Пик экспрессии мРНК корепрессора egr-1, нервного фактора роста 1-А, связывающего белок-2 (nab2), наблюдался через 30 минут после введения BPC-157. Это говорит в пользу возможной контролирующей роли BPC-157.

Рисунок 4 – Эксцизионная рана у крыс с диабетом (0, 1) и у крыс с перевязкой правой подвздошной артерии и вены (2) (вверху) и терапией BPC-157 (внизу). За 3 дня до ранения, аллоксан (300 мг/кг), тонкий слой крема BPC-157  (1 мкг/1 г нейтрального крема) (белая цифра) или нейтральный крем (черная цифра) вводили сразу после после нанесения раны (0, 0). Через 24 часа у крыс с BPC-157 (1, белый), но не у контрольных (1, черный), наблюдалось быстрое заживление раны. Аналогичным образом, прогрессирующее заживление наблюдалось у крыс с перевязанными правыми подвздошными артериями и венами, когда BPC-157  вводили через питьевую воду (10 мкг/кг, 10 нг/кг, 0,16 мкг/мл, 0,16 нг/мл и 12 мл/крысу/день) на послеоперационный день 4 (2, белый), но не в контроле (2, черный).

Введение BPC-157 излечивало вызванное щелочным ожогом повреждение кожи, как показано в 2015 году [27]. Происходило более быстрое формирование грануляционной ткани, реэпителизация, ремоделирование дермы и отложение коллагена через сигнальный путь внеклеточных сигнал-регулируемых киназ (ERK)1/2, а также его нижележащие мишени, включая c-Fos, c-Jun и egr-1. Аналогичным образом, увеличивается пролиферация эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVECs), значительно повышается миграция HUVECs, повышается экспрессия VEGF-a и ускоряется формирование сосудистых трубокin vitro.

Этот эффект, по-видимому, не является видоспецифичным, и наблюдался также у более крупных животных. Аналогичные результаты (т. е., восстановление кожной раны и созревание грануляционной ткани), чему в значительной степени способствовал BPC-157, были получены у мелких свиней [28].

Заживление свищей

Применение BPC-157 успешно излечило различные свищи (обзор 2020 года [29]): анастомозы между двумя дефектами в соответствующих тканях (например, в пищеводе и коже, желудке и коже, двенадцатиперстной кишке и коже, толстой кишки и кожи, толстой кишки и мочевого пузыря и прямой кишки и влагалища). Аналогичным образом, эти дефекты демонстрировали ускоренное заживление или закрытие. Следует отметить, что методология доказательств заживления может контрастировать с разнообразием основных причин возникновения свищей, их различным происхождением и расположением, а также случаями возникновения. Кроме того, этот подход может отличаться от терапевтической тактики в отношении свищей, которая зависит от их расположения и тяжести.

Из-за относительно небольшого размера крыс, крысиные фистулы практически всегда выглядели большими и сложными и, таким образом, в этом отношении соответствовали худшей презентации. Нарушения и плохое заживление ректовагинальных фистул могут происходить и у крыс (т. е., просачивание фекалий через влагалище). Крысы не выдерживали более четырех дней с эзофагокожными свищами. Однако при терапии BPC-157 дефект пищевода может быть закрыт без летального исхода [30]. Таким образом, заживление фистул у крыс в этих экспериментах должно быть весьма актуальным.

Очевидно, что характерная корреляция прослеживается с основными системами, обычно участвующими в процессах заживления. Закрытие свищей может быть мерой способности конкретного препарата одновременно лечить кожную рану и повреждения других тканей [31]. Заживление дефекта кожи и толстой кишки, в виде колокожного свища, пентадекапептидом BPC-157, и режимы терапии (перорально, в питьевой воде; или внутрибрюшинно, однократно в день, в течение 28 дней) могут служить прототипом для лечения. Аналогичный протокол был успешным в терапии других свищей у крыс – гастрокожных, эзофагокожных, дуоденокожных, везиковагинальных и ректовагинальных. Примечательно, что BPC-157 противодействует известным поражениям кожи, желудка, двенадцатиперстной кишки, пищевода, толстой кишки, прямой кишки, мочевого пузыря и влагалища, в то время как исследования фистулы показывают дополнительный комбинированный лечебный эффект, обеспечивая различные комбинации одновременно включенных повреждений, тем самым подтверждая концепцию достаточно общего лечебного эффекта. Особая связь была установлена с NO-системой, и преимущество BPC-157 перед соответствующими стандартными средствами (т. е., кортикостероиды, сульфасалазин, H2-блокаторы, антихолинергические препараты и ингибиторы протонной помпы), которые показали лишь слабый, а то и вовсе отсутствующий эффект на закрытие этих свищей. Гастрокожные и/или дуоденокожные фистулы, как персистирующие поражения, являются еще одним примером модели «двух путей». Часто неспособность пептических язв к заживлению воспринимается как синоним неспособности хронической кожной раны к заживлению; таким образом, резистентные пептические язвы эквивалентны резистентным хроническим кожным язвам. В отличие от гастрокожного свища, соотношение раны и желудочно-кишечной язвы при заживлении демонстрирует особую систему самоконтроля заживления [32]. Только одновременное заживление дефекта кожи и дефекта желудка приведет к закрытию свища. Поскольку классические модели не объединены, модели язвы желудка/дуоденальной зоны определяли бы действие агентов. Аналогичным образом, модели дефектов кожи объяснили бы действия агентов (модель «одностороннего» действия). Таким образом, существует практическое преимущество комбинированного действия агентов в виде комбинированной («двусторонней») модели.

Терапия нарушений кровообращения

Терапия нарушений кровообращения с помощью BPC-157 может рассматриваться как реализация его ранозаживляющего действия [31]. Модулирующее действие в заживлении ран может быть еще более интересным и эффективным в связи с тем, что при ранениях BPC-157 уменьшает кровотечение. Заживление ран включает в себя разрешение сужения сосуда, первичную и вторичную тромбоцитарную пробку и разрешение тромба, BPC-157 также противодействует нарушениям кровообращения, ампутации, перфорации органов и/или применению антикоагулянтов или окклюзии крупных сосудов. Это наблюдался также на фоне нарушения простагландинов и NO-системы, ингибировании синтеза простагландинов, а также NO-перестимуляции (NOS-субстрат L-аргинин) или NO-блокады (L-NAME). Это наблюдается наряду с поддержанием эндотелия как продолжение способности к цитопротекции, наряду с доказательствами того, что BPC-157 может противодействовать как развивающемуся, так и уже сформированному артериальному и венозному тромбозу. Терапия BPC-157 быстро устранила недостаточность задних ног после анастомоза брюшной аорты [33]. После окклюзии нижней полой вены BPC-157 (10 мкг, 10 нг/кг) противодействует всей триаде Вирхова и синдрому нижней полой вены, что было обнаружено в исследовании 2018 года [34]. В определенный момент венография продемонстрировала быстрое привлечение коллатералей для обхода окклюзии и восстановления кровотока. У крыс с инфраренальной окклюзией нижней полой вены левая яичниковая вена быстро стала работать в качестве основного пути. Соответственно появляются и другие вены (такие как эпигастральные, межреберные, грудные, подвздошные вены, параумбиликальная, азигосова и правая яичниковая вена). Вместе это означает быструю активацию эффективных компенсаторных путей и эффективный обход остановки лигирования нижней полой вены.

Обе почки и канальцевая система, а также впадение нижней полой вены в правое предсердие продемонстрировали, что захваченный объем крови быстро перераспределяется [34]. Это обычно происходило при всех использованных терапевтических схемах BPC-157, как на ранних, так и на поздних стадиях. Аналогичный благоприятный эффект наблюдается у крыс при ишемии, реперфузии и окклюзии надпеченочной нижней полой вены (синдром Бадда-Киари) [35, 36]. Таким образом, при окклюзии крупных сосудов BPC-157 обычно облегчает нарушения, связанные с окклюзией периферических сосудов, быстро активируя альтернативные обходные пути для адекватного восстановления кровотока. После начала терапевтического эффекта он становится непрерывным, и ни одно из нарушений, вызванных непрерывным лигированием, не появляется вновь. Более того, прямое повреждение вен, тромбоз, тромбоцитопения и длительное кровотечение были сведены на нет [34-36]. Перераспределение объема крови происходило при быстром появлении коллатералей. Венозная и артериальная гипотензия и тахикардия в совокупности ослаблялись или противодействовали, что подчеркивает терапевтический эффект BPC-157. Это также означает, что противодействие окислительному стрессу произошло в результате лизиса эндотелиальных клеток.

Также можно сделать вывод, что BPC-157 противодействует образованию спаек после травмы брюшной стенки. Кроме того, его эффект проявлялся даже при наличии уже существовавших спаек [37].

BPC-157 и ЦНС

В обзоре, принятом в печать на 2022 год, [38] авторы рассмотрели плейотропные (множественное действие одного гена) полезные эффекты BPC-157, которые могут быть важными в работе оси мозг–ЖКТ, и терапевтическое применение при заболеваниях центральной нервной системы, в частности. Во-первых, в условиях реперфузии BPC-157 противодействовал двустороннему пережатию общих сонных артерий, вызванному инсультом, у крыс были устранены устойчивые повреждения нейронов головного мозга, а также нарушения памяти, локомоции и координации. Этот терапевтический эффект подтверждает особая экспрессия генов в тканях гиппокампа, появившаяся у крыс, получавших BPC-157. Во-вторых, L-NG-нитроаргинина метиловый эфир (L-NAME) и галоперидол-индуцированная каталепсия, а также крысиные острые и хронические модели «позитивоподобных» симптомов шизофрении, которым противодействовал BPC-157, и разрешил сложную взаимосвязь системы оксида азота с амфетамином и апоморфином (применение дофаминовых агентов), MK-801 (неконкурентный антагонист рецептора N-метил-D-аспартата) и хроническим приемом метамфетамина. В-третьих, после сдавливания спинного мозга крыс наблюдалось быстрое заживление и восстановление функций (противодействие параличу хвоста). Таким образом, все эти нарушения могут быть устранены в рамках полезной активности одного и того же агента – пентадекапептида BPC-157.

BPC-157 и поражения головного мозга

Согласно выводам, полученным в обзоре от 2020 года, BPC-157 оказывает прямое терапевтическое действие на крыс после инсульта (т. е., противодействует повреждениям, вызванным ишемией/реперфузией гиппокампа) [39]. В частности, 10 мкг/кг BPC-157 вводили после двустороннего пережатия сонных артерий на 20 минут с последующей реперфузией. Крысам, подвергшимся ишемии, BPC-157 вводили во время реперфузии; он противодействовал как раннему, так и отсроченному повреждению нейронов через 24 и 72 часа после реперфузии. Кроме того, BPC-157 способствовал полному функциональному восстановлению. Это соединение уменьшало снижение показателей в нескольких поведенческих задачах: водном лабиринте Морриса, ходьбе по наклонному бревну и тесте бокового толчка. Авторы также исследовали изменения в экспрессии мессенджерной РНК (мРНК) в мозге через 1 и 24 часа после травмы, чтобы определить потенциальный механизм действия BPC-157. Лечение BPC-157 привело к повышению уровня Egr1, Akt1, Kras, Src, Foxo, Srf, Vegfr2, Nos3 и Nos1 и снижению уровня Nos2 и Nfkb по сравнению с контрольными крысами (Mapk1 не активировался). Заметное повышение Egr1 и Vegfr2 предполагает, что BPC-157 обладает свойствами васкуляризации, и этот механизм, вероятно, лежит в основе его способности модулировать ишемию/реперфузионное повреждение. Наиболее интересным результатом является сильное повышение Nos3, незначительное повышение Nos1 и подавление Nos2 по сравнению с контрольными животными. Эти эффекты потенциально могут стать новым терапевтическим решением для лечения инсульта, оказывая специфическое благоприятное воздействие на ЦНС.

В подтверждение этих выводов, BPC-157 также противодействует различным энцефалопатиям, возникающим после воздействия различных агентов или раздражающих процедур независимо от пораженного участка мозга: травматическое повреждение мозга, селективные и неселективные нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDs; циклооксигеназы мозга являются преимущественной ингибирующей мишенью парацетамола), массивная резекция кишечника, купризон-индуцированная склероз-подобная патология, передозировка инсулина или магния [38]. BPC-157 также может применяться для смягчения сопутствующих судорог, вызванных энцефалопатией под действием НПВС. Схемы лечения BPC-157 заметно ослабляют повреждение мозга, вызванное травматическим повреждением мозга (падение веса); наблюдается улучшение раннего исхода и минимальная отсроченная смертность в течение 24-часового периода после травмы у мышей. В конечном итоге, терапия BPC-157 вызывает явные улучшения: субарахноидальное и внутрижелудочковое кровоизлияние, разрывы мозга, геморрагический разрыв и последовательный отек мозга становятся менее интенсивными. Кроме того, BPC-157 способствовал восстановлению после тяжелой мышечной слабости, которая появляется вместе с поражениями мозга. При нанесении непосредственно на мозг BPC-157 может действовать как возможный антиоксидант. В частности, BPC-157 способен поглощать активные формы кислорода благодаря своей структуре: молекула содержит четыре карбоксильные группы, и когда они реактивируются (глутатионом или ферментами), антиоксидантная активность повышается. Кроме того, BPC-157 может связывать и инактивировать свободные радикалы в критических позициях, недоступных для других антиоксидантов.

Благоприятное воздействие BPC-157 на ишемию/реперфузионное повреждение гиппокампа (вызванное двусторонним пережатием общих сонных артерий) [39] подтверждается ходом цитопротекции Роберта, первоначально описанной для внутрижелудочных алкоголь-индуцированных эпителиальных/эндотелиальных повреждений, рассматриваемых как триада Вирхова. Причинно-следственная связь наблюдается между благоприятным воздействием BPC-157 с цитопротекцией и подразумевает быстрый защитный ответ на травму [40]. BPC-157 непосредственно защищает эндотелий. Кроме того, после анастомоза брюшной аорты и окклюзии крупных вен BPC-157 останавливает образование тромбоза и рассасывает уже образовавшиеся тромбы [17, 34-36]. BPC-157 также может облегчать нарушения окклюзии периферических сосудов и последующие синдромы, быстро активируя альтернативные пути шунтирования. Терапевтический эффект стабилен, несмотря на постоянное лигирование (окклюзию), а нарушения, вызванные лигированием, не появляются вновь. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что прогрессирующие повреждения можно остановить и обратить вспять с помощью BPC-157. Вполне вероятно, что быстрое восстановление сосудов может способствовать благотворному воздействию BPC-157 на крыс, подвергшихся инсульту и восстановлению повреждений гиппокампа после ишемии/реперфузии [39].

Существуют дополнительные доказательства того, что BPC-157 приводит к быстрому восстановлению работы сосудов. При острой интоксикации этанолом у мышей наблюдается устойчивая анестезия, гипотермия, повышенные показатели крови от этанола и 25% летальность в течение 90-минутного периода оценки [41, 42]. BPC-157, независимо от того, вводится ли он до или после интоксикации этанолом, быстро противодействует вышеупомянутым негативным эффектам. Более того, BPC-157 после резкого прекращения употребления этанола (непрерывное употребление 20% алкоголя в течение 13 дней, с провокацией на 14-ый день) ослабляет абстиненцию. BPC-157 поддерживает целостность сосудов, противодействуя утечке алкоголя в ткани [40]. Исследователи последовательно показали, что BPC-157 сильно противодействует эффектам алкоголя, введенного в желудок крысы, а именно быстрому повреждению эндотелия. Кроме того, BPC-157 является сильным стабилизатором мембран [43]. Поэтому BPC-157 также противодействует портальной гипертензии, индуцированной хроническим употреблением алкоголя. BPC-157 может смягчать действие тиопентала на общий наркоз, а также более длительный наркоз, вызываемый комбинацией L-NAME/тиопентал [44].

BPC-157 и поведенческие расстройства

Исследователи все чаще сообщают о важности системы оксида азота (NO) в терапии шизофрении и экстрапирамидных нарушений, связанных с более тяжелыми психиатрическими симптомами [45], таких как каталепсия, вызванная галоперидолом [3]. Недавно, в 2021 году, продемонстрировали, что BPC-157 противодействует каталепсии, вызванной L-NAME и галоперидолом [46], а также дефицитам острой и хронической крысиных моделей, напоминающих «позитивно-подобные» симптомы шизофрении [38]. Это комбинированное противодействие может быть ключом к разрешению сложных взаимоотношений между системой NO, амфетамином и апоморфином (применение дофаминергических агентов), MK-801 (неконкурентный антагонист рецептора N-метил-D-аспартата) и хроническим приемом метамфетамина [46]. Взаимодействие между BPC-157, дофамином, глутаматом и NO, по-видимому, хорошо контролируется приемом BPC-157 в дозе 10 мкг/кг. Применение BPC-157 решает проблему противодействия нарушениям, вызванным амфетамином.

Исследователи выявили два отличительных ответа системы NO. Эффекты, вызванные острым апоморфином, хроническим метамфетамином, острым MK-801 или острым введением галоперидола (каталепсия), «не реагируют на L-NAME, но реагируют на L-аргинин» [46]. Острые эффекты, вызванные амфетамином, «реагируют на L-NAME и на L-аргинин». Тот факт, что NO-опосредованные эффекты реагируют на BPC-157, может быть следствием вышеупомянутого противодействующего потенциала BPC-157 на нарушения, вызванные допамином. Кроме того, BPC-157 противодействует симптомам в модели болезни Паркинсона у грызунов (индуцированной 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином или ресерпином. Аналогично, BPC-157 смягчает поражения желудка, индуцированные 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином или ресерпином). Таким образом, взаимосвязь BPC-157/дофамин оказывает множество эффектов и включает в себя вмешательство в блокаду дофаминовых рецепторов, развитие сверхчувствительности рецепторов, активацию дофаминовых рецепторов, избыточное высвобождение дофамина, повреждение нигростриатальных дофаминергических нейронов и истощение везикул дофамина. BPC-157 также противодействует неблагоприятным эффектам применения нейролептиков, проявляющимся вне ЦНС, таким как удлинение интервала QT, наблюдаемое при электрокардиографии [47]. Следовательно, BPC-157 может быть необходим для адекватной функции дофамина, и наоборот.

Серотонин и BPC-157 демонстрируют аналогичную взаимосвязь. У крыс BPC-157 противодействует симптомам модели депрессии Порсолта и модели депрессии хронического непредсказуемого стресса; он также полностью противодействует всем проявлениям серотонинового синдрома и вызывает острое и хроническое высвобождение серотонина в определенных нигростриатальных областях мозга [48, 49]. Таким образом, в отличие от имипрамина, BPC-157 проявляет особый антидепрессивный эффект, даже при системном введении.

В качестве другого примера можно привести стереотипию, вызванную амфетамином, и каталепсию, вызванную галоперидолином, оба эти эффекта нейтрализуются приемом BPC-157 [3, 46].

Хотя животные модели имеют ограничения, механизм действия BPC-157, взаимодействие и эффекты BPC-157/дофамина/глутамата/NO, а также безопасный клинический профиль BPC-157 нельзя игнорировать. Эти данные позволяют предположить, что BPC-157 может влиять на основные функции и противодействовать дисфункции, лежащей в основе шизофреноподобных симптомов. Одним из факторов, способствующих этому, может быть то, что BPC-157 увеличивает высвобождение серотонина в нигростриатных областях мозга (во время острого или хронического приема, что определяется с помощью высокоспецифичных измерений альфа-метил-L-триптофана методом авторадиографии). Это высвобождение имеет последующий антидепрессивный эффект, включая противодействие серотониновому синдрому, и взаимосвязь с серотониновой системой. Наряду с эффектом BPC-157 против воздействия этанола и синдрома отмены диазепама, можно предположить, что BPC-157 обладает особым модулирующим действием, которое необходимо для поддержания нормального функционирования нескольких систем.

BPC-157 является эффективным антагонистом этанола и всегда противодействует его негативным эффектам. Учитывая, что лишь немногие фармакологические агенты постоянно выступают как антагонисты этанола, негативные эффекты, вызываемые острыми или хроническими нарушениями под действием спирта [41], не могут быть модулированы традиционной фармакотерапией. ГАМК-ергическая передача вовлечена в регуляцию дофамин-опосредованных событий, связанных с экстрапирамидными системами, и поведения, зависящего от функций стриатума (каталепсия, стереотипии). Поэтому интересно, что BPC-157 противодействует нарушениям в системе ГАМК, таким как толерантность/отказ от наркотиков, вызванные диазепамом [50]. В работе [51] исследовали физическую зависимость, которую обычно изучают в подобных моделях как повышенную чувствительность к конвульсантам, у мышей, которых хронически лечили диазепамом в течение разного времени. После прекращения приема диазепама авторы исследовали задержку судорог. Развитие толерантности и физической зависимости – одни из самых серьезных побочных эффектов бензодиазепиновой терапии. Важно отметить, что BPC-157 (10 мкг/кг или 10 нг/кг) обладает противосудорожной активностью против нескольких стимулов судорог [52].

Применение BPC-157 влияет на вызванную морфином анальгезию [53]. Авторы использовали тест с горячей пластиной, чтобы определить, как налоксон и BPC-157 противодействуют анальгезии. Налоксон оказывал немедленное противодействие, а BPC-157 потребовалось больше времени (30 минут) для достижения эффекта. Галоперидол, центральный антагонист дофамина, усиливает анальгезию, вызванную морфином; BPC-157 противодействует этому усилению, что представляет собой дополнительный эффект, связанный с дофамином. Напротив, налоксон полностью отменяет анальгетический эффект; болевая реакция возвращается к базовому уровню. BPC-157, налоксон и галоперидол сами по себе не оказывают анальгетического действия. Было отмечено, что у мышей BPC-157 противодействует воспалительной и невоспалительной, простагландин-зависимой и простагландин-независимой боли (ущемление хвоста, уксусная кислота и сульфат магния). Таким образом, BPC-157 может специфически взаимодействовать с опиоидной системой и болевой реакцией. У крыс BPC-157, в связи с системой NO, противодействует побочным эффектам, вызванным лидокаином, а также продлевает местную анестезию [52]. Аналогичным образом, BPC-157 противодействует деполяризации, вызванной лидокаином, in vitro.

Очевидно, что BPC-157 обладает особенно безопасным профилем, который весьма отличается от стандартных фармакологических агентов. Действительно, в отличие от нейролептиков и антидепрессантов, BPC-157 обладает кардиопротекторной и антиаритмической активностью [47, 52].

BPC-157 и травма спинного мозга

В работе 2019 года [9] сообщили, что BPC-157 оказывает выраженный терапевтический эффект в отношении восстановления крыс с травмой спинного мозга с параличом хвоста (одноминутная компрессионная травма крестцово-копчикового отдела спинного мозга [S2-Co1]). В частности, однократное внутрибрюшинное введение BPC-157 200 или 2 мкг/кг через 10 минут после травмы нейтрализует негативные последствия. Напротив, у крыс, не получавших лечения, повреждение спинного мозга и паралич хвоста сохраняются в течение от нескольких дней до года после травмы. Следует отметить, что BPC-157 ослабляет обычно вызываемые повреждения (т. е., значительную геморрагическую зону в боковых и задних белых столбах с щадящим воздействием на серое вещество). Таким образом, терапия BPC-157 приводит к явному функциональному (восстановленный паралич хвоста), микроскопическому и электрофизиологическому улучшению. Следует отметить, что у крыс с повреждением спинного мозга происходит постоянная реперфузия. После введения BPC-157 через 10 минут после компрессионной травмы обеспечивается постоянная защита, и спонтанные нарушения больше не появляются.

Все травмы спинного мозга немедленно провоцируют кровоизлияние с последующей гибелью нейронов и олигодендроцитов. Следовательно, ранний гемостаз может быть полезен и способствовать восстановлению функций после ушиба спинного мозга у крыс. Однако эффект, оказываемый BPC-157, вероятно, отличается от простого гемостатического эффекта, который ослабляет травму спинного мозга, поскольку BPC-157 также заметно улучшает функцию тромбоцитов, не влияя на факторы свертывания [38]. Во время восстановления после травмы спинного мозга BPC-157 также непосредственно защищает эндотелий, облегчает нарушения окклюзии периферических сосудов, быстро активирует альтернативные пути обхода и противодействует синдромам, вызванным венозной окклюзией. Таким образом, если предположить, что существует значительный венозный вклад в компрессию спинного мозга, то восстановленный кровоток, опосредованный BPC-157, может, несомненно, способствовать быстрому восстановлению. Кроме того, учитывая, что BPC-157 способствует постоянной реперфузии после сдавления спинного мозга, при введении BPC-157 во время реперфузии пептид противодействует инсульту, вызванному двусторонним пережатием общих сонных артерий. BPC-157 устраняет повреждения нейронов и предотвращает нарушения памяти, опорно-двигательного аппарата и координации. BPC-157, по-видимому, оказывает эти эффекты путем изменения экспрессии генов в гиппокампе [39].

BPC-157 обладает многофакторной терапевтической активностью у крыс, подвергшихся травме спинного мозга [9]. Отмечается противовоспалительная активность, смягчение вызванного капсаицином повреждения соматосенсорных нейронов, восстановление седалищного нерва после перерезки, защита культивированных энтеральных нейронов и глиальных клеток. BPC-157 также смягчает вызванные сотрясением мозга травмы и тяжелые энцефалопатии, поражающие различные области мозга [38].

Исходя из огромного количества полезных эффектов, опосредованных BPC-157, функциональное спасение парализованного хвоста, а также смягчение некроза аксонов и нейронов, демиелинизации и образования кист, могут быть следствием благоприятного воздействия BPC-157 на связанные с этим нарушения. Таким образом, BPC-157 может влиять на все стадии вторичного повреждения. Исследователи последовательно демонстрируют, что BPC-157 оказывает огромное количество полезных эффектов на весь организм, поэтому необходимы дополнительные эксперименты, чтобы уточнить, как потенциальная терапия BPC-157 будет конкретно справляться с повреждениями множеств субклеточных участков в ЦНС. Необходимо изучить влияние на функцию большинства, нейронных систем на молекулярном, клеточном и системном уровнях.

BPC-157 – потенциальное средство для лечения COVID-19

Распространение коронавирусной болезни (COVID-19) в Китае в конце 2019 года вызвало крупную глобальную вспышку. COVID-19 в основном рассматривается как тромботическое и сосудистое заболевание, направленное против эндотелиальных клеток по всему организму, которое может спровоцировать нарушение функций центральных сосудов. Это объясняет осложнения и полиорганную недостаточность, наблюдаемые у пациентов с COVID-19, включая острый респираторный дистресс-синдром, сердечно-сосудистые осложнения, поражение печени и неврологические повреждения. Поэтому лечение сопутствующих заболеваний и потенциальных повреждений органов имеет решающее значение для клинического ведения пациентов. BPC-157, основываясь в первую очередь на данных, полученных на животных моделях, может улучшить клиническое лечение COVID-19 благодаря противовоспалительному, цитопротекторному и эндотелиопротекторному действию в различных системах органов у разных видов животных. Активируемая BPC-157 эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS) связана с высвобождением оксида азота, восстановлением тканей и ангиомодулирующими свойствами, что может привести к улучшению целостности сосудов и иммунного ответа, уменьшению провоспалительного профиля и снижению критического уровня заболевания. В результате, обсуждение его использования в качестве потенциального профилактического и дополнительного лечения является крайне важным. Гипотетическая применимость BPC-157 при COVID-19 рассматривается в работе [54]. Авторы пришли к выводу, что необходимо провести клинические исследования BPC-157.

Клинические испытания

Несмотря на обилие экспериментальных данных, подтверждающих активность и безопасность BPC-157, полученныхin vivo и in vitro, известно крайне мало клинических испытаний пептида.

Мексиканскими исследователями в 2005 году проведено пилотное клиническое рандомизированное исследование фазы 1 BPC-157 при язвенном колите (NCT02637284). В эксперименте участвовало 42 человека, 18–35 лет, которые получали перорально до шести капсул с 1 мг пептида (т. е., 0,25, 0,5, 1 и 2 мкг/кг) каждые восемь часов двухнедельным курсом. Результаты и подробности проведения этого исследования до сих пор не опубликованы.

Известно, что проводилось исследование, в котором BPC-157, вводимый ректально, применялся у людей для лечения и заживления острого и легкого язвенного колита [55, 56]. Однако подробная информация об этих работах ограничена и не информативна. Результаты были представлены на конференции, описание отсутствует.

Спорт, допинг, дозировка и безопасность

BPC-157 обнаруживается у спортсменов среди конфискованных препаратов [4]. Использование BPC-157 запрещено Всемирным антидопинговым агентством (WADA) [57]. По всей видимости, нет законных оснований для продажи BPC-157 в качестве лекарства, продукта питания или диетической добавки, и Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) подтвердило, что также нет оснований для использования BPC-157 в составных препаратах.

Несмотря на это, процветает черный рынок BPC-157 и родственных пептидов, продаваемых в онлайн-магазинах. Особенно популярен BPC-157 среди бодибилдеров, которые вводят пептид подкожно по 250 мкг/день (примерно 1,6 мкг/кг массы тела) в область живота, чтобы облегчить последствия спортивных травм [7].

Данные по применению BPC-157 крайне скудны, но считается, что пептид безопасен. Диапазон доз, который использовался на животных в большинстве случаев, составлял от 10 мкг до 10 нг/кг массы тела [2]. Известно, что применялось ректально до 2 мкг/кг каждые восемь часов двухнедельным курсом (NCT02637284). О результатах и побочных эффектах такого применения не сообщалось.

Заключение

Пентадекапептид BPC-157 проявляет множество потенциально полезных для здоровья эффектов. BPC-157 способствует заживлению разнообразных травм и ран, демонстрируя высокую цитопротекторную активность. Заживление раны включает в себя разрешение основных событий: сужение сосуда, первичная и вторичная пробка из тромбоцитов и разрешение тромба. BPC-157 может предотвращать, ослаблять или устранят последствия травм, таким образом, противодействуя как артериальному, так и венозному тромбозу. BPC-157 может сбалансировать синтез коллагена и повлиять на печеночный фиброз при хроническом повреждении печени. Эффекты BPC-157 также ослабляют фиброз дермы, мышц, сухожилий и связок, образование рубцов и способствуют восстановление функции. Для реакций, связанных с применением кортикостероидов, следует подчеркнуть противодействие окончательному нарушению заживления и ухудшению состояния, а также иммуносупрессии. Известны доказательства того, что BPC-157 генерирует NO в условиях ex vivo,

BPC-157 оказывает благотворное воздействие на животных при инсульте, шизофрении и травме спинного мозга в пределах оси кишечник–мозг. Все проведенные на сегодняшний день исследования, в которых тестировался BPC-157, продемонстрировали исключительно положительный эффект заживления различных видов повреждений в мягких тканях. Однако в настоящее время исследования в основном ограничены моделями на мелких животных (преимущественно грызунах), и эффективность BPC-157 еще не подтверждена на людях.

Исследователи последовательно демонстрируют, что BPC-157 оказывает огромное количество полезных эффектов на весь организм. Теоретически, на ранних стадиях инфекции BPC-157 может препятствовать вирусной репликации, улучшать целостность кровеносных сосудов и подавлять начало индуцированных вирусом каскадов цитокинов. На поздних стадиях заболевания он может способствовать восстановлению поврежденных тканей после тяжелого COVID-19. Для подтверждения потенциального терапевтического применения BPC-157 у пациентов с COVID-19 необходимы клинические испытания.

1.         Sikirić, P., Petek, M., Rotkvić, I., Ručman, R., Krnjević, H., Seiwerth, S., Grabarević, Ž., Danilović, Ž., Bačić, M., Brkić, H., Antiulcerogenic and anti-inflammatory effect of a new gastric juice peptide-Body Protection Compound. Experimental clinical gastroenterology, 1991. 1(1): p. 17-21.

2.         Sikirić, P., Petek, M., Ručman, R., Seiwerth, S., Grabarević, Z., Rotkvić, I., Turković, B., Jagić, V., Mildner, B., Duvnjak, M., Lang, N., Danilović, Z., Cviko, A., Kolega, M., Sallmani, A., Djačić, S., Bura, M., Brkić, T., Banić, M., Dodig, M., Corić, V., Šimičević, V., Veljaca, M., Erceg, D., Ježek, D., Simunić-Banek, L.J., Skroza, N., Bulić, K., Buljat, G., Hanževački, M., Orihovać, V., Lučinger, D., Culig, J., Separović, J., Marović, A., Miše, S., Suchanek, E., Matoz, W., Perović, D., Gjurašin, M., Mikulandra, S., Derniković, K., Cuk, V., Karakas, I., A new gastric juice peptide, BPC. An overview of the stomach-stress-organoprotection hypothesis and beneficial effects of BPC. Journal of Physiology-Paris, 1993. 87(5): p. 313-327. DOI: https://doi.org/10.1016/0928-4257(93)90038-U.

3.         Jelovac, N., Sikiric, P., Rucman, R., Petek, M., Marovic, A., Perovic, D., Seiwerth, S., Mise, S., Turkovic, B., Dodig, G., Miklic, P., Buljat, G., Prkacin, I., Pentadecapeptide BPC 157 attenuates disturbances induced by neuroleptics: the effect on catalepsy and gastric ulcers in mice and rats. European Journal of Pharmacology, 1999. 379(1): p. 19-31. DOI: https://doi.org/10.1016/S0014-2999(99)00486-0.

4.         Cox, H.D., Miller, G.D., Eichner, D., Detection and in vitro metabolism of the confiscated peptides BPC 157 and MGF R23H. Drug Testing and Analysis, 2017. 9(10): p. 1490-1498. DOI: 10.1002/dta.2152.

5.         Sikiric, P., Seiwerth, S., Brcic, L., Blagaic, A.B., Zoricic, I., Sever, M., Klicek, R., Radic, B., Keller, N., Sipos, K., Jakir, A., Udovicic, M., Tonkic, A., Kokic, N., Turkovic, B., Mise, S., Anic, T., Stable gastric pentadecapeptide BPC 157 in trials for inflammatory bowel disease (PL-10, PLD-116, PL 14736, Pliva, Croatia). Full and distended stomach, and vascular response. Inflammopharmacology, 2006. 14(5-6): p. 214-221. DOI: 10.1007/s10787-006-1531-7.

6.         Cerovecki, T., Bojanic, I., Brcic, L., Radic, B., Vukoja, I., Seiwerth, S., Sikiric, P., Pentadecapeptide BPC 157 (PL 14736) improves ligament healing in the rat. Journal of Orthopaedic Research, 2010. 28(9): p. 1155-1161. DOI: 10.1002/jor.21107.

7.         «BPC-157 Regeneration Peptide — The Science, Reviews and Dosage and How It Is Used». Vitamonk.  [Access Date: 2020-01-07]; Available from: https://www.vitamonk.com/blogs/health/bpc-157-overview.

8.         Drmic, D., Samara, M., Vidovic, T., Malekinusic, D., Antunovic, M., Vrdoljak, B., Ruzman, J., Milkovic Perisa, M., Horvat Pavlov, K., Jeyakumar, J., Seiwerth, S., Sikiric, P., Counteraction of perforated cecum lesions in rats: Effects of pentadecapeptide BPC 157, L-NAME and L-arginine. World Journal of Gastroenterology, 2018. 24(48): p. 5462-5476. DOI: 10.3748/wjg.v24.i48.5462.

9.         Perovic, D., Kolenc, D., Bilic, V., Somun, N., Drmic, D., Elabjer, E., Buljat, G., Seiwerth, S., Sikiric, P., Stable gastric pentadecapeptide BPC 157 can improve the healing course of spinal cord injury and lead to functional recovery in rats. Journal of Orthopaedic Surgery and Research, 2019. 14(1): p. 199. DOI: 10.1186/s13018-019-1242-6.

10.       Sever, A.Z., Sever, M., Vidovic, T., Lojo, N., Kolenc, D., Vuletic, L.B., Drmic, D., Kokot, A., Zoricic, I., Coric, M., Vlainic, J., Poljak, L., Seiwerth, S., Sikiric, P., Stable gastric pentadecapeptide BPC 157 in the therapy of the rats with bile duct ligation. European Journal of Pharmacology, 2019. 847: p. 130-142. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.01.030.

11.       Sucic, M., Luetic, K., Jandric, I., Drmic, D., Sever, A.Z., Vuletic, L.B., Halle, Z.B., Strinic, D., Kokot, A., Seiwerth, R.S., Zoricic, I., Blagaic, A.B., Seiwerth, S., Sikiric, P., Therapy of the rat hemorrhagic cystitis induced by cyclophosphamide. Stable gastric pentadecapeptide BPC 157, L-arginine, L-NAME. European Journal of Pharmacology, 2019. 861: p. 172593. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172593.

12.       Staresinic, M., Sebecic, B., Patrlj, L., Jadrijevic, S., Suknaic, S., Perovic, D., Aralica, G., Zarkovic, N., Borovic, S., Srdjak, M., Hajdarevic, K., Kopljar, M., Batelja, L., Boban-Blagaic, A., Turcic, I., Anic, T., Seiwerth, S., Sikiric, P., Gastric pentadecapeptide BPC 157 accelerates healing of transected rat Achilles tendon and in vitro stimulates tendocytes growth. Journal of Orthopaedic Research, 2003. 21(6): p. 976-983. DOI: https://doi.org/10.1016/S0736-0266(03)00110-4.

13.       Krivic, A., Anic, T., Seiwerth, S., Huljev, D., Sikiric, P., Achilles detachment in rat and stable gastric pentadecapeptide BPC 157: Promoted tendon‐to‐bone healing and opposed corticosteroid aggravation. Journal of orthopaedic research, 2006. 24(5): p. 982-989.

14.       Chang, C.-H., Tsai, W.-C., Lin, M.-S., Hsu, Y.-H., Pang, J.-H.S., The promoting effect of pentadecapeptide BPC 157 on tendon healing involves tendon outgrowth, cell survival, and cell migration. Journal of Applied Physiology, 2011. 110(3): p. 774-780.

15.       Staresinic, M., Petrovic, I., Novinscak, T., Jukic, I., Pevec, D., Suknaic, S., Kokic, N., Batelja, L., Brcic, L., Boban‐Blagaic, A., Effective therapy of transected quadriceps muscle in rat: gastric pentadecapeptide BPC 157. Journal of orthopaedic research, 2006. 24(5): p. 1109-1117.

16.       Novinscak, T., Brcic, L., Staresinic, M., Jukic, I., Radic, B., Pevec, D., Mise, S., Tomasovic, S., Brcic, I., Banic, T., Jakir, A., Buljat, G., Anic, T., Zoricic, I., Romic, Z., Seiwerth, S., Sikiric, P., Gastric pentadecapeptide BPC 157 as an effective therapy for muscle crush injury in the rat. Surg Today, 2008. 38(8): p. 716-725. DOI: 10.1007/s00595-007-3706-2.

17.       Farges, M.-C., Balcerzak, D., Fisher, B.D., Attaix, D., Béchet, D., Ferrara, M., Baracos, V.E., Increased muscle proteolysis after local trauma mainly reflects macrophage-associated lysosomal proteolysis. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 2002. 282(2): p. E326-E335.

18.       Pevec, D., Novinscak, T., Brcic, L., Sipos, K., Jukic, I., Staresinic, M., Mise, S., Brcic, I., Kolenc, D., Klicek, R., Banic, T., Sever, M., Kocijan, A., Berkopic, L., Radic, B., Buljat, G., Anic, T., Zoricic, I., Bojanic, I., Seiwerth, S., Sikiric, P., Impact of pentadecapeptide BPC 157 on muscle healing impaired by systemic corticosteroid application. Med Sci Monit, 2010. 16(3): p. Br81-88.

19.       Gwyer, D., Wragg, N.M., Wilson, S.L., Gastric pentadecapeptide body protection compound BPC 157 and its role in accelerating musculoskeletal soft tissue healing. Cell and Tissue Research, 2019. 377(2): p. 153-159. DOI: 10.1007/s00441-019-03016-8.

20.       Hsieh, M.-J., Liu, H.-T., Wang, C.-N., Huang, H.-Y., Lin, Y., Ko, Y.-S., Wang, J.-S., Chang, V.H.-S., Pang, J.-H.S., Therapeutic potential of pro-angiogenic BPC157 is associated with VEGFR2 activation and up-regulation. Journal of Molecular Medicine, 2017. 95(3): p. 323-333.

21.       Seiwerth, S., Sikiric, P., Grabarevic, Z., Zoricic, I., Hanzevacki, M., Ljubanovic, D., Coric, V., Konjevoda, P., Petek, M., Rucman, R., Turkovic, B., Perovic, D., Mikus, D., Jandrijevic, S., Medvidovic, M., Tadic, T., Romac, B., Kos, J., Peric, J., Kolega, Z., BPC 157’s effect on healing. Journal of Physiology-Paris, 1997. 91(3): p. 173-178. DOI: https://doi.org/10.1016/S0928-4257(97)89480-6.

22.       Mikus, D., Sikiric, P., Seiwerth, S., Petricevic, A., Aralica, G., Druzijancic, N., Rucman, R., Petek, M., Pigac, B., Perovic, D., Kolombo, M., Kokic, N., Mikus, S., Duplancic, B., Fattorini, I., Turkovic, B., Rotkvic, I., Mise, S., Prkacin, I., Konjevoda, P., Stambuk, N., Anic, T., Pentadecapeptide BPC 157 cream improves burn-wound healing and attenuates burn-gastric lesions in mice. Burns, 2001. 27(8): p. 817-827. DOI: https://doi.org/10.1016/S0305-4179(01)00055-9.

23.       Sikiric, P., Seiwerth, S., Mise, S., Staresinic, M., Bedekovic, V., Zarkovic, N., Borovic, S., Gjurasin, M., Boban-Blagaic, A., Batelja, L., Rucman, R., Anic, T., Corticosteroid-impairment of healing and gastric pentadecapeptide BPC-157 creams in burned mice. Burns, 2003. 29(4): p. 323-334. DOI: https://doi.org/10.1016/S0305-4179(03)00004-4.

24.       Bilic, M., Bumber, Z., Blagaic, A.B., Batelja, L., Seiwerth, S., Sikiric, P., The stable gastric pentadecapeptide BPC 157, given locally, improves CO2 laser healing in mice. Burns, 2005. 31(3): p. 310-315. DOI: https://doi.org/10.1016/j.burns.2004.10.013.

25.       Ševeljević-Jaran, D., Čužić, S., Dominis-Kramarić, M., Glojnarić, I., Ivetić, V., Radošević, S., Parnham, M.J., Accelerated Healing of Excisional Skin Wounds by PL 14736 in Alloxan-Hyperglycemic Rats¹. Skin Pharmacology and Physiology, 2006. 19(5): p. 266-274. DOI: 10.1159/000093982.

26.       Tkalčević, V.I., Čužić, S., Brajša, K., Mildner, B., Bokulić, A., Šitum, K., Perović, D., Glojnarić, I., Parnham, M.J., Enhancement by PL 14736 of granulation and collagen organization in healing wounds and the potential role of egr-1 expression. European Journal of Pharmacology, 2007. 570(1): p. 212-221. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2007.05.072.

27.       Huang, T., Zhang, K., Sun, L., Xue, X., Zhang, C., Shu, Z., Mu, N., Gu, J., Zhang, W., Wang, Y., Body protective compound-157 enhances alkali-burn wound healing in vivo and promotes proliferation, migration, and angiogenesis in vitro. Drug design, development and therapy, 2015. 9: p. 2485.

28.       Xue, X.C., Wu, Y.J., Gao, M.T., Li, W.G., Zhao, N., Wang, Z.L., Bao, C.J., Yan, Z., Zhang, Y.Q., Protective effects of pentadecapeptide BPC 157 on gastric ulcer in rats. World J Gastroenterol, 2004. 10(7): p. 1032-1036. DOI: 10.3748/wjg.v10.i7.1032.

29.       Sikiric, P., Drmic, D., Sever, M., Klicek, R., Blagaic, B.A., Tvrdeic, A., Kralj, T., Kovac, K.K., Vukojevic, J., Siroglavic, M., Gojkovic, S., Krezic, I., Pavlov, H.K., Rasic, D., Mirkovic, I., Kokot, A., Skrtic, A., Seiwerth, S., Fistulas Healing. Stable Gastric Pentadecapeptide BPC 157 Therapy. Current Pharmaceutical Design, 2020. 26(25): p. 2991-3000. DOI: http://dx.doi.org/10.2174/1381612826666200424180139.

30.       Cesarec, V., Becejac, T., Misic, M., Djakovic, Z., Olujic, D., Drmic, D., Brcic, L., Rokotov, D.S., Seiwerth, S., Sikiric, P., Pentadecapeptide BPC 157 and the esophagocutaneous fistula healing therapy. European Journal of Pharmacology, 2013. 701(1): p. 203-212. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2012.11.055.

31.       Seiwerth, S., Milavic, M., Vukojevic, J., Gojkovic, S., Krezic, I., Vuletic, L.B., Pavlov, K.H., Petrovic, A., Sikiric, S., Vranes, H., Prtoric, A., Zizek, H., Durasin, T., Dobric, I., Staresinic, M., Strbe, S., Knezevic, M., Sola, M., Kokot, A., Sever, M., Lovric, E., Skrtic, A., Blagaic, A.B., Sikiric, P., Stable Gastric Pentadecapeptide BPC 157 and Wound Healing. Frontiers in pharmacology, 2021. 12: p. 627533-627533. DOI: 10.3389/fphar.2021.627533.

32.       Skorjanec, S., Dolovski, Z., Kocman, I., Brcic, L., Blagaic Boban, A., Batelja, L., Coric, M., Sever, M., Klicek, R., Berkopic, L., Radic, B., Drmic, D., Kolenc, D., Ilic, S., Cesarec, V., Tonkic, A., Zoricic, I., Mise, S., Staresinic, M., Ivica, M., Lovric Bencic, M., Anic, T., Seiwerth, S., Sikiric, P., Therapy for Unhealed Gastrocutaneous Fistulas in Rats as a Model for Analogous Healing of Persistent Skin Wounds and Persistent Gastric Ulcers: Stable Gastric Pentadecapeptide BPC 157, Atropine, Ranitidine, and Omeprazole. Digestive Diseases and Sciences, 2008. 54(1): p. 46. DOI: 10.1007/s10620-008-0332-9.

33.       Hrelec, M., Klicek, R., Brcic, L., Brcic, I., Cvjetko, I., Seiwerth, S., Sikiric, P., Abdominal aorta anastomosis in rats and stable gastric pentadecapeptide BPC 157, prophylaxis and therapy. J Physiol Pharmacol, 2009. 60(Suppl 7): p. 161-165.

34.       Vukojević, J., Siroglavić, M., Kašnik, K., Kralj, T., Stanćić, D., Kokot, A., Kolarić, D., Drmić, D., Sever, A.Z., Barišić, I., Šuran, J., Bojić, D., Patrlj, M.H., Sjekavica, I., Pavlov, K.H., Vidović, T., Vlainić, J., Stupnišek, M., Seiwerth, S., Sikirić, P., Rat inferior caval vein (ICV) ligature and particular new insights with the stable gastric pentadecapeptide BPC 157. Vascular Pharmacology, 2018. 106: p. 54-66. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vph.2018.02.010.

35.       Gojkovic, S., Krezic, I., Vrdoljak, B., Malekinusic, D., Barisic, I., Petrovic, A., Pavlov, K.H., Kolovrat, M., Duzel, A., Knezevic, M., Pentadecapeptide BPC 157 resolves suprahepatic occlusion of the inferior caval vein, Budd-Chiari syndrome model in rats. World journal of gastrointestinal pathophysiology, 2020. 11(1): p. 1.

36.       Kolovrat, M., Gojkovic, S., Krezic, I., Malekinusic, D., Vrdoljak, B., Kovac, K.K., Kralj, T., Drmic, D., Barisic, I., Pavlov, K.H., Pentadecapeptide BPC 157 resolves Pringle maneuver in rats, both ischemia and reperfusion. World journal of hepatology, 2020. 12(5): p. 184.

37.       Cesar, L.B., Gojkovic, S., Krezic, I., Malekinusic, D., Zizek, H., Vuletic, L.B., Petrovic, A., Pavlov, K.H., Drmic, D., Kokot, A., Bowel adhesion and therapy with the stable gastric pentadecapeptide BPC 157, L-NAME and L-arginine in rats. World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics, 2020. 11(5): p. 93.

38.       Vukojevic, J., Milavić, M., Perović, D., Ilić, S., Čilić, A.Z., Đuran, N., Štrbe, S., Zoričić, Z., Filipčić, I., Brečić, P., Seiverth, S., Sikirić, P., Pentadecapeptide BPC 157 and the central nervous system. Neural regeneration research, 2022. 17(3): p. 482-487. DOI: 10.4103/1673-5374.320969.

39.       Vukojević, J., Vrdoljak, B., Malekinušić, D., Siroglavić, M., Milavić, M., Kolenc, D., Boban Blagaić, A., Batelja, L., Drmić, D., Seiverth, S., The effect of pentadecapeptide BPC 157 on hippocampal ischemia/reperfusion injuries in rats. Brain and behavior, 2020. 10(8): p. e01726.

40.       Sikiric, P., Hahm, K.-B., Blagaic, A.B., Tvrdeic, A., Pavlov, K.H., Petrovic, A., Kokot, A., Gojkovic, S., Krezic, I., Drmic, D., Stable gastric pentadecapeptide BPC 157, robert’s stomach cytoprotection/adaptive cytoprotection/organoprotection, and selye’s stress coping response: progress, achievements, and the future. Gut and liver, 2020. 14(2): p. 153.

41.       Blagaic, A.B., Blagaic, V., Romic, Z., Sikiric, P., The influence of gastric pentadecapeptide BPC 157 on acute and chronic ethanol administration in mice. European journal of pharmacology, 2004. 499(3): p. 285-290.

42.       Boban-Blagaic, A., Blagaic, V., Romic, Z., Jelovac, N., Dodig, G., Rucman, R., Petek, M., Turkovic, B., Seiwerth, S., Sikiric, P., The influence of gastric pentadecapeptide BPC 157 on acute and chronic ethanol administration in mice. The effect of N(G)-nitro-L-arginine methyl ester and L-arginine. Med Sci Monit, 2006. 12(1): p. Br36-45.

43.       Park, J.M., Lee, H.J., Sikiric, P., Hahm, K.B., BPC 157 rescued NSAID-cytotoxicity via stabilizing intestinal permeability and enhancing cytoprotection. Current Pharmaceutical Design, 2020. 26(25): p. 2971-2981.

44.       Zemba, M., Cilic, A.Z., Balenovic, I., Cilic, M., Radic, B., Suran, J., Drmic, D., Kokot, A., Stambolija, V., Murselovic, T., BPC 157 antagonized the general anaesthetic potency of thiopental and reduced prolongation of anaesthesia induced by L-NAME/thiopental combination. Inflammopharmacology, 2015. 23(6): p. 329-336.

45.       Weng, J., Zhang, Y., Li, H., Shen, Y., Yu, W., Study on risk factors of extrapyramidal symptoms induced by antipsychotics and its correlation with symptoms of schizophrenia. General psychiatry, 2019. 32(1): p. e100026-e100026. DOI: 10.1136/gpsych-2018-100026.

46.       Zemba Cilic, A., Zemba, M., Cilic, M., Balenovic, I., Strbe, S., Ilic, S., Vukojevic, J., Zoricic, Z., Filipcic, I., Kokot, A., Drmic, D., Blagaic, A.B., Tvrdeic, A., Seiwerth, S., Sikiric, P., Pentadecapeptide BPC 157 counteracts L-NAME-induced catalepsy. BPC 157, L-NAME, L-arginine, NO-relation, in the suited rat acute and chronic models resembling ‘positive-like’ symptoms of schizophrenia. Behavioural Brain Research, 2021. 396: p. 112919. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbr.2020.112919.

47.       Strinic, D., Halle, Z.B., Luetic, K., Nedic, A., Petrovic, I., Sucic, M., Posilovic, G.Z., Balenovic, D., Strbe, S., Udovicic, M., BPC 157 counteracts QTc prolongation induced by haloperidol, fluphenazine, clozapine, olanzapine, quetiapine, sulpiride, and metoclopramide in rats. Life sciences, 2017. 186: p. 66-79.

48.       Tohyama, Y., Sikirić, P., Diksic, M., Effects of Pentadecapeptide BPC157 on Regional Serotonin Synthesis in the Rat Brain: α-Methyl-L-Tryptophan Autoradiographic Measurements. Life Sciences, 2004. 76(3): p. 345-357. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2004.08.010.

49.       Blagaic, A.B., Blagaic, V., Mirt, M., Jelovac, N., Dodig, G., Rucman, R., Petek, M., Turkovic, B., Anic, T., Dubovecak, M., Gastric pentadecapeptide BPC 157 effective against serotonin syndrome in rats. European journal of pharmacology, 2005. 512(2-3): p. 173-179.

50.       Jelovac, N., Sikiric, P., Rucman, R., Petek, M., Perovic, D., Marovic, A., Anic, T., Seiwerth, S., Mise, S., Pigac, B., The effect of a novel pentadecapeptide BPC 157 on development of tolerance and physical dependence following repeated administration of diazepam. The Chinese journal of physiology, 1999. 42(3): p. 171-179.

51.       Perrault, G., Morel, E., Sanger, D.J., Zivkovic, B., Lack of tolerance and physical dependence upon repeated treatment with the novel hypnotic zolpidem. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 1992. 263(1): p. 298-303.

52.       Lozic, M., Stambolija, V., Krezic, I., Dugandzic, A., Zivanovic-Posilovic, G., Gojkovic, S., Kovacevic, J., Vrdoljak, L., Mirkovic, I., Kokot, A., Petrovic, A., Pavlov, K.H., Drmic, D., Suran, J., Blagaic, A.B., Seiwerth, S., Sikiric, P., In relation to NO-System, Stable Pentadecapeptide BPC 157 Counteracts Lidocaine-Induced Adverse Effects in Rats and Depolarisation In Vitro. Emerg Med Int, 2020. 2020: p. 6805354. DOI: 10.1155/2020/6805354.

53.       Blagaic, A.B., Turcic, P., Blagaic, V., Dubovecak, M., Jelovac, N., Zemba, M., Radic, B., Becejac, T., Rokotov, D.S., Sikiric, P., Gastric pentadecapeptide BPC 157 counteracts morphine-induced analgesia in mice. J Physiol Pharmacol, 2009. 60(7): p. 177-181.

54.       Deek, S.A., BPC 157 as Potential Treatment for COVID-19. Medical Hypotheses, 2022. 158: p. 110736. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mehy.2021.110736.

55.       Veljaca, M. The development of PL 14736 for treatment of inflammatory bowel disease.

56.       Veljaca, M., Safety, tolerability and pharmacokinetics of PL 14736, a novel agent for treatment of ulcerative colitis, in healthy male volunteers. Gut, 2003. 51: p. A309.

57.       BPC-157: Experimental Peptide Prohibited under 2022 Rules / Education, Spirit of Sport. 2020; Available from: https://www.usada.org/spirit-of-sport/education/bpc-157-peptide-prohibited/.