Из 70 пептидных препаратов, 14 были разработаны в России, что составляет почти 20% от мирового развития.

Пептиды – низкомолекулярные вещества, участвующие во многих важных физиологических функциях, таких как рост и развитие человека, стресс, регуляция эмоционального состояния, сексуальное поведение и иммунные ответы. Их механизмы действия основаны на взаимодействии рецепторов и лигандов, что приводит к высокоселективным эффектам. Эти свойства и низкая токсичность позволяют рассматривать их как мощные лекарственные препараты. Производство пептидов стало возможным в начале XX века после разработки метода для селективного синтеза пептидов; однако после создания первых пептидных препаратов остаются нерешенными некоторые вопросы, связанные с повышением стабильности, биодоступности, периода полувыведения и способности проникать через клеточные мембраны. В данной статье мы кратко рассматриваем историю производства и развития пептидов в биохимической промышленности, а также намечаем потенциальные области биофармацевтического применения пептидов. 

Изучение химических структур и биологических свойств пептидов и белков стало возможным в начале XX века, когда Фишер и его коллеги разработали метод для селективного синтеза пептидов, состоящих из нескольких аминокислот. Использование пептидов в качестве лекарств продолжает развиваться, и были определены молекулярные характеристики и структуры рецепторов для многих важных эндогенных пептидов. Кроме того, были определены последовательности новых пептидных молекул, которые могут служить основой для выявления новых пептидных биомаркеров различных заболеваний.

На сегодняшний день, около 70 лекарств, основанных на пептидах, зарегистрированы в международной фармацевтической индустрии, и 14 препаратов зарегистрированы в Российской Федерации (Таблица 1). Разностороннее влияние пептидов в человеческом организме позволило создать лекарства (на основе природных молекул и их модифицированных аналогов), которые утверждены для использования в широком спектре индикаций, от онкологии до стоматологии. Особый интерес вызывают пептиды, влияющие на функции центральной нервной системы, включая нейромедиаторы и эндогенные опиоидные пептиды.

Таблица 1. Пептидные препараты, разработанные в России, и их клинические и фармакологические группы.

Синтетические пептидные препараты появились на мировом фармацевтическом рынке в 1960-х годах, и современные технологии позволяют выделять и оценивать пептиды животного и растительного происхождения, а также антимикробные пептиды микроорганизмов в качестве потенциальных терапевтических агентов. Тем не менее, большинство пептидных препаратов (~85%) получаются химическим синтезом, и только 15% получаются методами рекомбинантной технологии. Более того, технологии химического синтеза также предоставляют возможности для модификации пептидов с использованием не природных аминокислот и других модификаций, недоступных с помощью рекомбинантных методов.

Среди химических веществ, преобладающих на мировом фармацевтическом рынке (85%), пептиды составляют лишь небольшую долю (2%) мирового рынка лекарств. Однако рынок пептидных и белковых препаратов растет примерно в два раза быстрее, чем остальной рынок лекарств, что указывает на то, что пептиды вскоре могут занять более значительную нишу. В начальных стадиях разработки пептидных лекарств недостаток зарегистрированных препаратов вызван несколькими объективными факторами, включая высокие затраты на производство, низкую биодоступность при приеме внутрь, недостаточную стабильность, недостаточную способность проникать через клеточные мембраны и короткий период полувыведения. Однако преимущества пептидных молекул включают высокую селективность и аффинность к соответствующему рецептору, низкую токсичность и иммуногенность, а также множество биологических целей в организме и низкую вероятность кросс-взаимодействия с другими препаратами.

За последние 15 лет появились новые стратегии синтеза, которые позволяют изменять фармакокинетические свойства и специфичность пептидных молекул путем модификации аминокислот или пептидной цепи, введения неестественных аминокислот, конъюгации пептидов с носителями, которые увеличивают период полувыведения, и/или улучшения растворимости пептидов. Кроме того, новые стратегии таргетированной доставки препаратов улучшили стабильность и другие физико-химические свойства потенциальных пептидных лекарств. 

В конце 1960-х годов в бывшем Союзе Советских Социалистических Республик (СССР) было создано несколько лабораторий, специализирующихся на химии природных соединений, включая исследование пептидов, разработку новых активных пептидных аналогов и улучшение технологических методов для создания пептидных препаратов. Таким образом, активно проводились исследования по синтезу пептидов и их производных, структуры которых уже были установлены, что привело к получению окситоцина, вазопрессина, АКТГ, соматостатина, а также депсипептидов, инофоров и других пептидных соединений. Пионерами в этой области были ученые из Москвы (Институт химии природных соединений Академии наук СССР, теперь Институт биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН, Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, Институт молекулярной генетики Академии наук СССР, Институт фармакологии Академии медицинских наук СССР и Институт высокочистых биопродуктов). Первыми оригинальными пептидными препаратами, разработанными в СССР, были даларгин и тимоген, причем даларгин стал первым в мире синтетическим нейропептидным препаратом, созданным как аналог лейцин-энкефалина. Тимоген является природным иммунокорректором. Изначально пептид был выделен из экстракта тимуса, а затем был получен синтетически. Впоследствии была разработана промышленная технология производства пептидных препаратов, и производство пептидов было запущено на нескольких фармацевтических заводах. В то же время, химики изучали синтез и создание новых оригинальных препаратов в нескольких других российских лабораториях и институтах.

Сравнение достижений российских разработчиков в этот период времени с достижениями разработчиков из других стран показывает, что из примерно 5000 химических препаратов, около 15 были сделаны в России (примерно 0,1%), а из 70 пептидных препаратов, 14 были разработаны в России, что составляет почти 20% от мирового развития.