Терипаратид (Teriparatide, Human PTH 1-34, 1-34 Parathormone, CAS 52232-67-4; CAS 99294-94-7 – ацетатная соль) является структурной частью молекулы паратгормона (паратиреоидный гормон, ПТГ), вырабатываемого паращитовидными железами. Терипаратид повышает количество и эффективность остеобластов (ὀστέον — «кость»), молодых клеток костной ткани, отвечающие за образование межклеточного матрикса, запуская формирование новой ткани кости. Это существенно улучшает минеральную плотность костной ткани (МПК) [1].

Терипаратид аналогичен аминокислотным остаткам в положениях 1–34 молекулы паратиреоидного гормона: SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF.

Терипаратид впервые синтезирован в 1973 году исследователями Ciba-Geigy AG (Швейцария) [2]. Рекомбинантный пептид выпускается Eli Lilly and Company под коммерческим названием Forteo (или Forsteo), и одобрен в США с 2002 для лечения остеопороза в постменопаузе у женщин и мужчин с высоким риском возникновения переломов [3]. Препарат также назначается в странах ЕС [4]. В России Форстео включен в Госреестр Лекарственных Средств и входит в перечень ЖНВЛП [5]. Стандартная форма выпуска препарата – раствор для инъекций 250 μг/мл, 1 или 3 мл [6].

Помимо остеопороза, терипаратид представляет собой перспективный препарат для применения в дентальной и костно-лицевой хирургии. Рассмотрим некоторые испытания на животных и клинические исследования на людях.

Периодическое введение терипаратида оказывает анаболическое действие на кости. Хотя терипаратид был оценен клинически для лечения остеопороза и ускорения заживления переломов, испытания, оценивающие его для лечения костных дефектов в полости рта у людей, долгое время отсутствовали [7].

Были проведены эксперименты на животных – 100 взрослых самцов крыс [8]. Животным хирургически создавали 8 мм сквозные остеотомические дефекты черепа, затем их рандомизировали на пять групп по 20 крыс в каждой для получения одного из следующих методов лечения: терипаратид (15 мкг/кг/день; подкожно), терипаратид/β-TCP, β-TCP или частицы деминерализованной лиофилизированной кости человека (DFDB) и контроль. По десять животных из каждой группы были умерщвлены через 4 и 8 недель после операции для рентгенографического и гистометрического анализа. Гистометрический анализ показал, что систематическое введение терипаратида значительно улучшало локальное образование кости, усредненное по заполнению кости 32,2% по сравнению с терипаратид/β-TCP (15,7%), β-TCP (12,5 %), DFDB (14,5%) и контроль (10,0%) через 4 недели. Терипаратид значительно улучшил образование кости (41,5%) по сравнению с терипаратид/β-TCP (22,4%), β-TCP (21,3%) и с контролем (23,8%) через 8 недель. Таким образом, систематическое введение терипаратида значительно стимулирует местное образование кости.

Оценку связанного с синтетической матрицей терипаратида для направленной регенерации кости вокруг зубных имплантатов исследовали на собаках [9]. Шести животным установили 48 имплантатов. На каждом участке перед имплантацией был создан круговой дефект критического размера. Участки были случайным образом распределены в одну из четырех групп: 1) PEG, 2) PEG плюс RGD (Интегрин-рецептор-связывающий RGD-содержащий пептид), 3) PEG плюс терипаратид и 4) PEG плюс RGD плюс терипаратид. Собак умерщвляли через 2 недели после второй операции, и получали образцы для гистологического анализа. Через 2 недели процент образования новой кости в пределах дефекта составил 12,43% для группы PEG, 15,95% для группы PEG/RGD, 15,32% для группы PEG/терипаратид и 16,60% для группы PEG/RGD/терипаратид. Через 4 недели процент образования новой кости в пределах дефекта составил 30,01% для группы PEG, 27,90% для группы PEG/RGD, 29,89% для группы PEG/терипаратид и 27,58% для группы PEG/RGD/терипаратид. Эффект связывания терипаратида с синтетическим ковалентно RGD-модифицированным гидрогелем PEG улучшал формирование кости через 2 недели заживления по сравнению с использованием одного PEG. Регенерация кости в пределах дефектов увеличилась во всех группах на 4 неделе заживления без статистически значимых различий [9].

В 2010 году впервые были опубликованы результаты исследования эффектов терипаратида при регенерации костной ткани в полости рта (NCT00277706) [10].

Критериями включения пациентов в эксперимент были наличие вертикального костного дефекта, прилегающего к зубу, и глубиной зондирования пародонта 6 мм или более с потерей клинического уровня зубо-десневого прикрепления (CAL) от 6 мм. В общей сложности, 40 пациентам (мужчины и женщины от 30 до 75 лет) с тяжелым хроническим периодонтитом в течение 6 недель проводились операции на пародонте, и они получали ежедневные инъекции терипаратида (20 мкг, производство Eli Lilly) или плацебо в бедро или в живот вместе с дополнительным приемом кальция (1000 мг) и витамина D (800 МЕ) перорально, начиная за 3 дня до операции и продолжавшиеся в течение 6 недель. Пациенты находились под наблюдением в течение 1 года. Первичным результатом было рентгенографическое линейное измерение уровня альвеолярного отростка. Вторичные результаты включали клинические характеристики, маркеры костного обмена в сыворотке и ротовой жидкости, системную МПК и качество жизни [10].

Лечение пародонта было связано с улучшением клинических показателей в месте операции в обеих группах. Через 6 месяцев, с помощью рентгенографии, было обнаружено линейное улучшение костных дефектов, которое было значительно выше после терапии терипаратидом, чем после введения плацебо, со средним линейным увеличением костной ткани через 1 год на 29% по сравнению с 3% в контрольной группе. Улучшение клинических показателей было более значительным у пациентов, принимавших терипаратид, чем у принимавших плацебо, с уменьшением глубины зубодесневых карманов на 33% против 20% (2,42 мм против 1,32 мм), соответственно, и увеличением клинического уровня зубо-десневого прикрепления (CAL), которое относится к предполагаемому положению структур, поддерживающих зуб, в той степени, в которой оно измеряется периодонтальным зондом, на 22% против 7% (1,58 мм против 0,42 мм) в целевых очагах поражения через 1 год, кровотечение при зондировании было снижено на 28% в группе, получавшей терипаратид, и на 39% – плацебо [10]. О серьезных побочных эффектах не сообщалось; однако количество пациентов в исследовании было небольшим. Существенных различий в отношении других измеренных переменных не было отмечено. Побочные эффекты наблюдались у 17,5% пациентов, но существенных межгрупповых различий в частоте или типе нежелательных явлений не было выявлено.

Терипаратид, по сравнению с плацебо, ассоциировался с улучшением клинических результатов, более качественным улучшением дефектов альвеолярного отростка и ускоренным заживлением повреждений костной такни в полости рта. Эти результаты демонстрируют терапевтический потенциал для лечения локализованных дефектов челюстной кости.

Пародонтит является одним из наиболее распространенных воспалительных заболеваний, поражает более 20% взрослых в развитых странах, а встречаемость тяжелых форм составляет 11% в мире [11]. Пародонтит является основной причиной потери зубов. Он связан и с системными расстройствами, такими как сахарный диабет, недоношенность и сердечно-сосудистые заболевания. Поэтому разработка препаратов для регенерации ротовой кости остается актуальным вопросом.

Исследования по изучению влияния терипаратида на остеоинтеграцию титановых имплантатов, т.е., на образованию контакта между поверхностью конструкции имплантата и челюстной костью, проводились открытым рандомизированном контролируемым методом и включили 24 человека с отсутствием зубов в нижней челюсти (NCT00089674) [12]. Участники получили по 2 имплантата в нижней челюсти во время операции межфокальной дентальной имплантации. Им случайным образом назначили по 20 мкг терипаратида один раз в день в течение 28 дней или плацебо. Имплантаты от 23 участников через 9 недель были подвергнуты гистоморфометрическому анализу. Конечными точками были отношение объема новой кости на объем ткани (NBV/TV) и новый контакт кости с имплантатом (NBIC). Медианные значения NBV/TV в контрольной и терипаратидной группах составили 15,4% против 17,6% в периостальном компартменте, 11,3% против 16,5% в кортикальном компартменте и 7,3% против 12,0% в медуллярном, соответственно. Медианные значения NBIC в контрольной и терипаратидной группах составили 3,3% против 4,1% в периостальном компартменте, 5,0% против 4,4% в кортикальном компартменте и 0,3% против 1,4% в медуллярном, соответственно. Гистологические данные свидетельствуют об улучшенной остеоинтеграции титановых имплантатов у лиц, получавших терипаратид [12].

В 2012 году описан первый клинический случай лечения терипаратидом [13]. У 45-летней пациентки был диагностирован тяжелый хронический периодонтит, в том числе наличие внутрикостного дефекта на зубе №6 – 2 мм на щечной поверхности и 3 мм на язычной поверхности. Она перенесла операцию по открытию лоскута в сочетании с ежедневным системным введением 20 мкг терипаратида, перорального приема витамина D и добавок кальция в течение 6 недель. Оценку состояния проводили по рентгенологическим, клиническим параметрам и маркерам в зубодесневой жидкости (пропептиды проколлагена типа 1 и остеокальцин) и в сыворотке крови (гормон паращитовидной железы, костная щелочная фосфатаза, кальций и 25-гидроксивитамин D). Результаты лечения контролировали в течение 4 лет, с положительной динамикой за весь период. Через шесть недель после операции, что соответствовало окончанию курса введения терипаратида, уровни щелочной фосфатазы в сыворотке крови пациента были слегка повышены, что отражает действие терипаратида. Цифровая рентгенография подтвердила почти полное заполнение дефекта кости уже через 9 месяцев [13].

Результаты наиболее современного доклинического исследования по гистологической оценке влияния терапии терипаратидом на заживление перелома нижней челюсти опубликованы в 2020 году [15]. У 120 крыс был хирургически создан односторонний перелом нижней челюсти, 5 мм кзади от последнего молярного зуба. Половина животных получала ежедневную инъекцию терипаратида 2 мкг/кг подкожно, в то время как контрольные крысы получали нормальный физиологический раствор, начиная со дня операции и заканчивая умерщвлением. Двадцать крыс из каждой группы умерщвляли на 10, 20 и 30 послеоперационные дни. Процесс заживления оценивали гистологически и с использованием условной шкалы (от 1 до 10). На 10-й день разрывные переломы контрольной и терипаратидной групп в основном были заполнены фиброзной тканью и новой губчатой ​​костью, соответственно. На 20-й день в трещинах переломов крыс контрольной группы было обнаружено большое количество новой трабекулярной кости и некоторые участки фиброхрящевой ткани. В группе, получавшей терипаратид, область перелома была полностью заполнена трабекулярной костью, которая в некоторых местах была заменена зрелой костью. На 30-й день разрывные трещины контрольной группы были полностью перекрыты новой трабекулярной костью, в то время как в группе терипаратидов они были преимущественно заполнены зрелой костью. Во всех трех временных точках средние показатели заживления для группы, получавшей терипаратид, (6,20, 8,50 и 9,85, соответственно) были значительно выше, чем для контрольной группы (4,90, 7,15 и 8,90, соответственно) [15]. На основании результатов этого исследования, можно сделать вывод, что терипаратид перспективен для терапии переломов челюсти и следует провести исследования на людях для определения, возможно ли достичь сопоставимых результатов.

Пептиды, в частности – терипаратид, все интенсивнее внедряются в области дентальной имплантологии и костно-лицевой хирургии. Их заживляющее действие положительно сочетается с низкой токсичностью и отличной переносимостью человеком, а также возможность введения препарата в материал дентального имплантата. Костная регенерация в ротовой полости является актуальной проблемой, поэтому необходимы дальнейшие клинические испытания терипаратида на людях с перспективой внедрения данного пептида в медицинскую практику.

1.         Marotta, F., Aging Interventions and Therapies, Editor: Suresh I.S. Rattan; World Scientific, Singapore, 2005; pp 418; hard back; price USD85; ISBN 981256084X. Biogerontology, 2005. 6(5): p. 369-370. DOI: 10.1007/s10522-005-4812-4.

2.         Andreatta, R.H., Hartmann, A., Jöhl, A., Kamber, B., Maier, R., Riniker, B., Rittel, W., Sieber, P., Synthese der Sequenz 1-34 von menschlichem Parathormon. Vorläufige Mitteilung. Helvetica Chimica Acta, 1973. 56(1): p. 470-473. DOI: 10.1002/hlca.19730560139.

3.         Approval Letter NDA021318-0. Food and Drug Administration. 2002; Available from: https://www.documentcloud.org/documents/3175938.html.

4.         Teriparatid-ratiopharm 20 µg / 80ml, Solution for injection. Procedure Number DE/H/4291/01/DC, DE/H/4292/01/DC. Available from: https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/DE_H_4292_001_PAR.pdf.

5.         Государственный реестр лекарственных средств. [Access Date: 15.04.2020]; Available from: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ed7b7313-20c4-4e31-aa51-c70e96ee3d5a&t=.

6.         Teriparatide. DrugBank. Available from: https://www.drugbank.ca/drugs/DB06285.

7.         Grover, H.S., Luthra, S., Maroo, S., Teriparatide: a novel means to ultimately achieve true regeneration!!! J Clin Diagn Res, 2013. 7(8): p. 1820-1823. DOI: 10.7860/JCDR/2013/5893.3280.

8.         Yun, J.I., Wikesjö, U.M.E., Borke, J.L., Bisch, F.C., Lewis, J.E., Herold, R.W., Swiec, G.D., Wood, J.C., McPherson Iii, J.C., Effect of systemic parathyroid hormone (1–34) and a β-tricalcium phosphate biomaterial on local bone formation in a critical-size rat calvarial defect model. Journal of Clinical Periodontology, 2010. 37(5): p. 419-426. DOI: 10.1111/j.1600-051X.2010.01547.x.

9.         Valderrama, P., Jung, R.E., Thoma, D.S., Jones, A.A., Cochran, D.L., Evaluation of Parathyroid Hormone Bound to a Synthetic Matrix for Guided Bone Regeneration Around Dental Implants: A Histomorphometric Study in Dogs. Journal of Periodontology, 2010. 81(5): p. 737-747. DOI: 10.1902/jop.2010.090562.

10.       Bashutski, J.D., Eber, R.M., Kinney, J.S., Benavides, E., Maitra, S., Braun, T.M., Giannobile, W.V., McCauley, L.K., Teriparatide and osseous regeneration in the oral cavity. N Engl J Med, 2010. 363(25): p. 2396-2405. DOI: 10.1056/NEJMoa1005361.

11.       Munz, M., Richter, G.M., Loos, B.G., Jepsen, S., Divaris, K., Offenbacher, S., Teumer, A., Holtfreter, B., Kocher, T., Bruckmann, C., Jockel-Schneider, Y., Graetz, C., Ahmad, I., Staufenbiel, I., van der Velde, N., Uitterlinden, A.G., de Groot, L., Wellmann, J., Berger, K., Krone, B., Hoffmann, P., Laudes, M., Lieb, W., Franke, A., Erdmann, J., Dommisch, H., Schaefer, A.S., Meta-analysis of genome-wide association studies of aggressive and chronic periodontitis identifies two novel risk loci. European journal of human genetics : EJHG, 2019. 27(1): p. 102-113. DOI: 10.1038/s41431-018-0265-5.

12.       Kuchler, U., Luvizuto, E.R., Tangl, S., Watzek, G., Gruber, R., Short-term teriparatide delivery and osseointegration: a clinical feasibility study. Journal of Dental Research, 2011. 90(8): p. 1001-1006. DOI: 10.1177/0022034511407920.

13.       Bashutski, J.D., Kinney, J.S., Benavides, E., Maitra, S., Braun, T.M., Giannobile, W.V., McCauley, L.K., Eber, R.M., Systemic Teriparatide Administration Promotes Osseous Regeneration of an Intrabony Defect: A Case Report. Clin Adv Periodontics, 2012. 2(2): p. 66-71. DOI: 10.1902/cap.2012.110043.

14.       Pilipchuk, S.P., Plonka, A.B., Monje, A., Taut, A.D., Lanis, A., Kang, B., Giannobile, W.V., Tissue engineering for bone regeneration and osseointegration in the oral cavity. Dent Mater, 2015. 31(4): p. 317-338. DOI: 10.1016/j.dental.2015.01.006.

15.       Zandi, M., Dehghan, A., Bigonah, N., Doulati, S., Mohammad Gholi Mezerji, N., Histological assessment of the effects of teriparatide therapy on mandibular fracture healing: A preclinical study. Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery, 2020. 48(3): p. 211-216. DOI: 0.1016/j.jcms.2020.01.006.