Диабет и ожирение являются распространенными заболеваниями, которым сопутствуют опасные и многочисленные осложнения. Поиск новых лекарств от этих состояний сохраняет актуальность. Компания EliLilly and Co. разработала новый препарат против диабета 2 типа — ретатрутид, который является тройным агонистом рецепторов GLP-1, GIP и глюкагона, и приходит на смену уже хорошо известным препаратам как семаглутид и тирзепатид. В обзоре приведена история разработки ретатрутида, рассмотрен механизм действия, описано клиническое исследование 1 фазы и сравнение с агонистом рецепторов GLP-1 дулаглутидом у пациентов с диабетом 2 типа, а также приведены мнения экспертов об исследовании, текущем состоянии и перспективах препарата.

Диабет, ожирение, терапевтические мишени и структуры лекарственных препаратов

Диабет характеризуется высоким уровнем глюкозы в крови и является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых, глазных, почечных и нервных заболеваний. Диабетом в мире страдают 422 миллиона человек и ежегодно от него умирают 1,5 миллиона больных [1]. Индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м²считается ожирением, ему подвержено 650 миллионов человек. Ожирение является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, остеоартрита и некоторых видов рака. Несмотря на наличие широкого спектра лекарственных препаратов для лечения диабета 2 типа, высокий уровень смертности свидетельствует о необходимости совершенствования лечения. Лишь несколько препаратов показали эффективность при ожирении, поэтому поиск новых лекарств не теряет актуальности. 

В настоящее время лечение диабета и/или ожирения включает агонисты рецепторов GLP-1 и агонисты рецепторов GLP-1/GIP, но не агонисты рецепторов глюкагона. GLP-1 и GIP — это инкретины; гормоны кишечника, выделяемые в ответ на прием пищи. Они увеличивают стимулированный приемом пищи выброс инсулина. GLP-1 также подавляет выброс глюкагона при гипергликемии или эугликемии, снижает потребление пищи и замедляет опорожнение желудка. Агонисты рецепторов GLP-1 (например, семаглутид,  лираглутид и дулаглутид) используются для лечения диабета и ожирения [2]. Представителем препаратов, которые воздействуют как на рецепторы GIPR, так и GLP-1R, является тирзепатид. В настоящее время проходит клинические испытания новый, потенциально более эффективный пептид — ретатрутид, который служит тройным агонистом рецепторов GLP-1, GIP и глюкагона.

Рисунок 1 — Структурная формула семаглутида, тирзепатида и ретатрутида (синим — общие фрагменты трех препаратов; фиолетовым — общие для тирзепатида и ретатрутида; красным — модификации для повышения стабильности)

Семаглутид (Semaglutide, Ozempic, Rybelsus, CAS 910463-68-2) — созданный в 2012 году компанией Novo Nordisk (Дания) агонист рецептора GLP-1, гипогликемический агент для лечения ожирения и диабета 2 типа, подавляющий чувство голода. Механизм действия семаглутида основан на химическом сходстве с глюкагоноподобным пептидом-1 человека (GLP-1) [3, 4]. Подробнее семаглутид рассмотрен в предыдущем обзоре. По сравнению с GLP-1, семаглутид содержит две замены аминокислот: аланин и лизин — на α-аминоизомасляную кислоту и аргинин, соответственно (Рис. 1). Замена аланина стабилизирует молекулу по отношению к дипептидилпептидазе-4 (DPP4). Ацилирование длинноцепочечной алифатической дикислотой усиливает связывание с альбумином, пролонгируя присутствие лекарства в крови. Период полураспада семаглутида достигает 165–184 часа (~1 неделя).

Тирзепатид (Tirzepatide, Мунджаро; CAS 2023788-19-2) — пептид, разработанный компанией Eli Lilly and Co. в 2016 году [5], с остатком двухосновной жирной кислоты C20, прикрепленным через линкер на лизине [6]. Последовательность содержит две неприродных аминокислоты положениях 2 и 13 (Aib, α-аминоизомасляная кислота) (Рис. 1). Структура препарата обеспечивает воздействие как на рецепторы GIPR, так и GLP-1R; t½ ~5 дней. Подробнее о тирзепатиде можно прочитать в нашем обзоре.

Ретатрутид (Retatrutide, LY3437943; CAS 2381089-83-2) был разработан в начале 2020-ых гг. компанией Eli Lilly and Co. на основе GIP и представляет собой пептид из 39 аминокислот, устойчивый к расщеплению DPP4 — ферментом, расщепляющим GLP-1 и GIP. Пептид, сконструирован из пептидной основы GIP для достижения тройной агонистической активности по отношению к GCGR (рецепторы глюкагона), GIPR и GLP-1R. Последовательность пептидной основы ретатрутида содержит три некодирующих аминокислотных остатка в положениях 2, 20 и 13 (Рис. 1). Aib2 обеспечивает стабильность против расщепления DPP4, точно так же, как и в молекулах семаглутида и тирзепатида. Aib20 способствует оптимальной активности и фармакокинетическому профилю GIP. αMeL13 (α-метил-L-лейцин) способствует оптимальной активности глюкагона и GIP — в предыдущих разработках такой замены не проводилось. Основа конъюгирована с мотивом жирной дикислоты C20 через линкер на остатке лизина в положении 17, что в качестве фармакокинетической стратегии позволяет связывать альбумин для увеличения периода полураспада, обеспечивая при этом желаемые фармакологические свойства: t½ составило ~6 дней. Аналогичная стратегия ранее применялась во время разработки семаглутида и тирзепатида.

Таким образом, для всех трех препаратов характерно наличие цепочки Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile (Рис. 1), введение неприродных аминокислот Aib и, для ретатрутида, αMeL, которые повышают стабильность молекулы и период полураспада. Длинные жирнокислотный фрагмент обеспечивает длительное пребывание препаратов в крови от 5 до 7 дней. Семаглутид действует только на GLP-1, тирзепатид — на рецепторы GIPR и GLP-1R, а ретатрутид — на GCGR, GIPR и GLP-1R, что должно повысить его эффективность при сопоставимых дозировках и периоде полураспада. Взаимодействие с рецептором GLP-1 повышает секрецию инсулина, индуцируемую глюкозой. GIP стимулирует высвобождение глюкагона во время голодания и гипогликемических состояний, а также способствует расщеплению липидов. Рецепторы GIP присутствуют в центрах аппетита в гипоталамусе. Стимуляция этих рецепторов снижает потребление пищи и массу тела у мышей, но агонисты рецепторов GIP сами по себе не используются в терапевтических целях. Однако двойной агонист рецепторов GLP-1 и GIP — тирзепатид, оказался более эффективным, чем семаглутид [7]. Это связано с дополнительной стимуляцией рецепторов GIP тирзепатидом по сравнению со стимуляцией рецепторов GLP-1 семаглутидом. Если к этому добавить воздействие на GCGR, как в случае ретатрутида, эффективность должна возрасти. Глюкагон, вырабатываемый поджелудочной железой, стимулирует свои рецепторы (GCGR) в печени между приемами пищи для расщепления гликогена до глюкозы (гликогенолиз), активации превращения аминокислот в глюкозу (глюконеогенез), а также для усиления окисления жирных кислот и липолиза. Глюкагон также стимулирует секрецию инсулина при гипергликемических состояниях, снижает аппетит и увеличивает энергозатраты, а также снижает моторику желудочно-кишечного тракта. Недавно было показано, что глюкагон также может стимулировать рецепторы GIP и усиливать секрецию GLP-1 [8]. Глюкагон в основном используется внутривенно при лечении тяжелой гипогликемии у людей, не употребляющих инсулин. В настоящее время агонисты глюкагоновых рецепторов сами по себе не используются терапевтически. Однако было высказано предположение, что глюкагон может дополнить преимущества агонистов рецепторов GLP-1 и GIP [9]. Далее рассмотрена история клинической разработки ретатрутида, который является полным агонистом человеческих рецепторов глюкагона, GLP-1 и GIP со значениями EC₅₀ 1,9 нМ, 0,78 нМ и 0,0037 нМ, соответственно [10].

История разработки ретатрутида 

Первые данные о ретатрутиде и его биологической активности на животных и здоровых добровольцах опубликованы в 2021 году [11, 12]. Эффекты ретатрутида были изучены на генетически модифицированных мышах и показали, что препарат может улучшать толерантность к глюкозе либо через рецепторы GLP-1, либо через рецепторы GIP. У мышей с ожирением, вызванным диетой, ретатрутид снижал массу тела, уровень глюкозы в крови, инсулина в плазме и триглицеридов в печени. При дозе 10 нмоль/кг ретатрутид уменьшал массу тела и потребление калорий больше, чем тирзепатид, что может быть связано с дополнительной стимуляцией рецепторов глюкагона ретатрутидом. У обезьян ретатрутид 0,05 мг/кг увеличивал частоту сердечных сокращений и снижал систолическое и диастолическое артериальное давление [10]. В исследовании 1 фазы (NCT03841830) на здоровых добровольцах максимальные концентрации ретатрутида были достигнуты через 12–42 часа, а t½ составило ~6 дней. Ретатрутид снижал массу тела и аппетит. Наиболее частыми нежелательными явлениями, вызванными лечением (НПЛ), были желудочно-кишечные, включая рвоту, вздутие живота и тошноту. Ретатрутид увеличивал частоту пульса, что соответствует результатам, полученным для дулаглутида и семаглутида [10].

Клинические испытания

Клиническое исследование ретатрутида фазы 1 (NCT03841630) проводилось с марта по июль 2019 года и финансировалось Eli Lilly and Company, которая принимала участие во всех аспектах исследования. В эксперимент вошли 47 здоровых участников, из которых 45 получили по крайней мере 1 дозу ретатрутида или плацебо. Шесть уровней дозировок ретатрутида в диапазоне от 0,1 мг до 6 мг были изучены на 6 когортах участников, рандомизированных 6:2 на прием ретатрутида или плацебо. Ретатрутид показал профиль безопасности и переносимости, сходный с другими инкретинами и предполагал дозирование один раз в неделю. Результаты тестирования визуальной аналоговой оценки аппетита (VAS) свидетельствовал о снижении аппетита. Дозы 0,3 мг ретатрутида и выше привели к общему увеличению показателей VAS по сравнению с исходным уровнем с 40~50 до 60~70 баллов (т.е. снижение аппетита), причем максимум пришелся на 2-й и 3-й день. Средняя общая оценка аппетита снизилась после 3-го дня и возвращалась к исходному уровню к 15-му дню после приема. О нежелательных явлениях сообщили 44 (97,8%) участника, из которых 23 (51,1%) были связанны с лечением в рамках исследования. Смертей или серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Наиболее часто регистрируемыми были желудочно-кишечные расстройства, включая рвоту, вздутие живота и тошноту. Систолическое и диастолическое артериальное давление обычно снижалось по сравнению с исходным уровнем в течение первых 8 часов после приема дозы, после чего возвращались к исходному уровню к 29 дню.

Испытание ретатрутида фазы 1b в 2019–2020 годах проведено у участников с сахарным диабетом 2 типа (NCT04143802) [9, 13]. Для участия в двойном слепом, плацебоконтролируемом, рандомизированном исследовании были отобраны 72 испытуемых, средний возраст 58 лет, имеющие сахарный диабет 2 типа со средним уровнем HbA1c 8,7%, ИМТ 32 кг/м², без прогрессирующих осложнений диабета и не принимающие других лекарств от диабета, кроме метформина. Ограничения в период пандемии COVID-19 нарушили ход исследования. Так, из 15 человек в группе плацебо только 7 завершили исследование; в группе дулаглутида 1,5 мг завершили исследование только 2. В группе ретатрутида 0,5 мг ни один человек не завершил лечение, 1/9 — в группе ретатрутида 1,5 мг. Завершение лечения для высоких доз ретатрутида: 11/11 при использовании ретатрутида 3 мг и 3/6 мг, и 10/12 при поэтапном увеличении дозы ретатрутида 3/6/9/12 мг. Введение препарата проводилось один раз в неделю подкожно в течение 12 недель: в группе 3/6 мг испытуемые получали 3 мг в течение 4 недель, затем 6 мг в течение 8 недель; 3/6/ 9/12 — 3 мг в течение 2 недель, затем 6 мг в течение 2 недель, 9 мг в течение 4 недель и, наконец, 12 мг в течение 4 недель [9]. Нежелательные желудочно-кишечные явления, вызванные лечением, наблюдались чаще при применении дулаглутида 1,5 мг и самой высокой дозы ретатрутида: плацебо — 33%, дулаглутид — 60%, ретатрутид 3/6/9/12 мг — 83% [9]. Дулаглутид и ретатрутид 3, 3/6 и 3/6/9/12 мг снижали уровень глюкозы в плазме крови, а при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе понижали AUC глюкозы (0–2 ч). Через 78 дней дулаглутид снизил уровень HbA1c на ~1,0% по сравнению с исходным. При применении ретатрутида наблюдалось более значительное уменьшение: до ~1,9%. Ретатрутид также снижал AUC глюкагона (0–2 ч) [9]. Дулаглутид практически не влиял на массу тела, но ретатрутид 3, 3/6, 3/6/9/12 мг снижал массу тела до ~9 кг через 85 дней. Аппетит снижался как при приеме ретатрутида, так и дулаглутида. Более высокие дозы ретатрутида снижали уровень ЛНП-, ЛПВП- и ЛПОНП-холестерина и триглицеридов, тогда как дулаглутид этого не делал. Высокие дозы ретатрутида также понижали диастолическое и систолическое артериальное давление, но увеличивали частоту пульса [9].

Результаты показывают, что профиль безопасности ретатрутида подобен другим препаратам на основе инкретинов, и что тройной агонизм рецепторов GIP, GLP-1 и глюкагона является перспективным вариантом лечения диабета и ожирения. Снижение артериального давления при применении ретатрутида также соответствует другим препаратам на основе инкретинов и является потенциально полезным. Однако увеличение частоты пульса может не принести пользы, что необходимо оценивать в течение более длительных периодов лечения, и этому посвящены дальнейшие испытания [9].

Ограничения исследования NCT04143802 включают небольшой размер выборки, который дополнительно сократился из-за ограничений COVID-19. Другими серьезными ограничениями являются короткое время и выбор препарата сравнения.

Мнения экспертов

Эксперты отнеслись к результатам испытаний с оптимизмом, хотя и с некоторыми оговорками [14]. Действие глюкагона в сочетании с GLP-1 и GIP может давать новые метаболические преимущества, такие как увеличение энергозатрат и метаболическая «гибкость» [9], но это нуждается в дальнейших уточнениях. В обсуждении авторы исследования фазы 1b рассматривают агонисты рецепторов глюкагона и GLP-1 (например, котадутид, JNJ64565111) как препараты, родственные ретатрутиду. При использовании двойного агониста нелегко определить, обусловлены ли эффекты агонизмом рецепторов глюкагона или нет.

В клиническом исследовании фазы 1b с ретатрутидом препаратом сравнения был агонист рецепторов GLP-1 дулаглутид в дозе 1,5 мг, который также является продуктом компании Eli Lilly. Однако с ретатрутидом необходимо проводить другие сравнительные испытания в рамках клинических исследований. Например, две дозы другого агониста рецепторов GLP семаглутида (0,5 и 1 мг) оказались лучше, чем дулаглутид (0,75 и 1,5 мг) в снижении HbA1c и массы тела у пациентов с диабетом 2 типа [4]. Таким образом, если ретатрутид собирались сравнивать с агонистом рецепторов GLP-1, то, вероятно, это должен был быть семаглутид. Семаглутид производится компанией Novo Nordisk, которая не приняла участие в сравнительном исследовании.

Другим подходящим сравнением, вероятно, будет тирзепатид, имеющий близкую ретатрутиду структуру молекулы (Рис. 1), также от Eli Lilly. Тирзепатид превосходит агонист рецепторов GLP-1 семаглутид у пациентов с диабетом 2 типа, неадекватно контролируемым метформином, как показано в открытом 40-недельном исследовании фазы 3 с участием 1879 человек. Тирзепатид (5, 10 и 15 мг) вызвал большее снижение уровня HbA1c и массы тела, чем семаглутид (1 мг) [7]. Тирзепатид также продемонстрировал снижение массы тела у 2539 человек с ожирением в плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 [15]. 

Таким образом, эффективность и безопасность ретатрутида необходимо проверить в сравнении с тирзепатидом у пациентов с диабетом 2 типа и/или ожирением. Такое исследование также поможет выяснить, добавляет ли агонизм рецепторов глюкагона при использовании ретатрутида значительные преимущества по сравнению с двойным агонизмом GLP-1 и GIP при использовании тирзепатида. Кроме того, тирзепатид уже одобрен FDA для лечения диабета 2 типа [16], а также ускоренно проходит процедуру одобрения для лечения ожирения [17]. Возможно, ретатрутид окажется более эффективным, чем тирзепатид, однако сравнение семаглутида или тирзепатида с ретатрутидом на конец июня 2023 года не представлено на сайте ClinicalTrials.gov[18], хотя на данный момент в базе содержится 11 испытаний, включая 5 незавершенных или только набирающих добровольцев.

Текущие испытания ретатрутида

Сравнение с дулаглутидом у лиц с диабетом повторяется в завершенном клиническом исследовании фазы 2, проходившем в 2021–2022 годах. Однонедельный прием ретатрутида сравнивают с плацебо и дулаглутидом у участников с диабетом 2 типа (NCT04867785), используя 4 дозы ретатрутида в течение 43 недель у 281 испытуемого, не достигшего гликемического контроля, несмотря на диету и физические упражнения или стабильную дозу метформина. Результаты исследования пока не опубликованы. 

Ретатрутид также изучается у людей, страдающих ожирением: исследование 2-й фазы однонедельного приема ретатрутида по сравнению с плацебо у участников, страдающих ожирением или имеющих избыточный вес с сопутствующими заболеваниями, связанными с весом (NCT04881760, 2021–2022 гг.), длится более 18 месяцев. В исследовании фазы 1b ретатрутида использовалось 6 доз: 0,5, 1,5, 3, 6, 9 и 12 мг, и было бы полезно узнать, какие дозы переходят на стадию 2. Однако на сайте clinicaltrials.gov не указаны 4 дозы ретатрутида, которые используются в клинических испытаниях фазы 2. К настоящему моменту исследование NCT04881760 завершено, но результаты не опубликованы.

Для исследования ретатрутида фазы 3 у пациентов с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями (TRIUMPH-3; NCT05882045) в настоящие время идет набор добровольцев. Детали медицинского вмешательства не приведены.

Заключение

Расширение понимания того, как контролируется аппетит и уровень сахара в крови, и рецепторы, которые регулируют эти физиологические пути, привело к появлению многообещающего числа мишеней для лечения диабета и ожирения. Препараты, воздействующие на некоторые из этих рецепторов, уже одобрены, а многие другие находятся на разных стадиях разработки. Одновременное воздействие на несколько рецепторов, например, на GLP-1, GIP и глюкагона, может улучшить результаты лечения. Кроме того, унимолекулярная природа этих соединений, а не множество отдельных препаратов, нацеленных каждый на свой рецептор, может повысить приемлемость лечения для пациентов.

Результаты исследований показали эффективность ретатрутида как в лечении диабета 2 типа, так и в борьбе с ожирением. Однако ограничения испытаний и помехи, внесенные пандемией COVID-19 оставляют некоторые вопросы. Поскольку роль стимуляции рецепторов глюкагона в лечении диабета 2 типа и/или ожирения плохо определена и нуждается в уточнении, неясно, какие именно преимущества несет агонист рецепторов глюкагона. Ретатрутид может превосходить агонист рецепторов GLP-1 дулаглутид в снижении уровня глюкозы в плазме крови и массы тела, но другой агонист рецепторов GLP-1 — семаглутид — более эффективен, чем дулаглутид, и может иметь сходную с ретатрутидом эффективность. Ретатрутид также необходимо сравнить с другим препаратом компании Eli Lilly, комбинированным агонистом рецепторов GLP-1 и GIP — тирзепатидом. Безопасность и эффективность ретатрутида должна быть определена в более крупных и длительных исследованиях. 

Таким образом, в настоящее время остается неясным, насколько большим шагом вперед в лечении диабета и ожирения является разработка ретатрутида. Вероятно, последующие кинические исследования прольют свет на эти вопросы.

1.         World Health Organisation. Diabetes. 2023; Available from: https://www.who.int/health-topics/diabetes#tab=tab_1.

2.         Perdomo, C.M., Cohen, R.V., Sumithran, P., Clément, K., Frühbeck, G., Contemporary medical, device, and surgical therapies for obesity in adults. The Lancet, 2023. 401(10382): p. 1116-1130. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02403-5.

3.         Lau, J., Bloch, P., Schäffer, L., Pettersson, I., Spetzler, J., Kofoed, J., Madsen, K., Knudsen, L.B., McGuire, J., Steensgaard, D.B., Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. Journal of medicinal chemistry, 2015. 58(18): p. 7370-7380.

4.         Pratley, R.E., Aroda, V.R., Lingvay, I., Lüdemann, J., Andreassen, C., Navarria, A., Viljoen, A., Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial.The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2018. 6(4): p. 275-286. DOI: 10.1016/S2213-8587(18)30024-X.

5.         US 9474780 B2, 2016.

6.         Coskun, T., Sloop, K.W., Loghin, C., Alsina-Fernandez, J., Urva, S., Bokvist, K.B., Cui, X., Briere, D.A., Cabrera, O., Roell, W.C., Kuchibhotla, U., Moyers, J.S., Benson, C.T., Gimeno, R.E., D’Alessio, D.A., Haupt, A., LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Molecular Metabolism, 2018. 18: p. 3-14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2018.09.009.

7.         Frías, J.P., Davies, M.J., Rosenstock, J., Pérez Manghi, F.C., Fernández Landó, L., Bergman, B.K., Liu, B., Cui, X., Brown, K., Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. New England Journal of Medicine, 2021. 385(6): p. 503-515.

8.         Cabrera, O., Ficorilli, J., Shaw, J., Echeverri, F., Schwede, F., Chepurny, O.G., Leech, C.A., Holz, G.G., Intra-islet glucagon confers β-cell glucose competence for first-phase insulin secretion and favors GLP-1R stimulation by exogenous glucagon. Journal of Biological Chemistry, 2022. 298(2). DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101484.

9.         Urva, S., Coskun, T., Loh, M.T., Du, Y., Thomas, M.K., Gurbuz, S., Haupt, A., Benson, C.T., Hernandez-Illas, M., D’Alessio, D.A., Milicevic, Z., LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. The Lancet, 2022. 400(10366): p. 1869-1881. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02033-5.

10.       Coskun, T., Urva, S., Roell, W.C., Qu, H., Loghin, C., Moyers, J.S., O’Farrell, L.S., Briere, D.A., Sloop, K.W., Thomas, M.K., Pirro, V., Wainscott, D.B., Willard, F.S., Abernathy, M., Morford, L., Du, Y., Benson, C., Gimeno, R.E., Haupt, A., Milicevic, Z., LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism, 2022. 34(9): p. 1234-1247.e1239. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.07.013.

11.       Coskun, T., Moyers, J.S., Roell, W.C., O’Farrell, L., Regmi, A., Ruan, X., Showalter, A.D., Sloop, K., Wainscott, D.B., Willard, F.S., 679-P: the novel GIP, GLP-1, and glucagon triple receptor agonist LY3437943 exhibits robust efficacy in preclinical models of obesity and diabetes. Diabetes, 2021. 70(Supplement_1).

12.       Urva, S., Du, Y.U., Thomas, M.K., Milicevic, Z., Coskun, T., Benson, C., Loghin, C., 104-OR: novel GIP/GLP-1/glucagon receptor agonist LY3437943: a first-in-human dose study in healthy subjects. Diabetes, 2021. 70(Supplement_1).

13.       Urva, S., O’Farrell, L., Du, Y., Loh, M.T., Hemmingway, A., Qu, H., Alsina-Fernandez, J., Haupt, A., Milicevic, Z., Coskun, T., The novel GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist retatrutide delays gastric emptying. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2023. n/a(n/a). DOI: https://doi.org/10.1111/dom.15167.

14.       Doggrell, S.A., Is retatrutide (LY3437943), a GLP-1, GIP, and glucagon receptor agonist a step forward in the treatment of diabetes and obesity? Expert Opinion on Investigational Drugs, 2023. 32(5): p. 355-359. DOI: 10.1080/13543784.2023.2206560.

15.       Jastreboff, A.M., Aronne, L.J., Ahmad, N.N., Wharton, S., Connery, L., Alves, B., Kiyosue, A., Zhang, S., Liu, B., Bunck, M.C., Stefanski, A., Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine, 2022. 387(3): p. 205-216. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038.

16.       US Food & Drug Administration. FDA Approves Novel, Dual-Targeted Treatment for Type 2 Diabetes. 2022; Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-novel-dual-targeted-treatment-type-2-diabetes.

17.       Lilly receives U.S. FDA Fast Track designation for tirzepatide for the treatment of adults with obesity, or overweight with weight-related comorbidities. 2022; Available from: https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-receives-us-fda-fast-track-designation-tirzepatide.

18.       ClinicalTrials.gov. Search Results. 2023; Available from: https://clinicaltrials.gov/search?intr=LY3437943.