Semax и его аналоги. N-Acetyl-Semax и Semax-Amide

BPC-157. Публикации за 2019 год
09.01.2020
Белки тутового шелкопряда
27.01.2020

Semax (Семакс) представляет из себя ноотропный препарат из группы нейропептидов. Последовательность пептида основана на семи аминокислотных остатках, отсюда и его название:

Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro

Semax обладает нейрозащитным, антигипоксическим, антиоксидантным и психостимулирующим свойствами. Структурно, препарат является синтетическим аналогом фрагмента адренокортикотропного гормона (АКТГ4-10), который стимулирует обучение и формирование памяти как у грызунов, так и у людей [1]. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) или кортикотропин регулирует синтез и выделение гормонов коры надпочечников, в частности – глюкокортикоидов (кортизола, кортизона, кортикостерона), а также влияет на биосинтез андрогенов, прогестерона и эстрогенов [2]. АКТГ и некоторые составляющие его последовательности могут влиять на память, мотивацию и когнитивные процессы. АКТГ используется в качестве медицинского препарата при хронической недостаточности коры надпочечников и др. [3].

Semax был синтезирован группой ученых под руководством акад. И.П. Ашмарина в Институте молекулярной генетики РАН и МГУ им. М.В. Ломоносова [4]. Пептид нашел медицинское применение на территории России как ноотропный препарат , а также внесен в список «Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты» [5]. Однако Semax не одобрен FDA и не используется в медицинской практике в экономически развитых странах. Клинических испытаний этого препарата за рубежом не проводилось.

В книге Ишемия головного мозга авторы приводят ряд ссылок, подтверждающих, что Semax, в отличие от его природных аналогов, имеет ряд важных преимуществ, таких как отсутствие побочного действия, гормональной активности, а также возможность интраназального введения [6]. Также, книга содержит ссылки на публикации по экспериментам на культурах ткани и моделях церебральной ишемии, в которых установлены сильные нейропротективные эффекты семакса: активацию микроглии и цитокиновый дисбаланс, воспаление, синтез NO, оксидантный стресс и трофическую дисфункцию. В зарубежных научных работах часто указывают на возможную необъективность российских испытаний ноортропов и на необходимость проведения независимых исследований их биологической активности за пределами РФ.

Semax обладает хорошей биодоступностью и при интраназальном введении, проникает через гемато-энцефалический барьер спустя 4 минуты, период полураспада достигает нескольких минут, терапевтическое действие длится около суток [7]. Было продемонстрировано, что этот пептид способен стимулировать кратковременную память и внимание, повышать устойчивость к гипоксии и улучшать мозговое кровообращение у экспериментальных животных и людей в течение длительного периода (20-24 ч после интраназального введения в дозах 0,015-0,050 мг/кг) [1, 7, 8]. Это связывают с его последовательным разрушением в организме, причем значительная часть биологических эффектов препарата сохраняется у его продуктов деградации. Наиболее стабильным является фрагмент Pro-Gly-Pro, который защищает пептид от протеолитической деградации [8]. В большинстве случаев пептид проявлял положительные эффекты и не вызывал отрицательных побочных действий или осложнений, связанных с его введением [6].

Semax влияет на когнитивные функции мозга, модулируя экспрессию и активацию системы нейротрофического фактора мозга (BDNF), белка, стимулирующего и поддерживающего развитие нейронов, и рецептора trkB, играющего значительную роль в выживании и функционировании нейронов ЦНС, в гиппокампе [1]. Применение Semax (50 мкг/кг массы тела) приводит к увеличению содержания белка BDNF в 1,4 раза, что было показано на крысах. У животных, получавших препарат, наблюдалось отчетливое увеличение числа реакций условного избегания  [1].

Были разработаны некоторые производные препарата Semax.

NAcetyl Semax (аминокислотная последовательность Ac-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, сокращённо – Ac-Sem) был получен в 2013 году из своего предшественника (Semax) путём ацетилирования ангидридом уксусной кислоты с последующей ВЭЖХ очисткой [12]. Ацетилирование N-конца пептида обычно используется для того, чтобы сделать пептид похожим на белковый фрагмент, что повышает его стабильность в биологической среде. Действительно, стабильность Ac-Sem в присутствии лейцинаминопептидазы, плазмы крови, ферментов микросомальной фракции мозга крысы и гомогената значительно повысилась по сравнению с родоначальным соединением [12]. Исследования показали, что деградация Ac-Sem под действием лейцин-аминопептидазы практически не происходит даже через 60 часов, а деградация Semax прошла на 99,2 % с образованием His-Phe-Pro-Gly-Pro и N-концевого дипептида Met-Glu, за 22 часа. Протеолиз Ac-Sem и Semax также изучали in vitro в присутствии плазмы крысы и микросомальной фракции мозга крысы; полный протеолиз Ac-Sem произошел на 30 минут позже, чем у Semax, как и в случае в присутствии ферментов гомогената и микросомальной части мозга крысы. Таким образом, стабильность препарата была улучшена. Эксперименты показывают, что препарат, ввиду повышенной стабильности, способен продлевать его ноотропный эффект [12, 13]. Ac-Semax может быть многообещающим нейропроторным лекарственным средством, поскольку он может взаимодействовать с радикальными формами кислорода и эндогенным NO. В будущем, возможно использовать Ac-Semax в качестве ионофоров в конъюгатах лекарственных препаратов антител, способных доставлять ионы металлов для лечения опухолей [13].

Известно и другое производное – Semax amide (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-NH2). На сегодняшний день экспериментальных исследований данного препарата не проводилось. Однако, на основании интернет-источников, сообщается о повышении сосредоточенности при использовании этого производного, в то время как Ac-Sem оказался более активным [14]. Также, несмотря на отсутствие научных данных о воздействии на организм, в продаже встречается субстанция N-Acetyl Semax Amide (Ac-Semax-NH2, Ac-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-NH2).

Изменение функциональных групп, ацетилирование аминогруппы [13] или амидирование карбонильной группы, на концевых участках пептида является распространенным приёмом для повышения устойчивости к действию разрушающих его ферментов в организме. Замена функциональных групп снижает «узнаваемость» пептида ферментами. Так, например, амидированный  глюкагоноподобный пептид-1 характеризуется временем полураспада на 24 % большим, чем его исходная форма [15]. Ацилированные пептиды также более стабильны. Кроме того, за счет снижения полярности молекулы, повышается ее липофильность и, как следствие, биодоступность препарата. Последнее широко используется в разработке косметических пептидов, в которых одновременно важны как биодоступность, так и повышенная стабильность  [16-18].  Хорошим примером одновременного ацилирования и амидирования концевых участков аминокислотной последовательности является пептидергическое соединение P21, которое способно улучшать нейрогенез, синаптическую пластичность и когнитивные функции [19].

С одной стороны, Semax применяется в практической медицине. С другой – препарат требует дальнейших исследований в независимых лабораториях. Его производные, Acetyl Semax и Semax amide, также имеют значительный потенциал и необходимость их дальнейшего изучения вполне очевидна, поскольку они могут обладать улучшенной биодоступностью и увеличенным периодом полураспада.

Дополнительно:

1.         Dolotov, O.V., Karpenko, E.A., Inozemtseva, L.S., Seredenina, T.S., Levitskaya, N.G., Rozyczka, J., Dubynina, E.V., Novosadova, E.V., Andreeva, L.A., Alfeeva, L.Y., Kamensky, A.A., Grivennikov, I.A., Myasoedov, N.F., Engele, J., Semax, an analog of ACTH(4–10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. Brain Research, 2006. 1117(1): p. 54-60. DOI: 10.1016/j.brainres.2006.07.108.

2.         Collip, J.B., Anderson, E.M., Thomson, D.L., The adrenotropic hormone of the anterior pituitary lobe. The Lancet, 1933. 222(5737): p. 347-348. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)44463-6.

3.         Elks, J., Ganellin, C.R., Dictionary of Drugs: Chemical Data, Structures and Bibliographies, ed. J. Elks, Ganellin, C.R. 1990, Boston, MA: Springer US. p. 474.

4.         Пономарева-Степная, М.А., Ачфеева, Л.Ю., Максимова, Л.А., Химико-фармацевтический журнал, 1981. 15(10): p. 37-42.

5.         Распоряжение от 10 декабря 2018 г., №2738-р., Правительство Российской Федерации, Москва

6.         Гусев, Е.И., Скворцова, В.И., Ишемия головного мозга. 2001, Москва: Медицина. p. 325.

7.         Potaman, V.N., Antonova, L.V., Dubynin, V.A., Zaitzev, D.A., Kamensky, A.A., Myasoedov, N.F., Nezavibatko, V.N., Entry of the synthetic ACTH(4–10) analogue into the rat brain following intravenous injection. Neuroscience Letters, 1991. 127(1): p. 133-136. DOI: 10.1016/0304-3940(91)90912-D.

8.         Kaplan, A.Y.A., Kochetova, A.G., Nezavibathko, V.N., Rjasina, T.V., Ashmarin, I.P., Synthetic acth analogue semax displays nootropic-like activity in humans. Neuroscience Research Communications, 1996. 19(2): p. 115-123. DOI: 10.1002/(SICI)1520-6769(199609)19:2<115::AID-NRC171>3.0.CO;2-B.

9.         Bertolini, A., Drug-induced activation of the nervous control of inflammation: A novel possibility for the treatment of hypoxic damage. European Journal of Pharmacology, 2012. 679(1): p. 1-8. DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.01.004.

10.       Adan, R.A.H., Gispen, W.H., Brain Melanocortin Receptors: From Cloning to Function. Peptides, 1997. 18(8): p. 1279-1287. DOI: 10.1016/S0196-9781(97)00078-8.

11.       Ashmarin, I.P., Nezavibatko, V.N., Levitskaya, N.G., Koshelev, V.B., Kamensky, A.A., Design and investigation of an ACTH (4-10) analogue lacking D-amino acids and hydrophobic radicals. Neuroscience Research Communications, 1995. 16(2): p. 105-112.

12.       Shevchenko, K.V., Nagaev, I.Y., Andreeva, L.A., Shevchenko, V.P., Myasoedov, N.F., Stability of Semax acetyl to proteolysis in various biological media. Doklady Biological Sciences, 2013. 449(1): p. 110-112.

13.       Magrì, A., Tabbì, G., Giuffrida, A., Pappalardo, G., Satriano, C., Naletova, I., Nicoletti, V.G., Attanasio, F., Influence of the N-terminus acetylation of Semax, a synthetic analog of ACTH(4-10), on copper(II) and zinc(II) coordination and biological properties. Journal of Inorganic Biochemistry, 2016. 164: p. 59-69. DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2016.08.013.

14.       Top 7 Benefits of Semax You Should Know Before Use.  2020-01-13]; Available from: https://www.phcoker.com/semax-you-should-know-before-use.

15.       Wettergren, A., Pridal, L., Wøjdemann, M., Holst, J.J., Amidated and non-amidated glucagon-like peptide-1 (GLP-1): non-pancreatic effects (cephalic phase acid secretion) and stability in plasma in humans. Regulatory Peptides, 1998. 77(1): p. 83-87. DOI: 10.1016/S0167-0115(98)00044-5.

16.       Park, H., An, E., Cho Lee, A.-R., Effect of Palmitoyl-Pentapeptide (Pal-KTTKS) on Wound Contractile Process in Relation with Connective Tissue Growth Factor and α-Smooth Muscle Actin Expression. Tissue Engineering Regenerative Medicine, 2017. 14(1): p. 73-80. DOI: 10.1007/s13770-016-0017-y.

17.       Safety Assessment of Palmitoyl Oligopeptides as Used in Cosmetics.  Cosmetic Ingredient Review, 2012. 1-22.

18.       Cosmeceuticals and Active Cosmetics. 3 ed. 2015, Boca Raton, U.S.: CRC Press Taylor & Francis Group. p. 437.

19.       Li, B., Wanka, L., Blanchard, J., Liu, F., Chohan, M.O., Iqbal, K., Grundke-Iqbal, I., Neurotrophic peptides incorporating adamantane improve learning and memory, promote neurogenesis and synaptic plasticity in mice. FEBS Letters, 2010. 584(15): p. 3359-3365. DOI: 10.1016/j.febslet.2010.06.025.