Пептид Adamax

Adamax (Адамакс, Ac-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-^AGly-NH₂ (A – adamantan), Ac-MEHFPGP-^AG-NH₂) — это ноотропный пептид, который считается улучшенной версией нейропептида Семакс (Semax, Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, MEHFPGP; CAS 80714-61-0), разработанного Институтом молекулярной генетики РАН. [1]. Семакс зарегистрирован как ноотропное лекарственное средство (рег. удостоверение 94/294/18) и содержится в перечне Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ [2]. Семакс демонстрирует такие нейропротекторные эффекты, как синтез NO, активация микроглии, подавление воспаления и окислительного стресса, устранение цитокинового дисбаланса и трофической дисфункции.

Разработку Adamax приписывают мексиканской компании по производству пептидов Ceretropi. Этот пептид считается более эффективным, чем Семакс, поскольку в структуру молекулы введен фрагмент адамантана, обладающего мощными лиофильными свойствами. Последнее отражено в названии пептида: «Ada-» — от «adamantane» и «max» — от «maximal» (максимальный).

Более корректно считать Adamax усовершенствованным производным пептида N-ацетил-семакс (Ac-Sem, Ac-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro), который известен с 2013 года [3]. Ацетильный фрагмент на N-конце служит для придания схожести пептида с белком. Это улучшает стабильность пептида по отношению к биологическим средам — Ac-Sem гораздо стабильнее, чем Семакс [3]. Лейцин-аминопептидаза практически не разрушает Ac-Sem за 60 ч, тогда как исходный Семакс расщепляется на фрагменты в течение 22 ч. Исследования так же подтверждают, что повышение стабильности может продлевать ноотропное действие пептидов [3, 4]. 

Кроме того, фрагмент адамантана в молекуле Adamax представлен в виде амида 3-аминоадамантан-1-карбоновой кислоты. Следовательно, в пептиде содержится не просто липофильная часть, но и биологически активная подструктура 1-адамантиламина, которая отвечает препарату амантадин (рег. номер ЛП-005778; CAS 768-94-5). Препарат относится к противопаркинсоническим средствам и дофаминомиметикам, его назначают при паркинсонизе, нарушениях инициативности в посткоматозный период и при невралгии, вызванной опоясывающим герпесом. Также показана эффективность адамантадина при тяжелых травматических повреждениях головного мозга [5] и при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) [6]. Исходя из структуры пептида Adamax, под действием протеолитических ферментов и декарбоксилазы из него может высвобождаться свободный адамантадин.

Аналогичный прием с введением амида 3-аминоадамантан-1-карбоновой кислоты для повышения стабильности ранее применялся для пептида 6C, в результате чего был получен P21 (P021, P-21, Ac-Asp-Gly-Gly-Leu-^AGly-NH₂, Ac-DGGL^AG-NH₂). 

Исходный пептид 6C обладает ноотропными свойствами, стимулирует гиппокамп и нейрогенез, повышает пластичность нейронов и, таким образом улучшает обучаемость и память на животных моделях [7, 8]. Пептид 6C имеет хорошую биодоступность, но быстро разрушается и слабо проникает сквозь гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Введение фрагмента адамантана и получение производного P21 позволило решить эту проблему [9]. Р21 стимулирует когнитивные механизмы, особенно пространственную и кратковременную память, а также распознавание объектов [10]. Кроме того, пептид стимулировал пролиферацию клеток-предшественников и дифференцировку нейронов, а запас функциональных нейронов в гиппокампе увеличивался на 30 % [9]. P21 рассматривается как вероятный кандидат для лечения нейродегенеративных состояний, например, болезни Альцгеймера [10-12].

Выводы

Adamax до сих пор не исследован, и его свойства остаются нераскрытыми. Исходя из структуры пептида и биологической активности его предшественников — препаратов Семакс и адамантадин — можно предположить, что Adamax обладает усиленными ноотропными и нейропротекторными свойствами. Вероятно, данный пептид окажется полезным для подавления воспалительных процессов, окислительного и радикального стресса, будет стимулировать нейрогенез и когнитивные функции. В связи с потенциально широким спектром полезных эффектов, пептид Adamax нуждается в проведении доклинических исследований. 

1.         Ponomareva-Stepnaya, M.A., Achfeeva, L.Y., Maksimova, L.A., Synthesis and investigation of fragments of acth and their analogs—memory stimulators. Pharmaceutical Chemistry Journal, 1981. 15(10): p. 720-725.

2.         Directive №2738-р, dated December 10, 2018 (in rus.). 2018, Government of the Russian Federation: Moscow 

3.         Shevchenko, K.V., Nagaev, I.Y., Andreeva, L.A., Shevchenko, V.P., Myasoedov, N.F., Stability of Semax acetyl to proteolysis in various biological media. Doklady Biological Sciences, 2013. 449(1): p. 110-112.

4.         Magrì, A., Tabbì, G., Giuffrida, A., Pappalardo, G., Satriano, C., Naletova, I., Nicoletti, V.G., Attanasio, F., Influence of the N-terminus acetylation of Semax, a synthetic analog of ACTH(4-10), on copper(II) and zinc(II) coordination and biological properties. Journal of Inorganic Biochemistry, 2016. 164: p. 59-69. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2016.08.013.

5.         Giacino, J.T., Whyte, J., Bagiella, E., Kalmar, K., Childs, N., Khademi, A., Eifert, B., Long, D., Katz, D.I., Cho, S., Yablon, S.A., Luther, M., Hammond, F.M., Nordenbo, A., Novak, P., Mercer, W., Maurer-Karattup, P., Sherer, M., Placebo-Controlled Trial of Amantadine for Severe Traumatic Brain Injury. New England Journal of Medicine, 2012. 366(9): p. 819-826. DOI: 10.1056/NEJMoa1102609.

6.         Morrow, K., Choi, S., Young, K., Haidar, M., Boduch, C., Bourgeois, J.A., Amantadine for the treatment of childhood and adolescent psychiatric symptoms. Baylor University Medical Center Proceedings, 2021. 34(5): p. 566-570. DOI: 10.1080/08998280.2021.1925827.

7.         Chohan, M.O., Li, B., Blanchard, J., Tung, Y.-C., Heaney, A.T., Rabe, A., Iqbal, K., Grundke-Iqbal, I., Enhancement of dentate gyrus neurogenesis, dendritic and synaptic plasticity and memory by a neurotrophic peptide. Neurobiology of Aging, 2011. 32(8): p. 1420-1434. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2009.08.008.

8.         Blanchard, J., Chohan, M.O., Li, B., Liu, F., Iqbal, K., Grundke-Iqbal, I., Beneficial effect of a CNTF tetrapeptide on adult hippocampal neurogenesis, neuronal plasticity, and spatial memory in mice.Journal of Alzheimer’s Disease, 2010. 21(4): p. 1185-1195.

9.         Li, B., Wanka, L., Blanchard, J., Liu, F., Chohan, M.O., Iqbal, K., Grundke-Iqbal, I., Neurotrophic peptides incorporating adamantane improve learning and memory, promote neurogenesis and synaptic plasticity in mice. FEBS Letters, 2010. 584(15): p. 3359-3365. DOI: 10.1016/j.febslet.2010.06.025.

10.       Baazaoui, N., Iqbal, K., A novel therapeutic approach to treat Alzheimer’s disease by neurotrophic support during the period of synaptic compensation. Journal of Alzheimer’s Disease, 2018. 62(3): p. 1211-1218.

11.       Li, B., Yamamori, H., Tatebayashi, Y., Shafit-Zagardo, B., Tanimukai, H., Chen, S., Iqbal, K., Grundke-Iqbal, I., Failure of Neuronal Maturation in Alzheimer Disease Dentate Gyrus. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 2008. 67(1): p. 78-84. DOI: 10.1097/nen.0b013e318160c5db %J Journal of Neuropathology & Experimental Neurology.

12.       Jin, K., Peel, A.L., Mao, X.O., Xie, L., Cottrell, B.A., Henshall, D.C., Greenberg, D.A., Increased hippocampal neurogenesis in Alzheimer's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2004. 101(1): p. 343. DOI: 10.1073/pnas.2634794100.