Японский пероральный нейропептид Талтирелин

Антимикробный пептид LL-37
14.11.2020
Эндохелс – препарат от Рашн Пептаид. Нормализация и послабление
03.12.2020

Синтетический аналог тиреотропин-рилизинг-гормона, разработанный и одобренный к применению в Японии. Препарат эффективен в остановке течения заболевания и уменьшении атаксии у пациентов со спиноцеребеллярной атаксией. Также испытания показали его потенциал как средства для лечения депрессии, улучшения памяти и борьбы с нейродегенеративными заболеваниями.

Талтирелин, общие сведения

Талтирелин (Taltirelin, TA0910, Ceredist, (-)-N-(((S)-гексагидро-2,6-диоксо-1-метил-4-пиримидил)карбонил)-L-гистидил-L-пролинамид; CAS 103300-74-9) является синтетическим аналогом тиреотропин-рилизинг-гормона (тиролиберин, protirelin, TRH) с молекулярной массой 405,4 Да, обладающим более высокой стабильностью и увеличенной продолжительностью действия [1, 2] (Рис. 1). Препарат оказывает ноотропный, нейропротекторный  и обезболивающий эффекты [3-5].

Рисунок 1 – Талтирелин и тиролиберин (TRH)

Талтирелин преимущественно направлен на терапию спиноцеребеллярной атаксии; ряд исследований также проведено в отношении прочих нейродегенеративных заболеваний, включая спинальную мышечную атрофию [6, 7].

Тиротропин-высвобождающий гормон был первоначально выделен в 1966 году из гипоталамуса, а затем, в 1969-ом, успешно синтезирован [8, 9]. Позже было обнаружено, что TRH широко распространен в центральной нервной системе (ЦНС). В то время как наиболее хорошо охарактеризованный эффект TRH связан с высвобождением тиреотропного гормона (ТТГ) в передней доли гипофиза, TRH оказывает несколько опосредованных ЦНС действий, которые участвуют в регуляции возбуждения, вегетативных функций, контроле циркадного ритма, эндотоксическом и геморрагическом шоке, настроении, восприятии боли, судорожной активности и двигательной функции позвоночника [10]. TRH-индуцированные ЦНС-опосредованные действия частично координируются регуляцией центральной норадренергической системы. TRH активирует норадренергические нейроны в голубом пятне ствола мозга, который является основным источником норадреналина в головном мозге. Кроме того, системное введение TRH вызывает увеличение внеклеточной концентрации норадреналина в мозгу, а также повышение двигательной активности.

Несколько фармакологических исследований показали, что TRH улучшает моторную дисфункцию на различных животных моделях. На сегодняшний день TRH клинически исследован для лечения спиноцеребеллярной атаксии (SCD), которая является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, вызывающим двигательную дисфункцию [11, 12], и был одобрен для использования в Японии у пациентов с SCD. Однако у TRH есть определенные ограничения из-за его короткого периода полувыведения (4–5 минут) у людей, а также низкой проницаемости кишечного и гематоэнцефалического барьера [13]. Хотя в большинстве исследований TRH вводили путем прямой инъекции (например, интрацеребровентрикулярным, внутривенным, подкожным или внутрибрюшинным путями), TRH может обладать биодоступностью при введении назальным или интратрахеальным путями [14].

Чтобы улучшить свойства TRH, в конце 1980-ых японскими учеными из Tanabe Seiyaku Company, Ltd. был разработан и синтезирован его миметик – талтирелин (TA-0910), структура которого близка к TRH, но остаток пироглутаминовой кислоты заменен на 1-метил-(S)-4,5-дигидрооротовую кислоту (ср. формулы на Рис. 1) [15, 16]. Было оценено действие на ЦНС по изменению спонтанной двигательной активности, антагонистического эффекта при гипотермии, вызванной резерпином, и на анестезию пентобарбиталом. Талтирелин, по сравнению с TRH, имеет в 5–50 раз меньше нейроэндокринных эффектов (например, высвобождение тиреотропина и пролактина). Как нейростимулятор, он в 30–1000 раз более мощный, чем TRH, и с продолжительностью действия в 8 раз дольше [13, 16]. Также была разработана технология промышленного получения препарата [3].

Талтирелин – метаболически стабильный аналог TRH, и имеет относительно хорошую биодоступность; пероральное введение талтирелина является более эффективным и продолжительным, чем TRH, по стимуляции опосредованных ЦНС действий у нормальных мышей и улучшении двигательной дисфункции у мышей в модели SCD. Талтирелин успешно прошел клинические испытания и получил одобрение в Японии как единственный эффективный пероральный препарат для пациентов с SCD [13, 17]. Рассмотрим результаты основных исследований активности препарата.

Доклинические испытания

Токсикология

В исследованиях острой токсичности значения LD50 талтирелина >5000 мг/кг перорально у мышей и крыс. Значения LD50 для внутривенного введения составляли >2000 мг/кг у мышей и 799–946 мг/кг крыс [13]. У собак минимальная летальная доза составила >2000 мг/кг перорально. Исследование тератогенности на крысах и кроликах в дозе 0,15–15 мг/кг/сут перорально не показало тератогенных или летальных эффектов, как и задержки роста плода [13]. В тесте на токсичность с использованием крыс наблюдалась преходящая гиперактивность, тремор и т. д., которые возникали при дозе 1,5 мг/кг или более после перорального введения [18].

Стимулирующие и антидепрессантные эффекты

Действие талтирелина на ЦНС оценили на грызунах по влиянию на спонтанную двигательную активность, антагонистическому эффекту на вызванную резерпином гипотермию и антагонистическому действию на анестезию пентобарбиталом [16]. При парентеральном введении крысам талтирелин дозозависимо повышал спонтанную двигательную активность в течение 60 минут: при дозе 1 мг/кг – в 2 раза, 3 мг/кг – в 3 раза относительно контроля. Активность высвобождения ТТГ у крыс составила 0,02 относительно TRH. Облегчающий эффект на нарушение сознания у мышей, вызванное ударом по голове, по времени до появления спонтанного движения сокращалось на 79% против контроля. Экспериментальная CО2-индуцированная амнезия у мышей устранялось в 10 раз эффективнее, чем при введении TRH [16]. Доза 1 мг/кг талтирелина, предшествовавшая введению пентобарбитала (55 мг/20 мл/кг) сокращала время сна у мышей до 33,8% [6].

Пероральное введение по 2,75 мкмоль тартилелина увеличивало уровень ТТГ в крови самцов крыс до 5 раз по сравнению с контрольной группой в течение 3 часов после введения. Аналогичный эффект повышения уровня ТТГ наблюдался при пероральном применении TRH 0,275 мкмоль [18].

Талтирелин (1–10 мг/кг) увеличивал внеклеточные уровни дофамина и его метаболитов в прилежащем ядре и полосатом теле крыс в течение 3 часов [1]. TRH (30 мг/кг) также увеличивал уровни этих веществ, но активность TRH была такой же, как у талтирелина при дозах 1–3 мг/кг. Талтирелин (10 мг/кг) также вызывал повышение уровня 3-метокситирамина, DOPA (предшественник дофамина и норадреналина) и способствовал накоплению 5-гидрокситриптофана (5-HTP, предшественник серотонина) до 6 часов после введения. Эти результаты предполагают, что талтирелин обладает стимулирующим действием на моноаминовую систему и антидепрессантными свойствами. Механизмы высвобождения дофамина, вызванные этим препаратом, отличались от действия метамфетамина [1]. Для изучения взаимосвязи между моторной атаксией и уровнями моноаминов в ЦНС, оценили содержание и концентрации норадреналина, дофамина и серотонина в мозжечке, стволе головного мозга и спинном мозге катящихся мышей Nagoya (RMN; мутанты с дисфункцией мозжечка, ствола мозга и/или полосатого тела, характеризующиеся нескоординированной походкой и частым перекатыванием в стороны). Концентрации моноаминов, за исключением дофамина, были повышены в стволе головного мозга и спинном мозге у мышей RMN. Повторное введение тартилерина улучшило атаксию мышей RMN и не вызывало явных изменений в содержании моноаминов [19].

Антидепрессивная активность талтирелина изучалась на моделях поведенческого отчаяния. Талтирелин (от 0,003 до 0,3 мг/кг внутривенно и перорально) сокращал время неподвижности во время принудительного плавания в зависимости от дозы [13]. Талтирелин (от 0,1 до 1 мг/кг внутрибрюшинно) вызывал дозозависимое увеличение уровней внеклеточного ацетилхолина (ACh) в гиппокампе свободно движущихся крыс. У крыс, получавших γ-бутиролактон, блокатор нервных импульсов, накопление ACh в коре головного мозга и гиппокампе подавлялось талтирелином (1 или 3 мг/кг внутрибрюшинно). Более того, у крыс, получавших физостигмин (1 мг/кг внутрибрюшинно), этот препарат (в тех же дозах) увеличивал скорость накопления ACh.

Микроперфузия 10 мкМ талтирелина в пул подъязычных мотонейронов увеличивала тоническую и фазовую двигательную активность языка крыс во время сна. Это говорит о возможности применения препарата для лечения обструктивного апноэ во сне [20].

Нейропротекторные, обезболивающие и другие эффекты

Антиатаксическое действие талтирелина оценивали при трех различных типах двигательной дисфункции [13]. Моделями являлись мыши RMN; крысы с химической дегенерацией нижней оливы, вызванной внутрибрюшинным введением 3-ацетилпиридина (3-AP, 40 мг/кг), и крысы с поражением грудного отдела спинного мозга в результате механического сдавливания. У RMN пероральное введение талтирелина (1–10 мг/кг) заметно снизило индекс падения при ходьбе, с 0,43 до 1,5. Талтирелин (3 или 10 мг/кг/сут перорально) в 1,5 раза улучшил атаксическую походку в модели 3-AP. У крыс со сдавленным позвоночником наблюдалась преходящая моторная и сенсорная дисфункция задних конечностей, атаксия постепенно восстанавливалась через 30–50 дней. Талтирелин (3 или 10 мг/кг/сут перорально) заметно ускорял восстановление двигательной дисфункции крыс. В исследованиях in vitro с использованием культур эксплантатов вентрального спинного мозга эмбрионов крысы (10-14–10-4 M) препарат увеличивал рост нейритов в зависимости от концентрации. Минимальная эффективная концентрация составляла 10-12 М. При повреждение нейронов перерезкой седалищного нерва четырнадцатидневное лечение талтирелином (2 и 10 мг/кг/сут внутрибрюшинно) значительно предотвращало гибель мотонейронов [13].

Было проведено исследование по действию талтирелина при преходящей ишемии мозга мышей, вызванной двусторонней окклюзией сонной артерии [4]. Плотность нейрональных клеток в области CA1 гиппокампа мышей была на 39,9% снижена через 1 неделю после вмешательства по сравнению с контролем. Снижение нейрональной плотности гиппокампа было значительно подавлено внутривенным введением 0,3 мг/кг талтирелина, восстанавливая ее до 75% от контрольной группы, что говорит о нейропротекторном действии препарата в ишемизированном мозге [4].

Терапевтический эффект талтирелина выявлен на модели крыс с модельным полу-паркинсонизмом [21]. Внутрибрюшинное введение 1–10 мг/кг значительно улучшило функцию двигательной и остановило развитие электрофизиологических нарушений, не вызывая дискинезию даже при высоких дозах в течение 7 дней. 10 мг препарата повысило уровень DOPA и улучшило показатели движения передних конечностей с 2,5 до 12 баллов через полчаса, сохраняя эффект через 10 часов (7 баллов) после введения [21].

Для изучения антиноцицептивных (обезболивающих) эффектов мышам вводили талтирелин в сочетании с истощением по норадреналину или 5-гидрокситриптамину (5-HT) 6-гидроксидофамином или DL-п-хлорфенилаланином, соответственно [5]. Истощение норадреналина отменяет обезболивающее действие на механическую боль. Напротив, снижение концентрации 5-HT отменяет только обезболивание при действии тепла. Следовательно, талтирелин активирует норадренергическую и серотонинергическую системы подавления боли. Без введения блокаторов 0,3 мкг талтирелин вызывали антиноцицептивные эффекты в тестах с отдергиванием хвоста (увеличение времени реакции в 2,5–3 раза) и давлением на хвост (до 1,5 раз) [5].

Талтирелин обращает вызванное морфином угнетение дыхания у анестезированных крыс после внутривенного или интратрахеального введения [14]. Талитрелин (1 мг/кг, в/в) при введении крысам, предварительно получавшим морфин (5 мг/кг, в/в), увеличивали вентиляцию легких с 45% до 168% от исходного уровня за счет увеличения частоты дыхания с 66% до 318%. Согласно анализу газов артериальной крови, морфин вызвал с пониженным содержанием кислорода и повышенным давлением углекислого газа. Талтирелин уменьшал гипоксический респираторный ацидоз и повышал среднее артериальное давление с 64% до 116% [14].

Клинические исследования

В клиническом исследовании фазы I двенадцать здоровых добровольцев получили однократные перорально дозы талтирелина (от 0,5 до 40 мг) [13]. Концентрация талтирелина в сыворотке крови увеличивалась дозозависимым образом, достигая максимального уровня через 3–5 часов, а затем постепенно снижаясь с T½ около 2 часов. Артериальное давление и уровни сывороточного ТТГ, трийодтиронина и тироксина увеличивались в зависимости от дозы. Сообщалось о головной боли, дискомфорте в животе, изжоге и плохом аппетите при дозах >10 мг на человека. Частота пульса, температура тела и электрокардиограмма (ЭКГ) были в пределах нормы. Другие показатели не изменились. В исследовании повторных пероральных доз талтирелин вводили 20 здоровым добровольцам в дозе 5 мг один раз в день или 2,5 мг два раза в день в течение 14 дней [13]. Результаты также показали безопасность препарата, кроме того, было подтверждено, что талтирелин не накапливается в организме при повторном приеме.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование талтирелина фазы II сроком 6 недель включало 60 пациентов со спиноцеребеллярной атаксией [13]. Одна группа получала 20 мг талтирелина два раза в день в течение первых 2 недель, а затем – плацебо в течение следующих 2 недель. Другой группе назначили плацебо. Оценка основывалась на неврологической оценке походки, речи и тестах на координацию конечностей. Общий рейтинг улучшения в группе талтирелина был выше, чем у плацебо. Более того, препарат продемонстрировал тенденции к уменьшению ортостатической гипотензии или вегетативных симптомов. Побочные реакции затрагивали в основном нарушения со стороны органов пищеварения, включая рвоту, тошноту и дискомфорт в желудке. Все побочные реакции были от легкой до умеренной и исчезли во время периода лечения и после отмены.

В клиническом исследовании фазы III сроком более 6 месяцев участвовало 427 пациентов со спиноцеребеллярной атаксией. Была проведена оценка клинической эффективности (остановка течения заболевания и уменьшение атаксии) и безопасности талтирелина [13]. Пациенты были случайным образом распределены в экспериментальную группу (5 мг талтирелина два раза в день, n=213) или плацебо (n=214). Оценка основывалась на такой же неврологической шкале, которая использовалась в исследовании фазы II. На двадцать восьмой неделе общий рейтинг улучшения в группе лечения был выше, чем в группе плацебо. Кумулятивная частота обострения (метод Каплана-Мейера) в группе талтирелина составила 27,7%, что значительно ниже, чем в группе плацебо (41,7%). Совокупный уровень агрегирования атаксии в группе талтирелина достиг 27,1% против 39,4% в группе плацебо. Частота побочных реакций в группе, получавшей талтирелин, была почти такой же, как и в группе плацебо – 14,1% [13]. Нежелательные проявления наблюдались в 28 из 199 случаев: в 40 случаях основными побочными эффектами были головокружение/дурнота, в 5 случаях – дискомфорт в животе, в 4 – тошнота и потеря аппетита [18].

Показательным является клинический случай применения перорального талтирелина [7]. Пациент, 18-летний мужчина, до 2,5 лет демонстрировал нормальное двигательное развитие. Он мог ходить в 15 месяцев, но стал часто падал при ходьбе. В 5-летнем возрасте стала очевидна фасцикуляция на языке и большом пальце, а сухожильные рефлексы конечностей были снижены. В 6 лет электромиограмма (ЭМГ) нижних конечностей показала повышенную нейрогенную амплитуду. Биопсия мышц показала нерегулярную атрофию с гипертрофическими волокнами I типа и реиннервацию. На основании клинических симптомов и результатов лабораторных исследований ему был поставлен диагноз «мышечная дистрофия позвоночника III типа». В 17 лет он был госпитализирован для внутривенной терапии TRH. Через 6 месяцев после первой терапии, пациенту был назначен пероральный прием талтирелина. Первоначальная тестовая доза (5 мг/день; 0,1 мг/кг в день) вводилась первые три дня, а затем – терапевтическая доза (10 мг/день; 0,2 мг/кг в день) в течение следующих 24 дней. Первоначально жизненные показатели и пульсоксиметрию контролировали в течение 3 часов после приема лекарств каждый день, но после 1 недели терапии мониторинг был сокращен до 2 часов дважды в неделю из-за отсутствия побочных эффектов. Во время терапии не было никаких токсических или нежелательных эффектов, таких как покраснение, тошнота или дискомфорт в животе. В лабораторных исследованиях не было обнаружено стойких отклонений от нормы, в том числе уровней тиреотропного гормона в сыворотке крови, которые оставались в пределах нормальных значений (до терапии: 1,77 нг/мл; во время терапии: в среднем 1,29 нг/мл; и после терапии: 1,51 нг/мл). Сила мышц оценивалась при отведении плеча, сгибании бедра, разгибании колена и сгибании колена с помощью ручного динамометра. Средние значения силы мышц после терапии значительно увеличились по сравнению предыдущим периодом (отведение плеча R (правое): 4,56–5,16 кгс, L (левое): 3,44–5,16 кгс; сгибание бедра R: 7,56–10,25 кгс, L: 7,03–10,36 кгс; разгибание колена R: 1,87–2,62 кгс, L: 2,62–2,99 кгс; и сгибание колена R: 3,88–5,16 кгс, L: 3,97–4,86 кгс). Пациент также показал эпизодические улучшения в тестах на ходьбу, вставание и пинание, аналогичные таковым после внутривенной терапии тиреотропин-рилизинг гормоном. Ему стало легче ходить, не падая, и поднимать ступни выше, чем до терапии. Примечательно, что до лечения талтирелином пациент не мог вставать со стула, но после он стал делать это без посторонней помощи [7].

Препарат Ceredist

В настоящее время талтирелина гидрат – это лекарственное средство под торговым названием «Ceredist», предназначенное для лечения атаксии при спинномозговой дегенерации [18]. Обычная доза для взрослых составляет 5 мг в виде таблеток, принимаемых перорально два раза в день (утром и вечером) после еды. Доза может быть скорректирована в зависимости от возраста и симптомов. Меры предосторожности должны быть приняты в отношении пациентов с осложненным анамнезом. У пациентов с эндокринными аномалиями или с нарушением функции почек желательно наблюдать за клиническими симптомами и при необходимости измерять уровень гормонов в крови (ТТГ, пролактин и др.). Назначать талтирелин беременным женщинам или женщинам, которые могут быть беременными, следует только в том случае, если терапевтическая польза превышает риски. Перенос в молоко наблюдался в экспериментах на животных, поэтому желательно не кормить грудью. Пожилым следует быть осторожными с дозой, так как препарат в основном выводится из организма почками, а у пожилых людей функция почек часто нарушена, поэтому может сохраняться высокий уровень талтирелина в крови. Могут возникнуть следующие побочные эффекты: судороги (менее 1%), злокачественный синдром (менее 1%), лихорадка, неподвижность, ригидность мышц, слабость, тахикардия, колебания артериального давления и т. д. При появлении таких симптомов прием прекращают и принимают соответствующие меры, такие как охлаждение тела и гидратация. Могут возникнуть печеночная дисфункция и желтуха (менее 1% в каждом случае). Встречаются симптомы шока, такие как временное снижение артериального давления и потеря сознания [18].

Заключение

Фармакологический анализ выявил сильные и длительные множественные действия талтирелина на ЦНС. Эти эффекты могут осуществляться через церебральные рецепторы TRH. Хотя сродство талтирелина к рецепторам TRH примерно в десять раз ниже, чем у TRH, это соединение более стабильно в организме, что объясняют более мощный и продолжительный эффект на ЦНС. С другой стороны, в отношении высвобождения ТТГ талтирелин менее действенен. Низкое сродство талтирелина к рецепторам TRH делает этот TRH-миметик более слабым эндокринным агентом, чем TRH. Мощная система отрицательной обратной связи с участием гормонов щитовидной железы подавляет эндокринный потенциал талтирелина. Данные, описанные в этом обзоре, показывают, что талтирелин эффективен в остановке течения заболевания и уменьшении атаксии при лечении пациентов со спиноцеребеллярной атаксией. Его стимулирующее действие на ЦНС предполагает терапевтический потенциал препарата и при других дисфункциях ЦНС, включая депрессию, нарушения сознания и ухудшение памяти.

1.         Fukuchi, I., Asahi, T., Kawashima, K., Kawashima, Y., Yamamura, M., Matsuoka, Y., Kinoshita, K., Effects of taltirelin hydrate (TA-0910), a novel thyrotropin-releasing hormone analog, on in vivo dopamine release and turnover in rat brain. Arzneimittelforschung, 1998. 48(4): p. 353-359.

2.         Asai, H., Asahi, T., Yamamura, M., Yamauchi-Kohno, R., Saito, A., Lack of behavioral tolerance by repeated treatment with taltirelin hydrate, a thyrotropin-releasing hormone analog, in rats. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2005. 82(4): p. 646-651. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pbb.2005.11.004.

3.         Yamamura, M., Suzuki, M., Matsumoto, K., Synthesis and pharmacological action of TRH analog peptide(Taltirelin). Folia Pharmacologica Japonica, 1997. 110(supplement): p. 33-38. DOI: 10.1254/fpj.110.supplement_33.

4.         Urayama, A., Yamada, S., Kimura, R., Zhang, J., Watanabe, Y., Neuroprotective effect and brain receptor binding of taltirelin, a novel thyrotropin-releasing hormone (TRH) analogue, in transient forebrain ischemia of C57BL/6J mice. Life Sciences, 2002. 72(4): p. 601-607. DOI: https://doi.org/10.1016/S0024-3205(02)02268-3.

5.         Tanabe, M., Tokuda, Y., Takasu, K., Ono, K., Honda, M., Ono, H., The synthetic TRH analogue taltirelin exerts modality-specific antinociceptive effects via distinct descending monoaminergic systems. British journal of pharmacology, 2007. 150(4): p. 403-414. DOI: 10.1038/sj.bjp.0707125.

6.         Takeuchi, Y., Miyanomae, Y., Komatsu, H., Oomizono, Y., Nishimura, A., Okano, S., Nishiki, T., Sawada, T., Efficacy of Thyrotropin-Releasing Hormone in the Treatment of Spinal Muscular Atrophy. Journal of Child Neurology, 1994. 9(3): p. 287-289. DOI: 10.1177/088307389400900313.

7.         Kato, Z., Okuda, M., Okumura, Y., Arai, T., Teramoto, T., Nishimura, M., Kaneko, H., Kondo, N., Oral Administration of the Thyrotropin-Releasing Hormone (TRH) Analogue, Taltireline Hydrate, in Spinal Muscular Atrophy. Journal of Child Neurology, 2009. 24(8): p. 1010-1012. DOI: 10.1177/0883073809333535.

8.         Bøler, J., Enzmann, F., Folkers, K., Bowers, C.Y., Schally, A.V., The identity of chemical and hormonal properties of the thyrotropin releasing hormone and pyroglutamyl-histidyl-proline amide. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1969. 37(4): p. 705-710. DOI: https://doi.org/10.1016/0006-291X(69)90868-7.

9.         Guillemin, R., Peptides in the brain: the new endocrinology of the neuron. Science, 1978. 202(4366): p. 390-402. DOI: 10.1126/science.212832.

10.       Ijiro, T., Nakamura, K., Ogata, M., Inada, H., Kiguchi, S., Maruyama, K., Nabekura, J., Kobayashi, M., Ishibashi, H., Effect of rovatirelin, a novel thyrotropin-releasing hormone analog, on the central noradrenergic system. European Journal of Pharmacology, 2015. 761: p. 413-422. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2015.05.047.

11.       Sobue, I., Takayanagi, T., Nakanishi, T., Tsubaki, T., Uono, M., Kinoshita, M., Igata, A., Miyazaki, M., Yoshida, M., Ando, K., Maruyama, S., Mitsuma, T., Nihei, N., Sakuma, A., Kato, K., Controlled trial of thyrotropin releasing hormone tartrate in ataxia of spinocerebellar degenerations. Journal of the Neurological Sciences, 1983. 61(2): p. 235-248. DOI: https://doi.org/10.1016/0022-510X(83)90008-4.

12.       Tzeng, A.C., Cheng, J., Fryczynski, H., Niranjan, V., Stitik, T., Sial, A., Takeuchi, Y., Foye, P., DePrince, M., Bach, J.R., A Study of Thyrotropin-Releasing Hormone for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy: A Preliminary Report. American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation, 2000. 79(5).

13.       Kinoshita, K., Yamamura, M., Sugihara, J., Suzuki, M., Matsuoka, Y., Taltirelin Hydrate (TA-0910): An Orally Active Thyrotropin-Releasing Hormone Mimetic Agent with Multiple Actions. CNS Drug Reviews, 1998. 4(1): p. 25-41. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1527-3458.1998.tb00039.x.

14.       Boghosian, J.D., Luethy, A., Cotten, J.F., Intravenous and Intratracheal Thyrotropin Releasing Hormone and Its Analog Taltirelin Reverse Opioid-Induced Respiratory Depression in Isoflurane Anesthetized Rats. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2018. 366(1): p. 105-112. DOI: 10.1124/jpet.118.248377.

15.       US 4563306 A, 1986.

16.       Suzuki, M., Sugano, H., Matsumoto, K., Yamamura, M., Ishida, R., Synthesis and central nervous system actions of thyrotropin-releasing hormone analog containing a dihydroorotic acid moiety. Journal of Medicinal Chemistry, 1990. 33(8): p. 2130-2137. DOI: 10.1021/jm00170a014.

17.       Khomane, K.S., Meena, C.L., Jain, R., Bansal, A.K., Novel thyrotropin-releasing hormone analogs: a patent review. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2011. 21(11): p. 1673-1691. DOI: 10.1517/13543776.2011.623127.

18.       Ceredist セレジスト錠 (PDF) Mitsubishi Tanabe Pharma. . 2007; Available from: http://di.mt-pharma.co.jp/file/dc/cdt.pdf.

19.       Nakamura, T., Honda, M., Kimura, S., Tanabe, M., Oda, S.-i., Ono, H., Taltirelin Improves Motor Ataxia Independently of Monoamine Levels in Rolling Mouse Nagoya, a Model of Spinocerebellar Atrophy. Biological and Pharmaceutical Bulletin, 2005. 28(12): p. 2244-2247. DOI: 10.1248/bpb.28.2244.

20.       Liu, W.-Y., Liu, H., Aggarwal, J., Huang, Z.-L., Horner, R.L., Differential activating effects of thyrotropin-releasing hormone and its analog taltirelin on motor output to the tongue musculature in vivo. Sleep, 2020. 43(9). DOI: 10.1093/sleep/zsaa053.

21.       Zheng, C., Chen, G., Tan, Y., Zeng, W., Peng, Q., Wang, J., Cheng, C., Yang, X., Nie, S., Xu, Y., Zhang, Z., Papa, S.M., Ye, K., Cao, X., TRH Analog, Taltirelin Improves Motor Function of Hemi-PD Rats Without Inducing Dyskinesia via Sustained Dopamine Stimulating Effect. 2018. 12(417). DOI: 10.3389/fncel.2018.00417.